CN107209089B - 微流体颗粒分析装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种微流体颗粒分析装置，其包括入口，入口经由界定主流动方向的主通道与入口歧管流体连通，该入口歧管提供与具有流体动力学阻力R旁路的旁路通道和具有流体动力学阻力R测量的测量通道的并联的流体连通，该测量通道具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸，并且还具有用于检测颗粒的传感器***，其中流量分布参数X测量＝R测量 ‑1(R测量 ‑1+R旁路 ‑1)‑1在从10‑6至0.25的范围内，其中测量通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且其中旁路通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且微流体颗粒分析装置还包括与旁路通道和测量通道流体连通的出口。本发明涉及使用该微流体颗粒分析装置的方法。

Description

微流体颗粒分析装置
发明领域
本发明涉及一种微流体颗粒分析装置以及涉及使用该微流体颗粒分析装置检测流体中的颗粒的方法。该装置可用于检测和计量饮用水、工业生产液流和其它类似粘度的液体中的细菌。
现有技术
饮用水分析是一个这样的领域，即，在该领域中目前不存在允许检测饮用水中的有害细菌，以便防止污染供应给家庭的水的足够快的技术。当前的细菌测试通常需要孵育，这意味着最快的测试需要至少24小时才能提供结果。可以在几个小时内给出细菌水平指示的分析方法确实存在，但是它们不能提供准确的计量结果。在所有情况下，需要手动提取，并且所提取的样品必须送到实验室。由于与让人采集样本相关联的高成本，这严重限制了测试频率。
在水公用事业方面，这意味着早在测试结果可获得之前，感染有危险细菌的水将被提供给民众。细菌污染可导致包含呕吐和流感样症状的感染，这通常需要住院治疗。由于分析慢，在民众生病之前，常常不会发现饮用水的污染。
另外，在食品和制药行业的情况中，如果没有及时发现感染的水已被用于生产产品，则对于不得不收回成批产品的公司而言，浪费了大量资金。
因此，针对细菌污染，非常需要实时监测饮用水。
存在用于检测悬浮在液体中的诸如细菌的颗粒的数种技术。在实验室中用于检测和计量液体中的细胞的常用技术是电阻抗图谱法(EIS)。因此，例如Cheung等人的综述文章2010(Cytometry Part A，2010，77A：648-666)总结了在微流体***中在使用EIS的范围内的背景知识。
Gawad等人的(Lab Chip，2004，4：241-251)介绍了使用EIS分析细胞的微流体流式细胞仪的理论思考。提出了近似悬浮在12,880μS/cm电导率的KCl溶液中的细胞的表征，但没有示出实际的示例。
Gawad等人的工作由Cheung等人进行了实践，2005(Cytometry Part A，2005，65A：124-132)。Cheung等人2005年研究了红细胞和所衍生的成分和相当大小(即直径约5μm)的珠粒的区别。展示了微流体装置的制造和测试，并且示出了使用两种不同频率的EIS如何可以使用该装置来执行。该装置使用10mm/s的流速，并使细胞悬浮在高电导率的磷酸盐缓冲盐水中。
Houssin等人(IEEE SENSORS 2009 Conference，396-399)报道了在微型装置中使用EIS来分析低电导率的水中的物种隐孢子虫的寄生虫的卵囊。David等人(Biotechnologyand Bioengineering，2011，109：483-492)提供了流式细胞术和微流体EIS之间的比较。
然而存在的微流体EIS装置的数个示例似乎都不适合于分析饮用水。特别地，饮用水具有低电导率并且与其中细胞可能已经被增加到已知浓度的特征样品相比，细菌以非常低的数量存在的事实使得执行EIS来分析饮用水是有问题的。此外，对饮用水的分析需要处理过量的样品液体，并且由于EIS需要电极隔开仅几倍于感兴趣颗粒的尺寸的距离，所以EIS和饮用水分析之间存在尺度不匹配。
US 2002/081744公开了方法和设备，其用于表征单一聚合物，例如用于测定单一长形聚合物的速度、单一聚合物的长度和分子量、或单一聚合物上的界标之间的距离。这些方法基于在多个检测区域中的每一个处的长形大分子的时间相关的测量，该多个检测区域沿着长形大分子的行进路径定位在预定间隔处。当大分子通过检测区域中的每一个区域时，测量长形大分子的信号幅度分布，例如当使用基于荧光的测量时的强度-时间曲线。该设备包含具有输送区域和聚合物延伸的区域的通道，其中输送区域是直径在1μm至1000μm范围内的“宽通道”，并且聚合物延伸的区域优选具有将通道的高度从1μm减小到0.25μm的漏斗状部(funnel)。当用注射泵操作时，***可以包括将流速降低到1pL/s以下的旁路通道。US 2002/081744的***既不适合于分析微颗粒也不适合于用作流动***。
US 2010/116647公开了一种大规模水处理设施，例如压载水处理设施，用于去除沉积物和/或去除和/或破坏活生物体，该大规模水处理设施具有至少一个过滤器单元和至少一个消毒单元。该***可以具有旁路。
E.A.Ring，Design And Characterization Of A Microfluidic System ForScanning Transmission Electron Microscopy(2010年8月提交给范德比尔特大学研究院的学院的论文)公开了一种***，该***旨在理解分子水平上的细胞过程，其被缩放到允许样品上的电子显微镜分析，并进一步允许以秒或分钟的量程交换流体。该***具有主通道和旁路通道，旁路通道大于主通道，其中主通道具有观察细胞的窗口。然而，用于构建***的方法不具有足够的公差以用于产生用于流动的流中的颗粒分析的***，并且特别地，可用的公差不允许制造用于计量细胞的***。
鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种微流体装置，其用于监测饮用水和具有相似粘度的其它液体，其特别是允许使用EIS技术来检测细菌。长时间持续地监测饮用水尤为重要，本发明寻求解决这个问题。
本发明的公开内容
本发明涉及一种微流体颗粒分析装置，其包括入口，入口经由界定主流动方向的主通道与入口歧管流体连通，入口歧管提供与以下部分的并联的流体连通
-具有流体动力学阻力R旁路的旁路通道，和
-具有流体动力学阻力R测量的测量通道，测量通道具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸，并且还具有用于检测颗粒的传感器***，
其中流量分布参数X测量＝R测量 -1(R测量 -1+R旁路 -1)-1在10-6至0.25的范围内，其中测量通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且其中旁路通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且
微流体颗粒分析装置还包括与旁路通道和测量通道流体连通的出口。
在使用中，液体的流动被引导穿过微流体颗粒分析装置，即从入口到出口，并且流动穿过微流体颗粒分析装置的液体针对颗粒含量被分析，例如“检测”颗粒。微流体颗粒分析装置也可以称为流动***。
通常，对于待检测的颗粒，用于检测颗粒的传感器需要颗粒以有限的流速穿过传感器，并且使用本发明，微流体颗粒分析装置可以被设计成匹配所需要的传感器，因为在10-6至0.25范围内的流量分布参数X测量允许施加到测量通道的流速匹配用于检测颗粒的特定传感器***。因此，可以使用特定的传感器，使得微流体颗粒分析装置被提供，其允许有效地检测到颗粒，并且允许针对细菌含量可以监测饮用水。例如，当X测量在10-6至0.05的范围内时，例如在10-4至0.01的范围内时，微流体颗粒分析装置可以采用使用电阻抗图谱法(EIS)的传感器，因为X测量值的该范围通常将允许测量通道中的流速与EIS传感器所需的流速匹配。
