CN1072482C

CN1072482C - 低分子肝素脂质体喷胶剂及制备工艺

Info

Publication number: CN1072482C
Application number: CN96116044A
Authority: CN
Inventors: 邹立家; 张天民; 翟光喜; 姬胜利
Original assignee: SHANDONG MEDICAL UNIV
Current assignee: SHANDONG MEDICAL UNIV
Priority date: 1996-11-08
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 2001-10-10
Anticipated expiration: 2016-11-08
Also published as: CN1181929A

Abstract

低分子肝素是近十几年发展起来的一类抗血栓新药，目前临床应用仅为低分子肝素注射剂。本发明低分子肝素脂质体喷胶剂系由低分子肝素为主药，前体脂质体为载体，加入抗氧剂维生素E、防腐剂尼泊金乙酯和丙二醇以及缓冲液等研制而成。该制剂能促进低分子肝素的透皮吸收，对血栓的形成具有显著的抑制作用，临床使用方便且可明显延长药物作用时间。

Description

低分子肝素脂质体喷胶剂及制备工艺

本发明属于一种生化药物制剂，涉及到一种抗血栓栓塞性疾病的生化药物低分子肝素脂质体喷胶剂(liposomal low-molecular-weight heparinspray gel)及其制备方法(工艺)。

低分子肝素是近十几年发展起来的一类抗血栓新药，它具有1、抗凝血Xa因子活性；2、促使血管内皮细胞释放具抗栓活性的内源性氨基多糖；3、促使纤溶酶原激活物释放，有利于纤溶作用；4、降低血液粘度，促进血液流动，增加血细胞表面负电荷，防止血细胞聚集等防止血栓形成作用。在临床上已成功地应用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等栓塞性疾病。目前使用的剂型只有注射剂。注射剂起效时间快，但作用时间较短，使用不方便，不利于长期使用。因此临床上需要一种安全可靠、作用持久、使用方便的药物制剂。

本发明的目的在于研制一种药效持久、使用方便的低分子肝素脂质体喷胶制剂。通过局部喷雾用药透皮吸收，达到防治血栓栓塞性疾病的目的。

本发明以低分子肝素为主药，以前体脂质体为载体，加入适量抗氧剂、防腐剂及缓冲液等制成喷胶剂。低分子肝素可选用低分子肝素原料药(为已有商品)；前体脂质体采用德国Natipide空白脂质体(为已有商品，由20％的Phospholipon^○80、14％～18％的乙醇及62％～66％的去离子水组成)。该脂质体可与皮肤角质层脂质作用，降低角质层的屏障作用，促进药物的透皮吸收；其性质稳定，对皮肤无刺激性，并有良好的润湿保护作用。抗氧剂选用维生素E、抗坏血酸及其衍生物，都能保护脂质体的磷脂中不饱和脂肪酸不被氧化。因为维生素E对人体无害，且具有保护皮肤的作用，故而被选用。防腐剂选用尼泊金类及丙二醇。将尼泊金乙酯与丙二醇联合应用，可以提高防腐能力。同时一定浓度的丙二醇可以促进药物的透皮吸收。选用磷酸盐缓冲液是因为其性质稳定，缓冲能力强，对皮肤无刺激性，且原料易得。pH之所以选为6～8范围内，是因为脂质体的磷脂成分在此范围内最稳定，同时此范围对人皮肤无刺激性。

本发明低分子肝素脂质体喷胶剂各成分配比按重量计算以低分子肝素∶前体脂质体∶维生素E∶尼泊金乙酯∶丙二醇计为2～5∶30～50∶0.2～0.4∶0.3～0.5∶5～7,pH6～8磷酸盐缓冲液占总重量的42.1～62.5％。

低分子肝素脂质体喷胶剂的制备方法为：1、按以上配比先取一定量的低分子肝素，置于研磨设备中，加入适量pH6～8磷酸盐缓冲液调成糊状，加入适量前体脂质体研磨30～60分钟后，静置30～60分钟；加入适量维生素E后搅拌均匀得混合物；2、将适量尼泊金乙酯溶于适量的丙二醇中，加入到上述混合物中，搅拌均匀，再加入足量pH6～8磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，即为本发明最终产物低分子肝素脂质体喷胶剂，呈乳白色胶状液。将其装入带有阀门***和浸入管的棕色耐压玻璃瓶中，密封备用。