本发明的微流体颗粒分析装置可以说是界定了三个大致的流动方向：主通道的主流动方向、旁路通道的旁路流动方向和测量通道的测量流动方向。三个大致流动方向可以特别地在入口歧管处或附近来界定，使得主流动方向是入口歧管上游的主通道中的流动液体的方向，并且旁路流动方向和测量流动方向是在相应通道中的入口歧管的下游。流动方向也可以用向量来描述，使得可以在流动方向之间和/或在流动方向和通道之间界定角度。本发明人现在惊奇地发现，如果主流动方向和测量流动方向(例如由测量通道界定)之间的角度超过60°，则对于如上面所界定的原本的***，测量通道，特别是测量通道的进入口，仅在将30μl/min的饮用水的总流量施加穿过该***三天后将被细菌堵塞。然而，如果将颗粒流施加到本发明的微流体颗粒分析装置，则即使在超过8天后观察，也未观察到测量通道或测量通道的入口的堵塞。
当旁路通道(例如旁路流动方向)与主流动方向之间的角度超过60°时，发现了类似的观察结果；当施加液体流动持续延长的时间，例如三天或更长时间，发生了入口流动歧管中的颗粒的不期望的沉积。相比之下，当旁路通道相对于主流动方向的角度低于60°时，不发生颗粒沉积。入口歧管中的细菌沉积可能导致假阳性检测结果，因为细菌可能未稳定地沉积，并且液体的流的微小波动可以将细菌推入到测量通道中，并且此外沉积的细菌可能在入口歧管中生长，这也可能导致假阳性检测，特别是对于长时间的操作。因此，旁路通道，例如旁路流动方向相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内。
因此，本发明提供了一种微流体颗粒分析装置，其允许长期，例如超过3天的连续监测饮用水。特别要注意的是，当监测饮用水时，测量通道的入口或测量通道被细菌阻塞时，用于检测颗粒的传感器***将产生假阴性结果，并且如果颗粒沉积在入口歧管中，则这可能导致假阳性结果。这些问题不适用于本发明的微流体颗粒分析装置。
不受任何特定理论约束，本发明人认为，当雷诺数(Reynolds number)接近1时，非斯托克斯流动(non-Stokes flow)并且因此水的惯性将促进颗粒的沉积，并且本发明人发现在流动的突然的方向性变化期间，即，从旁路通道岔出测量通道，特别是当测量通道相对于主流动方向的角度超过60度时，以及当旁路通道相对于主流动方向的角度超过60度时上述效应特别相关。
在本发明的实施方案中，测量通道在主通道的横截面中界定进口面，该进口面与主流动方向正交。由于进口面与主流动方向正交，所以在主通道中流动的液体中的颗粒可以进入测量通道，而不碰撞到任何壁上，特别是因为测量通道相对于主流动方向的角度小于60度。同样，进入旁路通道的颗粒也可以在不碰撞到任何壁的情况下进入旁路通道。因此，当微流体颗粒分析装置具有在主通道的横截面中界定进口面的测量通道时，测量通道的入口的堵塞和/或入口歧管中颗粒沉积的风险最小化。通常，该实施方案允许测量通道相对于主流动方向的角度是0°。进口面将通常存在于主通道横截面的一部分中，因为测量通道的尺寸将小于主通道的尺寸。当测量通道在主通道的横截面中界定正交的进口面时，测量通道相对于主流动方向的角度也可以大于0°。
在具体实施方案中，测量通道和旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。例如，测量通道和旁路通道可以界定在主通道中，其中壁与主通道的流动方向平行，因此提供0°的角度。在另一个实施方案中，测量通道和旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内，例如在0°至45°之间，例如30°，并且测量通道在主通道的横截面中界定进口面，该进口面与主流动方向正交。
用于检测颗粒的传感器***可以是能够检测颗粒的任何传感器***。颗粒可以是任何微颗粒。特别地，颗粒具有从0.1μm至10μm，例如从0.5μm至5μm范围内的尺寸。颗粒可以是生物细胞，例如原核细胞，例如细菌或真核细胞，例如酵母、原生动物、寄生虫、变形虫、植物细胞，例如藻类或哺乳动物细胞，例如血细胞。其它相关颗粒可以是锈蚀颗粒或其它因腐蚀产生的颗粒。传感器***将通常具有所界定的检测限度，使得当颗粒浓度超过检测限度时，传感器***可以发出警告。检测限度可以根据需要按照传感器***的具体使用来自由地设定，但这将取决于待监测的液体和疑似包含在液体中的颗粒。例如，对于纯净水(PW)，检测限度可以在1ml-1至100ml-1的范围内，或更低，例如10ml-1。对于饮用水，根据饮用水的来源和可能的污染，检测限度也可以更高，例如在1000ml-1至107ml-1，如10000ml-1至1,000,000ml-1的范围内。传感器***还可以监测液体样品中的颗粒，例如液体样品中颗粒的浓度。
微流体颗粒分析装置包含在衬底中，并且可以使用任何合适的衬底材料。通道可以使用适合于特定衬底的任何技术在衬底中形成。例如，衬底可以是硅，例如硅晶片，并且通道可以使用光刻或蚀刻技术形成。可以使用平版印刷或蚀刻技术来制备相同高度的通道，但是也可以制造具有不同高度的测量通道和旁路通道。例如，如果使用各向同性或各向异性蚀刻，则可以在整个设计中改变旁路通道的高度，以改变旁路通道的流体动力学阻力。在实施方案中，其中旁路通道比测量通道更深的设计可以通过组合例如玻璃中的旁路通道的氢氟酸(HF)蚀刻和干膜抗蚀剂中的测量通道的构图来进行。衬底也可以是聚合物材料，并且通道可以使用例如微机械加工、微型成型、显微注射成型、激光烧蚀、3D印刷等形成。平版印刷或蚀刻技术允许比宏观制造更低的公差，导致每个设计相同，并因此实际上极大地使所得产品的任何大规模制造变得容易。因此，在具体实施方案中，微流体颗粒分析装置中的特征，例如通道的宽度和高度，具有约±1μm，例如约±0.5μm的公差。这些公差反映在X测量的值中，使得进入***的液体的颗粒的浓度比在具有较高公差的***中被更准确地确定。
用于微颗粒检测的***，特别是流动***将通常具有与***中待检测的颗粒相同数量级的尺寸的通道，例如具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸。这样的通道将具有流体动力学阻力，并且流体动力学阻力的概念可以被认为是电压电势和电流之间的电动定律、欧姆定律的类似情况，使得通道中的流速Q与通道上所施加的压降ΔP和流体动力学阻力R以下列方式有关：ΔP＝R·Q。微流体通道具有小尺寸，例如<1mm，并因此将始终具有显著的流体动力学阻力。对于矩形横截面的微通道，流体动力学阻力可以使用等式1来近似：
Figure BDA0001352204400000071
其中μ是动态粘度，L是通道的长度，w是通道的宽度，以及h是通道的高度。当h<w时，等式1有效，但当h≈w时，也可用于近似流体动力学阻力。然而，当h≈w时可以使用等式2来获得流体动力学阻力的更好的近似：
Figure BDA0001352204400000072
贯穿该文件，术语“高度”用于描述垂直于由结构，例如通道的宽度和长度界定的平面的结构的横截面尺寸。然而高度也可以成为“深度”，并且这两个术语可以互换使用。流体动力学阻力的近似的计算是本领域技术人员熟知的，如例如由TheoreticalMicrofluidics(Henrik Bruus，2007，Oxford Master Series in Physics 18，OxfordUniversity Press，ISBN978-0-19-923508-7)所示出的，其内容具体通过引用并入本文；特别是第1、2、3、4和6章。
微流体***的大的流体动力学阻力对于外部压力诱导的部件，例如对于施加穿过微流体***的流动是个问题。由于流体动力学阻力，单个微流体通道可能需要1至50巴的压差以在通道中获得所需要的流速。例如，具有10μm×10μm的横截面尺寸和2cm的长度的单通道在2μl/min的流速下具有9.2巴的压降。对于以连续运行为特征的应用，超过5巴的压力要求限制了压力诱导单元的选择。这对于以约μl/min至ml/min分配体积的泵特别有关，因为非常昂贵的产品将在高背压下起作用，但由于成本而与大批量生产无关。因此，在分析诸如饮用水之类的介质的情况下，该问题变得更加相关，在这种情况下，需要监测大量体积，例如数千立方米。就本发明而言，“监测”不要求待监测的液体的总体积通过微流体颗粒分析装置，并且总体积的一部分的分析被认为给出了总的液体体积的代表性结果。对于包含电子传感器和相应的电子部件的微流体装置，将装置中的所有电子部件集成到，例如，硅芯片上会成为问题，使得需要比根据部件的尺寸看起来是必要的长度更长的通道。然而，由于本发明的微流体颗粒分析装置采用旁路通道，与不具有旁路通道的微流体装置相比，可以使用较短的测量通道。当微流体颗粒分析装置使用EIS传感器时，这个优点尤其相关。
此外，对于这种尺度的通道，例如具有约1mm或更小的横截面尺寸，在通道中流动的液体被限制为以层流方式流动，如从雷诺数的计算可以看出的。层流意味着在微通道中流动的液体将处于“无滑移(no-slip)”状态，其中在微通道壁处的液体的线速度将为零。就存在于流中的颗粒的分析而言，无滑移状态是特别有挑战性的，因为无滑移状态可能导致颗粒在微通道的横截面上的不均匀的流量分布。为了分析以低浓度存在的颗粒，例如在检测饮用水或纯净水(PW)中的细菌时，细菌的分布不均匀可能导致假阴性结果。
本发明人现在已经令人意外地发现，尽管有无滑移边界状况，当将包含颗粒的液体施加到微流体颗粒分析装置的入口时，本发明的微流体颗粒分析装置允许检测测量通道中的颗粒。因此，例如，设计了本发明的微流体颗粒分析装置，其包括中心旁路通道，在入口歧管处，两个测量通道从中心旁路通道岔出(参见图1)。通道尺寸变化以便使测量通道各自具有在2％至20％的范围内的目标X测量值，并且将包含2μm聚苯乙烯珠的流施加到微流体颗粒分析装置，并且对测量通道中的颗粒进行测量。测量结果总结在表格1中。
表格1-实验记录的流量分布与目标X测量值
目标X<sub>测量</sub> 旁路通道中的目标流量 记录X<sub>测量</sub>
2％ 96％ 2.57％
5％ 90％ 6.90％
10％ 80％ 13.92％
20％ 60％ 25.46％
表格1中所总结的结果在图8中示出，并且从图8中可以看出，微流体颗粒分析装置提供了在多达2.0μl/min的所分析的***流速上的一致结果。
微流体颗粒分析装置包括入口，入口经由主通道与入口歧管流体连通。入口可以具有允许连接到用于分析的外部液体供应的任何设计。例如，入口可以包括管状连接部，管状连接部具有在100μm至1000μm，例如500μm或250μm的范围内的内径。入口还可以包括用于在微流体颗粒分析装置中产生液体流的装置，例如泵。如果微流体颗粒分析装置包括泵，则可以使用任何类型的泵，并且特别地，泵可以提供10μl/min至1000ml/min，例如100μl/min至1ml/min，或1ml/min至10ml/min范围内的液体流量。通常，测量通道中的线性流动速度将在1mm/s至1000mm/s的范围内。在具体的实施方案中，使用外部绕行部分(circumventingsection)，其中转移150ml/min的流量，使得30μl/min进入微流体颗粒分析装置，而其余部分穿过外部绕行部分转移。
在另一个实施方案中，外部部件包括过滤单元，过滤单元用于移除大于界限值的颗粒。界限值可以基于微流体颗粒分析装置的目的来选择，例如关于用于分析的颗粒的尺寸来选择，使得在进入微流体颗粒分析装置之前，超过界限值的颗粒从液体中被移除。例如，过滤单元可以具有在2μm至20μm，例如5μm或10μm的范围内的界限值。
微流体颗粒分析装置具有入口歧管，入口歧管提供与旁路通道和测量通道并联的流体连通。从微流体颗粒分析装置的入口到入口歧管的部分称为“主通道”。在其最简单的形式中，“入口歧管”是测量通道从主通道岔出的位置。在具体实施方案中，旁路通道和测量通道以及任选地还有主通道以平面设计来布置。在本发明的上下文中，“平面设计”中的通道不限于具有相同的高度，即，垂直于该平面的横截面尺寸；微流体颗粒分析装置可以具有不同高度的通道，不同高度的通道仍被认为在同一平面中。
在具体实施方案中，测量通道以主通道和测量通道之间的在135°至175°范围内的角度从主通道岔出，即，测量通道相对于主流动方向的角度在5°至45°内。入口歧管可以包括与测量通道在上游流体连通的流动引导结构。该流动引导结构包括通向主通道的开口，开口具有比测量通道大的横截面面积，并且流动引导结构具有是测量通道宽度的2至10倍的长度，如果测量通道和主通道具有不同的高度，则在该长度上流动引导结构变窄到该宽度，以及任选地测量通道的高度。因此，流动引导结构可以被认为具有漏斗形状，其中宽端部面向入口歧管，并且窄端部面向测量通道。在具体实施方案中，流动引导结构具有与测量通道相同的高度。随着朝向测量通道的流动速度显著降低，流动引导结构改善了流动状况。由于流动速度降低，雷诺数局部减小，这导致Navier-Stokes方程的惯性贡献变得不明显。由于惯性力变得不明显，流动变成蠕变流动，并且因此较少的颗粒撞击到通道壁上，减少了测量通道入口沉淀。蠕变流动还确保测量通道中的颗粒的浓度将更接近于施加到微流体颗粒分析装置的液体中的颗粒的浓度。
在一个实施方案中，主通道经由与平面设计平面成一定角度的通道与入口流体连通，例如，入口歧管或主通道经由与平面设计的平面正交的通道与入口流体连通。因此，在微流体颗粒分析装置中待分析的液体以一定角度例如正交地施加到微流体颗粒分析装置中的通道的平面设计。使入口与平面设计的平面成一定角度，通常简化了微流体颗粒分析装置至外部部件，例如泵或管的连接。同样地，在该实施方案中简化了微流体颗粒分析装置的制造。
在另一个实施方案中，入口与测量通道和旁路通道的平面设计在平面内。使用微流体颗粒分析装置的平面设计使待分析的液体在平面中施加是有利的，因为它可以在液体进入入口歧管之前使颗粒沉积最小化。例如，当入口与微流体颗粒分析装置的平面正交时，颗粒可以在入口与主通道或入口歧管会合的地方沉积，然而，当入口与平面设计在平面内时，该颗粒沉积被阻止，使得“入口沉淀”被阻止。
在具体实施方案中，微流体颗粒分析装置包括在入口下游的流量分配装置，其用于接收来自入口的液体流。入口可以与容纳流量分配装置的平面成一定角度，例如正交，并且流量分配装置包括定位在入口点周围，例如围绕入口点对称定位的2至8个收集通道，其中每个收集通道与主通道流体连通，例如在主通道的收集点处与主通道流体连通。优选地，每个收集通道具有从入口点到收集点的相同的流体动力学阻力。流量分配装置将使微流体颗粒分析中待分析的液体中的颗粒在入口和主通道或入口歧管之间的界面中沉淀的风险最小化，例如流量分配装置减少了入口沉淀。
入口沉淀的减少对于连续检测细菌的装置尤其重要，因为静止的细菌可以在沉淀处生长，并因此影响装置中的浓度测量并提供假阳性结果。此外，当外部部件包括具有比旁路通道更大的横截面积的流动部分时，与微流体颗粒分析装置中的线性流动速度相比，外部部分中的线性流动速度减小，并且减小的线性流动速度可产生颗粒可以沉淀在其中的空间，使得它们对微流体颗粒分析装置的进入被延迟或甚至被阻碍。
微流体颗粒分析装置包括与旁路通道和测量通道流体连通的出口。因此，出口的主要功能是提供微流体颗粒分析装置中的液体的出口，并且出口不受特别的限制。例如，微流体颗粒分析装置不限于单个出口。在某个实施方案中，旁路通道和测量通道与出口歧管流体连通，在该出口歧管处流动在离开微流体颗粒分析装置之前会合。入口和出口可以在各方面相同，使得微流体颗粒分析装置可以被描述为相对于穿过***的流动“对称”，并且“入口”可以用作“出口”，反之亦然。这确保了可以将反向流动的操作施加到装置上，以便移除可能已经沉积在***中的颗粒。例如，在例如超过3天的延长的时间段的期间的操作后，例如间隔5至10天，在重新建立在原始方向上的流动之前，使流动简单地反向。也可以更频繁地使流动反向，这可以增加微流体颗粒分析装置的使用寿命，因为可以防止颗粒的任何积聚。