制备工艺所用低分子肝素、前体脂质体、抗氧剂、防腐剂和缓冲液均事先经膜处理等方法除菌，并在空气净化环境中操作。

实施例1：

称取低分子肝素3g，加少量pH6.8的磷酸盐缓冲液使成糊状，加入前体脂质体40g，研磨30分钟，放置30分钟，加入维生素E0.2g，搅拌均匀将尼泊金乙酯0.5g溶解于丙二醇5g中，在不断搅拌下，将其缓慢加入到上述含低分子肝素的混合物中，再加入pH6.8的缓冲液至100g，搅拌均匀，得到的乳白色胶状液，即为本发明低分子肝素脂质体喷胶剂。然后将其装入带有阀门***和浸入管的棕色耐压玻璃瓶中，密封备用。

实施例2：

称取低分子肝素4g，加入少量pH7.0的磷酸盐缓冲液使成糊状，加入前体脂质体50g，研磨40分钟，放置60分钟；加入维生素E0.3g搅匀；将尼泊金乙酯0.5g溶解于丙二醇6g中，在不断搅拌下，将其缓慢加入到上述含低分子肝素的混合物中，再加入pH7.0磷酸盐缓冲液至100g，搅拌均匀，即得到本发明的最终产物，然后将其装入带有阀门***和浸入管的棕色耐压玻璃瓶中，密封备用。

实施例3：

取低分子肝素脂质体喷胶剂4～5g，喷于新西兰兔背部脱毛皮肤上，面积为14×14cm。分别于用药前及用药后6小时，以一次性注射器心脏穿刺取血1.8ml，快速注入体外血栓形成仪的硅化旋转环内，以17转/分钟的转速旋转，15分钟后取出。将管中血连同血栓一起倾在滤纸上，吸干血栓表面鲜血，测量血栓长度及血栓湿重。结果表明，与用药前相比，用药6小时后，血栓长度缩短1.94±1.12cm(P＜0.05,n=5)，血栓湿重降低52.28±27.23mg(P＜0.05,n=5)。表明低分子肝素脂质体喷胶剂对实验性血栓的形成具有显著的抑制作用。

研究表明低分子肝素脂质体喷胶剂可促进低分子肝素的透皮吸收，显著延长血液凝固时间，显著抑制实验性血栓的形成。该制剂以开放式透皮给药，避免了口服给药胃肠道对药物的分解作用以及肝脏的首过效应，提高了药物的生物利用度，效果优于注射用低分子肝素；同时避免了注射给药带给病人的不便，方便了病人用药，并由于作用持久而减少了给药次数，有利于长期应用，完全实现了本发明的目的。本品制备工艺新颖，简便易行，宜于推广生产，将有良好的社会效益和经济效益。

Claims

1、一种低分子肝素脂质体喷胶剂，其特征在于该喷胶剂是以低分子肝素为主药，前体脂质体为载体，加适量抗氧剂、防腐剂和缓冲液制成的喷胶型外用制剂，所述前体脂质体由20％的Phospholipon^○80、14％～18％的乙醇和62％～66％的去离子水组成。

2、根据权利要求1所述的低分子肝素脂质体喷胶剂，其特征在于所述抗氧剂选用维生素E，防腐剂由尼泊金类和丙二醇组成，缓冲液选用pH6～8磷酸盐缓冲液；其配比：低分子肝素、前体脂质体、抗氧剂、尼泊金乙酯、丙二醇、缓冲液的重量比为∶2～5∶30～50∶0.2～0.4∶0.3～0.5∶5～7∶42.1～62.5。

3、权利要求1或2所述的低分子肝素脂质体喷胶剂的制备工艺，其特征在于该喷胶剂的制备工艺是：先将主药低分子肝素用少量缓冲液调成糊状，加入前体脂质体研磨30～60分钟，静置30～60分钟，加入抗剂搅拌均匀得混合物；将防腐剂尼泊金类溶于丙二醇中，加入上述混合物中，搅拌均匀，再加入缓冲液，搅拌均匀，至呈乳白色胶状物，即为本发明最终产物低分子肝素脂质体喷胶剂。

4、根据权利要求3所述的喷胶剂制备工艺，其特征在于该工艺所用的低分子肝素、前体脂质体、抗氧剂、防腐剂和缓冲液，均事先经膜处理法进行除菌，并在空气净化环境中进行操作。