测量通道和旁路通道的流体动力学阻力从入口歧管到出口歧管，如果存在，或在测量通道和旁路通道的流体流动会合的任何位置处计算。优选地，出口包括用于连接到外部部件，例如附加管、辅助泵或类似物的装置。进一步优选的是，与测量通道的流体动力学阻力相比，出口、任选的出口歧管和任何外部部件的流体动力学阻力是不明显的。
旁路通道和测量通道由流动分布参数以及由它们的流体动力学阻力之间的比来界定。旁路通道和测量通道的流体动力学阻力通常由通道的横截面面积和长度来控制。旁路通道和测量通道可以具有任何形状的横截面面积，但优选地，横截面面积是矩形的。例如，旁路通道可以具有多达约1500μm的宽度，例如多达约1000μm，诸如多达约500μm。测量通道可以具有横截面尺寸，该横截面尺寸处在与在微流体颗粒分析装置中待检测的颗粒的尺寸的一个数量级内，并且在优选实施方案中，测量通道是矩形的并且具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸，例如测量通道具有在5μm至20μm的范围内的第一横截面尺寸，以及在5μm至20μm的范围内的第二横截面尺寸。在具体实施方案中，测量通道是矩形的，具有10μm×10μm或10μm×5μm的尺寸。
微流体颗粒分析装置可以具有任何数量的测量通道，但优选的是，微流体颗粒分析装置具有单个旁路通道。例如，微流体颗粒分析装置可以具有1或2个测量通道。当微流体颗粒分析装置包括2个或更多个测量通道时，可以为每个测量通道界定流体动力学阻力，并且每个测量通道可以具有相同或不同的流体动力学阻力，并且同样地，可以为每个测量通道界定流动分布参数。例如，测量通道n的流体动力学阻力表示为R测量，n，微流体颗粒分析装置的流体动力学阻力如上所描述地，例如从入口歧管计算为：
Figure BDA0001352204400000121
并且测量通道n的流动分布参数相应地是：
Figure BDA0001352204400000122
微流体颗粒分析装置的总的流体动力学阻力也将考虑到主通道和其它部件的流体动力学阻力，主通道和其它部件的流体动力学阻力相加，因为这些部分是串联地联接的。当微流体颗粒分析装置具有两个或更多个具有不同流动分布参数的测量通道时，流动分布参数上的差异提高了测量的质量。优选的是，当微流体颗粒分析装置具有两个或更多个测量通道时，对于每个测量通道，流动分布参数相同。
在具体实施方案中，微流体颗粒分析装置具有两个或更多个测量通道，其中第一测量通道经由第一入口歧管从第二入口歧管上游的主通道岔出，其中第二测量通道从旁路通道岔出，使得在第一入口歧管和第二入口歧管之间具有距离。在该实施方案中，在第一测量通道和第二测量通道的入口之间将存在距离，使得与第一测量通道中的相应检测活动相比，第二测量通道中的检测活动将延迟。该实施方案与仅具有单个测量通道或者其中两个或更多个测量通道使用同一入口歧管的实施方案相比，提供了更高质量的数据输出。例如，可以使假阳性检测结果最小化。
优选地，微流体颗粒分析装置的整体流体动力学阻力尽可能低。因此，在优选实施方案中，测量通道具有长度，该长度对应于容纳用于检测颗粒的传感器***所需的最小长度。例如，测量通道的长度可以在10μm至5000μm的范围内，例如100μm至2000μm，诸如1000μm，或20μm至500μm。旁路通道的横截面积可以等于或大于连接到入口和/或出口的外部部件，例如管的横截面面积，使得旁路通道的每长度的流体动力学阻力也等于或小于外部管的每长度的流体动力学阻力。优选地，外部部件和旁路通道和/或主通道的横截面面积近似相等。例如，旁路通道可以具有在50μm至300μm的范围内的第一横截面尺寸和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸。在某些实施方案中，旁路通道的尺寸是200μm×200μm。当旁路通道和/或主通道的横截面面积等于外部管的横截面积时，施加在微流体颗粒分析装置中的液体的线速度将等于外部管中的流体的线速度，并且因此在进入微流体颗粒分析装置之前颗粒的沉淀被最小化，这如上所描述地对于用于检测液体中的颗粒的流动***是特别有利的。
在具体实施方案中，测量通道和旁路通道具有在5μm至100μm，例如5μm至50μm，诸如10μm至30μm范围内的横截面尺寸，例如高度；例如，两个通道具有相同的高度，例如10μm。通常，微流体颗粒分析装置中的所有通道可具有相同的高度。在该实施方案中，测量通道的每长度的流体动力学阻力与旁路通道每长度的流体动力学阻力的比通常在50至500的范围内。该实施方案中的旁路通道可以具有在200μm至1000μm的范围内的第二横截面尺寸，例如宽度。
在某个实施方案中，测量通道和旁路通道具有在5μm至30μm的范围内的高度，测量通道具有在5μm至15μm范围内的宽度，并且旁路通道具有在200μm至1000μm范围内的宽度。在具体实施方案中，测量通道和旁路通道具有约10μm的高度，测量通道具有约10μm的宽度，并且旁路通道具有约500μm的宽度。在该实施方案中，进一步优选地，测量通道的长度在1000μm至2500μm的范围内，例如约2000μm，并且旁路通道的长度在1000μm至2500μm的范围内，例如约2000μm，使得X测量在约0.003至0.02的范围内。
在另一个实施方案中，测量通道具有约5μm×约5μm的横截面尺寸，并且旁路通道具有约300μm×约300μm的横截面尺寸。当该实施方案中的旁路通道的长度为测量通道的长度的约10倍时，X测量将为约10-6；当旁路通道的长度为测量通道长度的约100倍时，X测量将约为10-5。
在又一个实施方案中，测量通道具有约10μm×约10μm的横截面尺寸，并且旁路通道具有约100μm×约100μm的横截面尺寸。当该实施方案中的旁路通道的长度为测量通道的长度的约10倍时，X测量将为约0.001；当旁路通道的长度与测量通道的长度大约相同时，X测量将约为10-4。
在其它实施方案中，测量通道的长度可以比容纳用于检测颗粒的传感器***所需的最小长度长。例如，测量通道可以具有多达3000μm的长度，例如多达2000μm或多达1500μm。特别地，测量通道可以包含另外的传感器***，使得测量通道的长度可以反映出这一点。
尽管主通道也可以具有比旁路通道更小或更大的横截面尺寸，但主通道大致具有与旁路通道相同的尺寸，例如具有相同横截面尺寸。
测量通道、旁路通道和主通道的高度可以是相同的，尽管优选的是，测量通道的高度低于旁路通道和/或主通道的高度。
在具体实施方案中，通过增加旁路通道的长度可以微调旁路通道的流体动力学阻力。如在等式1或在等式2中所示，决定矩形通道的流体动力阻力的参数主要是高度，特别是宽度，并且可以通过控制旁路通道的长度来实现流体动力学阻力的微调。当需要旁路通道比测量通道长得多时，旁路通道可以采取曲折的形式，或者旁路通道可以具有螺旋形图案。在优选实施方案中，测量通道具有10μm×10μm的横截面尺寸，并且旁路通道具有200μm×200μm的横截面尺寸。在该实施方案中，例如当使用等式2来计算流体动力学阻力时，测量通道的每通道长度的流体动力学阻力是旁路通道每长度的流体动力学阻力的约1.6×105倍。测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比通常在1至100,000的范围内。对于某些实施方案，测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与旁路通道每长度的流体动力学阻力的比在1000至100,000或更大，例如多达约1,000,000的范围内。当旁路通道的深度，例如在100μm至200μm的范围内，比例如在5μm至20μm的范围内的测量通道的深度大得多时，优选地，旁路通道的长度与测量通道的长度的比在10至1,000，例如100至200的范围内。例如，当测量通道具有10μm×10μm的横截面尺寸，并且旁路通道具有200μm×200μm的横截面尺寸时，旁路通道的长度与测量通道的长度的比是约20至约400，X测量在0.0001至0.0025的范围内。X测量的优选值在10-4至0.001的范围内，例如约0.001，当测量通道具有10μm×10μm横截面尺寸，并且旁路通道具有200μm×200μm的横截面尺寸时，用比测量通道长约150至约170倍的旁路通道可以获得上述X测量的优选值。测量通道和旁路通道的横截面尺寸的其它组合也可以提供X测量该数值。例如，在具体实施方案中，旁路通道具有在50μm至300μm范围内的第一横截面尺寸，和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸，并且测量通道具有在5μm至20μm范围内第一横截面尺寸，和在5μm至20μm范围内的第二横截面尺寸。在测量通道和旁路通道的横截面尺寸的该范围内，优选地，旁路通道的长度与测量通道的长度的比在10至200的范围内，例如约为100或约150。旁路通道的长度与测量通道的长度的比也可以在1至10的范围内。
在本发明的实施方案中，旁路通道具有在50μm至300μm的范围内的第一横截面尺寸和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸，并且测量通道具有在5μm至20μm范围内的第一横截面尺寸和在5μm至20μm范围内的第二横截面尺寸。例如，旁路通道可以具有200μm×200μm的横截面尺寸，并且测量通道可以具有10μm×10μm的横截面尺寸。在本发明的上下文中，使用在该尺寸内的测量通道，雷诺数在相关的流动状况下，例如在适当的流速下将是约1或小于1。传统上，在微流体中，流动被认为是斯托克斯流动。然而，当雷诺数约为1或大于1时，流动可以称为非斯托克斯流动；在非斯托克斯流动中，惯性力变得相关，这对于含有颗粒的流动液体而言，并且特别是当流动改变方向(例如由于弯曲的通道或流入两个或更多个通道的分流)时是重要的。由于非斯托克斯流动，当微流体颗粒分析装置具有在主通道的横截面中界定进口面的测量通道(该进口面与主流动方向正交)时，这是特别有利的，因为颗粒，例如细菌，可以被引导到测量通道中，而不突然改变方向。因此，对于微流体颗粒分析装置的该实施方案而言，获得了更准确的浓度测定。此外，可以使测量通道中的入口堵塞进一步最小化。此外，还可以根据等式3计算出在通道中流动的颗粒的具体雷诺数Rp：
Figure BDA0001352204400000161
其中Re是雷诺数，а是粒径，以及Dh是通道的液压直径。当Rp约为1时，将观察到颗粒的惯性聚集，使得当旁路通道具有在50μm至300μm范围内的第一横截面尺寸和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸时，约10μm或10μm以上的颗粒将在旁路通道中惯性地聚集，使得防止了测量通道的入口被大颗粒堵塞。微流体颗粒分析装置旨在监测可能包含处于该尺寸范围内的颗粒的饮用水，并且因此当旁路通道的横截面尺寸在50μm至300μm的范围内时，大颗粒的惯性聚集是有利的。
当旁路通道的横截面尺寸是或大于100μm×100μm时，旁路通道可具有与通常用于微流体***的外部管相同的近似横截面面积，并且因此旁路通道的整体流体动力学阻力不显著增加微流体颗粒分析装置的整体流体动力学阻力，例如与外部管的流体动力学阻力相比，并且旁路通道的长度可以自由选择。例如，旁路通道的长度与测量通道的长度的比可以多达500。
微流体颗粒分析装置通常适合于与施加到微流体颗粒分析装置的入口处的在10μl/min至10ml/min范围内的体积流量一起使用。例如，当X测量在0.0001至0.001的范围内时，微流体颗粒分析装置的合适体积流速在100μl/min至10ml/min的范围内，例如0.5ml/min至5ml/min。当X测量在0.001至0.25的范围内时，微流体颗粒分析装置的合适的体积流速在10μl/min至1ml/min的范围内，例如50μl/min至500μl/min。在具体示例中，测量通道具有10μm×10μm的横截面尺寸，并且在这种情况下，优选地，测量通道中的体积流速在0.1μl/min至10μl/min的范围内，例如0.5μl/min至2μl/min。测量通道中的流速也可以表示为线性流动速度，并且优选地，测量通道中的线性流动速度在5mm/s至500mm/s的范围内，例如20mm/s至300mm/s，诸如20mm/s至100mm/s。测量通道中的流速可以通过X测量的知识和施加到微流体颗粒分析装置的总流速来计算。微流体颗粒分析装置不限于该范围内的体积流量，并且在其它实施案中，体积流量可以在10ml/min至100ml/min的范围内。
微流体颗粒分析装置还可以包括外部绕行部分，例如当X测量在10-6至0.001的范围内，例如在0.0001至0.001的范围内，特别是当测量通道的横截面尺寸在5μm至20μm的范围内时。外部绕行部分可以包括例如微流体颗粒分析装置的入口的上游的入口分支，用于将液体流分成用于施加到微流体颗粒分析装置的分析流和将不进入微流体颗粒分析装置的绕行流。例如，当旁路通道和主通道的横截面尺寸在50μm至300μm的范围内时，绕行部分(例如绕行部分的管)可以具有在200μm至1000μm，例如500μm至1000μm范围内的横截面尺寸。绕行部分的横截面面积和长度可以选择成将预定量的，例如从80％至90％或更多的流量转移到绕行部分中。外部绕行部分可以与泵一体化并且可以采取分流器的形式。外部绕行部分允许微流体颗粒分析装置以更高的体积流量操作，因为绕行部分允许用于分析的液体的较小部分施加到微流体颗粒分析装置，并且从而允许线性流动速度，特别是在测量通道中的线性流动速度可被控制在用于检测颗粒的传感器所需的范围内。
在本发明的实施方案中，用于检测颗粒的传感器***使用EIS来检测颗粒。在微流体***的背景下的EIS由Cheung等人在2010年(Cytometry Part A，2010，77A：648-666)评述，其在此通过引用并入。因此，在本发明的实施方案中，微流体颗粒分析装置具有颗粒检测***，该***包括第一电极和第二电极，该第一电极和第二电极界定第一电极和第二电极之间的操作空间，该第一电极和第二电极经由包括交流(AC)或直流(DC)源和用于监测来自第一电极和/或第二电极的电信号的装置的电路而电连接。特别是用于检测饮用水中的细菌的流动***中的EIS光谱受以下事实控制，该事实即，容纳电极的通道的横截面尺寸由待检测的颗粒的尺寸来控制。例如，用于检测细菌的EIS***在容纳EIS电极的通道中应具有约20μm或更小的至少一个横截面尺寸，因为较大通道中的EIS电极可能不检测通道中的细菌。本发明的微流体颗粒分析装置对于大体积液体如饮用水的分析特别有利，因为旁路通道允许将大体积的液体施加到***，同时允许一小部分，例如在10-6至0.25的范围内，例如在0.0001至0.01范围内，特别是约0.001的总体积流量，从微流体颗粒分析装置中的液体流转移，以用于在测量通道中进行分析。这允许微流体颗粒分析装置与多达约10ml/min的总体积流量一起使用，这适合于筛选饮用水的装置。此外有利的是，转移到测量通道中的液体流具有足够比例的来自液体的颗粒，以便例如通过EIS来检测颗粒。微流体颗粒分析装置还允许EIS用于检测颗粒，而不需要流体动力学聚集或者使用介电泳聚集来定位颗粒。因此，在本发明的实施方案中，微流体颗粒分析装置不使用流体动力学聚集。在另一个实施方案中，微流体颗粒分析装置不使用介电泳聚集。然而，不排除介电泳聚集和流体动力学聚集，并且这两个原理都可以用于微流体颗粒分析装置中。
第一电极和第二电极可以在测量通道的同一壁上，例如，第一电极和第二电极可以是“共面的”设置，或者第一电极和第二电极可以定位在测量通道相对的壁上，例如第一电极和第二电极可以处于“平行重叠的”设置中。当两个电极共面时，操作空间平行于测量通道中的流动方向，并且操作空间是电极之间的距离，即，从第一电极的边缘到第二电极的边缘。共面电极的操作空间可以在1μm至50μm的范围内，例如1μm至20μm。当两个电极处于平行重叠的设置中时，操作空间垂直于测量通道中的流动方向，并且操作空间是测量通道的相对壁之间的距离，例如1μm至50μm。第一电极和第二电极通常具有相同的尺寸，例如具有在1μm至100μm，例如5μm至50μm范围内的表面尺寸，尽管第一电极和第二电极也可具有不同的尺寸。电极可以是任何导电材料，但通常是金属的，例如由钛、金、镍、铜、铱、铂、钯或其组合以及其合金来制备。
电极经由包括AC或DC源和用于监测电信号的装置的电路而电连接。电路可以包括在微流体颗粒分析装置的衬底中与微流体颗粒分析装置是一体的导体。可以适当地选择AC或DC源，并且AC源可以提供从kHz到MHz，例如从100kHz到20MHz范围的频率。第一电极和第二电极之间的电压通常将在0.1V至10V，例如0.5V至5V的范围内。用于监测电信号的装置可包括处理装置，处理装置用于分析从电极记录的信号。用于监测电信号的装置还可以包括输出装置，输出装置用于显示或传送来自监测电信号的装置的数据。用于传送数据的装置可以使用任何无线或有线数据传输协议来操作。
在使用中，对第一电极施加电压，并且在第二电极处测量电流。第一电极也可以称为“激励电极”，并且第二电极也可以称为“参考电极”。例如以预定的采样率连续地记录测量到的电流。当不具有任何颗粒的液体通过电极，例如操作空间时，参考电极将提供“基本信号”，并且当诸如生物细胞，例如细菌的颗粒通过操作空间时，该信号将改变。
在具体实施方案中，电极被布置在共面设置中，并且颗粒检测***包括位于两个参考电极之间的激励电极。测量电极包括在激励电极上游的第一参考电极和在激励电极下游的第二参考电极。在该实施方案中，操作空间被划分为第一参考电极和激励电极之间的起始操作空间以及激励电极和第二参考电极之间的平衡操作空间。在使用中，对激励电极施加电压，并且在两个参考电极处测量电流。穿过操作空间的颗粒将首先遇到起始操作空间，其中颗粒的存在将通过激励电极和第一参考电极之间的信号的变化被记录。当颗粒处于起始操作空间时，在激励电极和第二参考电极之间没有信号的变化将被记录，但是当颗粒到达平衡操作空间时，颗粒的存在将通过激励电极和第二参考电极之间的信号的变化被记录，而在激励电极和第一参考电极之间没有信号的变化将被记录。这允许通过电极设置两次记录同一颗粒，并从而可以测量颗粒的速度。颗粒速度的测量允许估计测量通道中的液体的总体流动速度，例如线性流动速度。因此，该实施方案允许估计穿过微流体颗粒分析装置的流速。对于测量通道中的流体速度的了解还提供了比当仅使用单个参考电极时可以记录的更好的对液体中的颗粒浓度的估计，因为信号可以与所估计的流体速度相关。当颗粒检测***包括以平行重叠设置来布置的两组或更多组电极时，可以获得相同的效果，其中第一，即上游组的电极界定起始操作空间，并且第二，即下游组电极界定平衡操作空间。在两个实施方案中，起始操作空间和平衡操作空间的尺寸可以相同，或者该尺寸可以彼此不同。
在另一方面，本发明涉及一种检测流体中的颗粒的方法，该方法包括：提供根据本发明的微流体颗粒分析装置，提供疑似含有尺寸在0.1μm至10μm范围内的颗粒的样品流体，施加从微流体颗粒分析装置的入口到出口的样品流体的流动，使用用于检测颗粒的传感器***检测测量通道中的颗粒。
本发明的任何微流体颗粒分析装置可以在该方法中使用，但是优选的是，如上所概述，微流体颗粒分析装置包括第一电极和第二电极，第一电极和第二电极界定第一电极和第二电极之间的操作空间，该第一电极和第二电极经由包括AC或DC源和用于监测来自该第一电极和/或第二电极的电信号的装置的电路而电连接。该实施方案包括以下步骤：施加来自电流源的AC或DC电流以在操作空间中产生电场，以及监测第一和第二电极之间的差分电信号。
微流体颗粒分析装置特别适用于分析饮用水，并且优选的是，疑似含有颗粒的样品流体是饮用水。然而，该方法不限于饮用水，并且该方法可以用于检测任何适当液体中的颗粒。优选的颗粒是如上所概述的生物细胞。在优选的实施方案中，疑似含有颗粒的样品流体含有浓度为0ml-1至108ml-1，例如100ml-1至106ml-1，诸如1000至104ml-1范围内的颗粒。当疑似含有颗粒的样品流体是饮用水时，颗粒，例如细菌的浓度将通常在0ml-1至105ml-1，例如102ml-1至105ml-1的范围内。105ml-1、104ml-1、103ml-1、500ml-1、200ml-1、100ml-1、50ml-1、10ml-1、或1ml-1的细菌浓度可以被设置为检测限度，根据应用，检测限度将激活警告。警告也可以设定为考虑其它参数，如颗粒浓度的增加速率。微流体颗粒分析装置不限于分析饮用水，并且微流体颗粒分析装置也可以例如在细胞监测和细胞的浓度是相关的食品应用中使用。示例性的食品应用在乳品工业和酒精饮料，例如啤酒、葡萄酒、苹果酒等生产中。本发明的方法也与来自用于生产化学或生物化合物的发酵的处理液相关。
在另一方面，本发明涉及一种监测方法，例如测量流体中颗粒浓度。该方法包括提供根据本发明的微流体颗粒分析装置，提供含有尺寸在0.1μm至10μm范围内的颗粒的样品流体，施加从微流体颗粒分析装置的入口到出口的样品流体的流动，使用用于检测颗粒的传感器***来监测，例如测量测量通道中的颗粒的浓度。优选的是，该实施方案中使用的微流体颗粒分析装置包括如上所述的用于EIS的颗粒检测***。特别优选的是，用于EIS的颗粒检测***包括电极，电极设置成界定如上所述的起始操作空间和平衡操作空间。该方面特别适用于过程流体包含指定尺寸范围内的颗粒的领域。示例性颗粒是用于食品，例如乳制品或酒精饮料的发酵中，或用于生产生物化学化合物或生物化合物，例如药物蛋白质或肽，小分子等的发酵中的微生物细胞，例如细菌或酵母。
通常，关于微流体颗粒分析装置的方面所概述的特征也与本发明的方法方面相关，反之亦然。在任何方面的上下文中描述的任何特征可以与任何其它特征结合而在任何其它方面中使用，并且本发明设想了所有这些组合，即使这些组合未明确地提及。特别地，关于微流体颗粒分析装置的方面所讨论的任何特征也与本发明的方法方面相关。
附图简述
在下文中，将借助于示例并且参考示意图来更详细地解释本发明，在附图中，
图1示出本发明的实施方案的俯视图。
图2示出了本发明的实施方案的细节。
图3示出了本发明的实施方案中的流量分配装置的俯视图。
图4示出了本发明的实施方案中的通道布局的俯视图。
图5示出了本发明的实施方案的通道布局的俯视图。
图6示出了本发明的实施方案的电极布局。
图7示出了本发明的实施方案的俯视图。
图8示出了本发明的实施方案的颗粒分配。
图9比较了两个入口歧管设计的实验数据。
发明详述
本发明涉及一种微流体颗粒分析装置，其包括入口，入口经由界定主流动方向的主通道与入口歧管流体连通，入口歧管提供与以下部分的并联的流体连通
-具有流体动力学阻力R旁路的旁路通道，和
-具有流体动力学阻力R测量的测量通道，测量通道具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸，并且还具有用于检测颗粒的传感器***，
其中流量分布参数X测量＝R测量 -1(R测量 -1+R旁路 -1)-1在10-6至0.25的范围内，其中测量通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且其中旁路通道相对于主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且
微流体颗粒分析装置还包括与旁路通道和测量通道流体连通的出口。在另一方面，本发明涉及使用微流体颗粒分析装置检测流体中的颗粒的方法。在另一方面，本发明涉及使用微流体颗粒分析装置监测流体中的颗粒浓度的方法。
在图1中示出了微流体颗粒分析装置1的实施方案，其中两个测量通道11和旁路通道12与入口歧管3流体连通。微流体颗粒分析装置具有用于检测颗粒的传感器***13，在图1的实施方案中，传感器***13具有用于电阻抗图谱法(EIS)的两个电极14。
图2示出了本发明的入口歧管3的不同实施方案(一幅一幅的，a至d)的俯视图。因此，图2示出了入口歧管3、主通道15、测量通道11和旁路通道12；通道在图2中没有按比例绘制，例如没有关于通道的横截面尺寸按比例绘制，因为附图示出了通道的布局。图2还示出了主通道15中的主流动方向151、旁路通道12中的旁路流动方向121和测量通道11中的测量流动方向111。流动方向被示出为向量，并且可以例如根据向量来计算不同通道之间的角度。图2a示出了测量通道11从主通道分离的实施方案，而图2b、2c和2d示出了测量通道在主通道的横截面中界定进口面的实施方案，该进口面与主流动方向正交。
本发明的微流体颗粒分析装置特别适用于检测饮用水或工业生产用水，例如净化水(PW)中的细菌。监测饮用水将通常包括连续监测来自源的水，其被分配给终端用户。饮用水将具有低的电导率，例如<1mS/cm，但是微流体颗粒分析装置也可以与较高电导率的液体，例如生产用水，诸如发酵液、牛奶、啤酒、葡萄酒等，或与较低电导率的液体，例如，诸如用于药物生产的PW一起使用。
在本发明的上下文中，术语“微流体”旨在覆盖一系列尺寸，其中通道的最小尺寸在约1μm至约1mm的范围内，例如约10μm至约200μm，并且通常通道将不包含收缩。通常可以说，微流体***中的流体将在层流状态下流动，并且只要***中含有的流体在层流状态下流动，具有与上文界定的那些通道不同的通道的流体***就可以被很好地描述为“微流体”***。
微流体颗粒分析装置也可以称为流动***。“流动***”，诸如本发明的微流体颗粒分析装置，可以连续操作。相比之下，某些微流体分析装置以“批次”方式操作，其中一个或更多个样品被添加到***，以用于分析，但是***不允许连续的流动穿过***。连续流动分析比批次分析更有优势，因为与当采样需要提取和分析时相比，可以更快地获得阳性检测结果，例如采样之间的时间减少到零。
微流体颗粒分析装置是流动***，其中液体的流进入入口并经由出口离开微流体颗粒分析装置。因此，入口和出口界定微流体颗粒分析装置中的流动方向，并且在这种情况下，微流体颗粒分析装置的元件可以相对于流动方向在相对于彼此的“上游”或“下游”。
微流体颗粒分析装置可以具有通道，通道具有特定的流体动力学阻力。通道的流体动力学阻力通常由通道的横截面尺寸以及还由通道的长度决定。然而，通道还可以包括已经被处理以改变流体动力学阻力的表面。例如，通道，例如测量通道的表面可以被处理成降低流体动力学阻力，例如通过涂覆表面或通过使表面微观结构化或纳米结构化。
微流体颗粒分析装置包括通道。在本发明的上下文中，通道可以具有任何横截面形状，例如，通道可以是正方形、矩形、圆形等。优选地，通道，特别是测量通道是矩形的。微流体颗粒分析装置不限于具有相同横截面形状的通道，并且单个通道的横截面形状可以在通道的长度上变化。
微流体颗粒分析装置可以包括泵，例如用于经由入口推动液体穿过微流体颗粒分析装置，并且微流体颗粒分析装置还可以包括辅助泵，例如用于经由出口抽吸液体。泵可以是适合于特定任务的任何泵，并且示例性的泵是活塞泵、注射器泵、蠕动泵、膜式泵、隔膜泵、齿轮泵、微环形齿轮泵(microannular gear pump)或任何其它适当的类型的泵。
微流体颗粒分析装置可以包括过滤单元。根据本发明的“过滤单元”应从广义上理解为能够分离固体，例如比旨在检测或计量的颗粒大的颗粒，和液体的单元。因此，过滤单元可以是，例如筛子、颗粒填充床(a packed bed of particles)、滤纸、过滤膜等。
在图1和图3中所图示的实施方案中，微流体颗粒分析装置1包括布置在同一平面中的两个测量通道11和旁路通道12。微流体颗粒分析装置1具有流量分配装置20，其中入口与还容纳流量分配装置20的平面正交，流量分配装置20包括围绕入口点10对称定位的3个收集通道21，每个收集通道21与主通道15流体连通。在图1的微流体颗粒分析装置1中，入口歧管3包括流动引导结构，流动引导结构与测量通道11在上游流体连通。
图4示出了主通道15和旁路通道12具有相同横截面积的实施方案，例如具有200μm×200μm的横截面尺寸，并且单个测量通道11具有10μm×10μm的横截面尺寸。旁路通道12具有曲折形状和是测量通道11的长度的160倍的长度，使得X测量为0.001。旁路通道的长度可以容易地减小以获得较小的X测量值或可以容易地增加以获得较大的X测量值。因此，改变旁路通道的长度允许微调X测量值。图4也表示了入口点10和出口4以及入口歧管3和出口歧管41。图4中所示的实施方案在图7中所示的实施方案中使用，图7也表示了微流体颗粒分析装置1的入口2和出口4。
图5示出了微流体颗粒分析装置1的另一实施方案，其中主通道15、旁路通道12和测量通道11具有相同的10μm的高度。主通道15和旁路通道12具有相同的横截面面积，该横截面面积具有500μm的宽度。测量通道的宽度为10μm。测量通道的长度为1920μm，并且旁路通道的长度，例如从入口歧管到出口歧管的长度为1800μm。因此，X测量为0.008。图5还表示了入口2，入口2与具有三个收集通道21的流量分配装置20流体连通，该三个收集通道21围绕入口点对称地定位。在出口4处表示了类似于流量分配装置20的结构。具有在出口处的这种结构，通道布局是旋转对称的，这简化了微流体颗粒分析装置的制造，并且能够进行逆流操作，其中也可以去除堵塞。
本发明的某些实施方案采用EIS。EIS是技术人员公知的。因此，例如，Cheung等人2010(Cytometry Part A，2010，77A：648-666)描述了EIS，特别是在Impedance Analysisas a Label-Free and Non-Invasive Technique段落中(第649页)，其通过引用并入本文。同样，Houssin等人(IEEE SENSORS 2009Conference，396-399)，特别是397页；Gawad等人(Lab Chip，2004，4：241-251)；Cheung等人2005(Cytometry Part A，2005，65A：124-132)，特别是阻抗光谱流式细胞术，125页；和David等人(Biotechnology and Bioengineering，2011，109：483-492)，都描述了EIS，并且所有这些据此通过引用并入本文。
在具体实施方案中，电极被布置成共面设置，并且微流体颗粒分析装置包括位于两个参考电极之间的第一激励电极，如在图6中所示。对激励电极C施加电压，并且在两个参考电极A、B处测量电流。减去来自两个参考电极的信号(Idiff＝IAC-IBC)，以获得如图6中所示的特征迁移信号(characteristic transition signal)。当电极之间不存在颗粒时，在电极A和电极B处所测量的电流相等(IAC＝IBC)，因此差分信号为零(Idiff＝0)。当颗粒17移动到上游参考电极A和激励电极C之间的体积中，即移动到操作空间中时，在上游参考电极A上测量的信号发生变化。然而，下游参考电极B上的信号将不改变，并且差分电流将不同于零(Idiff≠0)。当颗粒正好定位在上游参考电极A和激励电极C之间时，测量到最大差分电流。当该微粒正好在激励电极C的中心之上时，所测量的信号将再次相等(Idiff＝0)。当颗粒正好定位在激励电极C和下游参考电极B之间时，测量到最小差分电流。
数个频率下的迁移信号的幅度和形状用于表征颗粒特性和样本特征。具体地说，通过考虑颗粒已经移动的长度和迁移时间，迁移信号可用于确定颗粒在电极上移动的速度。通过评估从最大峰到最小峰的时间，可以根据迁移信号直接确定该时间。通过考虑两个方面来评估由颗粒行进的距离。首先，考虑电极的宽度和电极之间的距离，电极的宽度和电极之间的距离是芯片设计期间所选择的具体尺寸，并且非常明确。其次，由于通道的微观尺寸，通道中的流动是层流的。这意味着在迁移期间，颗粒将保持在通道中的相同位置，并且将以直线移动跨过电极。因此，通过确定最大差分电流和最小差分电流之间的时间以及颗粒已经行进的物理距离s，可以计算颗粒的确切速度(见图6)。通过评估颗粒的流速并使用非常明确界定的通道尺寸，可以容易地确定测量通道中的流速，因为在本发明中存在的任何给定条件下，颗粒将遵循测量通道中的流动。
微流体颗粒分析装置可以使用任何适当的技术制造，但是优选的是，由于测量通道的小的临界尺寸，所以使用洁净室设备来制造微流体颗粒分析装置。因此，制造过程可以涉及标准制造程序，例如电极剥离工艺、光刻和直接粘合，这些是本领域技术人员所熟知的。微流体颗粒分析装置的两个实施方案的布局分别如图5和图7中所示。通常，微流体颗粒分析装置1包括与主通道15流体连通的入口2，主通道15具有与旁路通道12相同的横截面尺寸。图5和图7的微流体颗粒分析装置1具有在第二测量通道的上游的第一测量通道11。图7中的两个测量通道的长度是100μm。图5中的两个测量通道的长度是1930μm。图7中的旁路通道12的宽度是200μm，而测量通道的宽度和高度是10μm。第一测量通道11和第二测量通道之间的线性距离约为16,000μm，使得旁路通道12的长度为测量通道长度的160倍，并且在第二测量通道的入口歧管和第二测量通道的出口歧管之间的旁路通道12中的线性距离约为16,000μm。测量通道各自包含参考电极和激励电极，并且电极相对于测量通道的长度的长度是25μm。电极的宽度跨越测量通道的宽度。电极间的操作空间是50μm。在另一实施方案中，电极相对于测量通道长度的长度是10μm。电极的宽度跨越测量通道的宽度。电极间的操作空间是10μm。
在一个实施方案中，例如，如图5中所示，旁路通道12和测量通道11具有相同的高度，并且通道特征以施加的光致抗蚀剂聚合物制造。微流体通道可以封闭在底部衬底和顶部衬底之间，例如顶部衬底和底部衬底可以由硼硅酸盐玻璃制成，然而硅或聚合物也可以用作衬底。
在第一工艺步骤中，将电极14沉积到底部衬底上以便产生具有共面电极14的微流体颗粒分析装置1，或者将电极14沉积到底部衬底和顶部衬底上，以便产生具有平行的重叠电极14的微流体颗粒分析装置1。电极14可以在洁净室中通过电极金属的电子束沉积，例如Ti作为粘合层，Au或Pt作为导电层，使用标准剥离工艺制成。电极的总厚度通常在100nm和200nm之间。
第二工艺步骤可以包括在顶部衬底上形成入口孔和出口孔(未示出)，例如使用粉末喷射。在微流体中的玻璃衬底中的孔的粉末喷射是本领域技术人员所熟知的。由光致抗蚀剂制成的掩模可以用于保护电极和除入口孔和出口孔外的一切。这将提供微流体颗粒分析装置1，其中入口歧管或主通道经由与平面设计的平面正交的通道(未示出)与入口2流体连通。当入口2与测量通道11和旁路通道12的平面设计一起处在平面中时，通常不采用在顶部衬底上产生入口孔和出口孔的工艺步骤。
在第三工艺步骤中，对通道界定在其中的光致抗蚀剂进行图案化和沉积。由于实际原因，通常使用旋涂法或喷涂法将光致抗蚀剂施加到底部平面衬底。可选地，光致抗蚀剂也可以用干膜光致抗蚀剂层压到衬底上。在特定的制造工艺中，将光致抗蚀剂层压到底部衬底上。使用标准光刻工艺对光致抗蚀剂进行图案化，其中UV曝光和显影在碱性溶液中进行。
在第四工艺步骤中，顶部衬底和底部衬底被对齐并结合。结合工艺可以在切割之前或之后进行。在具体实施方案中，结合工艺是直接粘合，其中顶部衬底和底部衬底被对齐并经受温度和压力以密封微流体通道。如果结合工艺已经在切割之前进行，这是最有益的分批方法，最后的步骤是将结合的晶片切割成单独的芯片。
微流体颗粒分析装置1现在可以通过连接外部组件，视情况而定，例如管、泵和电气部件来完成。
在另一个实施方案中，例如如图7中所示旁路通道12具有比测量通道11的高度(例如10μm)更大的高度，例如200μm。旁路通道12在玻璃，例如硼硅酸盐衬底中使用标准氢氟酸(HF)蚀刻工艺来界定，而测量通道11被界定在层压的干膜光致抗蚀剂中。也可以使用硅代替硼硅酸盐作为衬底，在这种情况下，可以使用诸如深反应离子蚀刻的标准蚀刻工艺来界定旁路通道12。使用硼硅酸盐的优点是可以光学地确定芯片中是否存在由操作产生或由制造产生的故障。
在第一工艺步骤中，将电极14沉积到底部衬底上以便产生具有共面电极14的微流体颗粒分析装置1，或者将电极14沉积到底部衬底和顶部衬底上，以便产生具有平行的重叠电极14的微流体颗粒分析装置1。电极14可以在洁净室中通过电极金属的电子束沉积，例如Ti作为粘合层，Au或Pt作为导电层，使用标准剥离过程制成。电极的总厚度通常在100nm和200nm之间。
在第二工艺步骤中，使用标准的HF蚀刻工艺来界定底部和顶部衬底中的100μm深的通道12。将背面保护层施加到衬底上，并且标准光刻工艺用于界定具有蚀刻剂开口的掩模。由于HF蚀刻的深度，使用金属作为掩模材料是有利的，然而，为了在金属掩模剥离期间保护电极14，也可以在金属掩模和衬底之间使用薄的中间光致抗蚀剂层。由于HF蚀刻工艺是各向同性蚀刻，通道12的宽度将等于蚀刻深度加上掩模开口。当旁路通道12已经界定在硼硅酸盐衬底中时，可以相应地剥离掩模材料。
第三工艺步骤可以包括在顶部衬底(未示出)上形成入口孔和出口孔，例如使用粉末喷射。在微流体中的玻璃衬底中的孔的粉末喷射是本领域技术人员所熟知的。由光致抗蚀剂制成的掩模可以用于保护电极14和除入口孔和出口孔外的一切。这将提供微流体颗粒分析装置1，其中入口歧管或主通道经由与平面设计的平面正交的通道(未示出)与入口2流体连通。当入口2与测量通道和旁路通道的平面设计一起处在平面中时，通常不使用在顶部衬底上产生入口孔和出口孔的工艺步骤。
在第四工艺步骤中，将干膜光致抗蚀剂层压到底部衬底上。由于来自HF蚀刻工艺的不均匀类型，如果干膜光致抗蚀剂选项不可用，则光致抗蚀剂不可以被旋转到衬底上，但是可以使用喷涂。使用标准光刻工艺对光致抗蚀剂进行图案化，其中UV曝光和显影在碱性溶液中进行。
在第五工艺步骤中，顶部衬底和底部衬底被对齐并结合。结合工艺可以在切割之前或切割之后进行。在具体实施方案中，结合工艺是直接粘合，其中顶部衬底和底部衬底被对齐并经受温度和压力以密封微流体通道。如果结合工艺已经在切割之前进行，这是最有益的分批方法，最后的步骤是将结合的晶片切割成单独的芯片。
微流体颗粒分析装置1现在可以通过连接外部部件，视情况而定，例如管、泵和电气部件来完成。
现在将通过以下非限制性示例来描述本发明。如对本领域技术人员将明显的是，在不偏离本发明的情况下，变化是可能的。
示例
示例1
为了证明在阻抗流式细胞仪中使用旁路通道的概念论证，制作了以旁路通道和测量通道为特征的四个设计。这些设计与图1中所示的***相似，但是具有三个共面电极而不是两个共面电极。使用三个共面电极允许准确估计迁移时间，并从而允许准确估计流速，因为2μm的聚苯乙烯珠跟随层流。在差分测量中提取迁移时间和所产生的流速作为峰间值(peak-to-peak value)，见图6。差分测量的操作原理允许阻抗流式细胞仪用作流量传感器，如果液体具有跟随流动的颗粒的话。结果总结在表格1中并在图8中示出。
每个设计有两个测量通道，对于每个微流体颗粒分析装置，每个测量通道分别具有2％、5％、10％和20％所预测的(projected)X测量值，并且单个大旁路通道具有分别为96％、90％、80％和60％的流量分布参数。在四个不同的旁路通道设计上进行了测量，总的***流速由精确的注射泵设定。在单个电极组上的单个测量通道中进行测量。通过使用通道中的体积，根据峰间信号以及迁移时间，可以发现测量通道中的流量。根据理论，测量通道流速将一定与***流速成比例，并且预计测量通道中的流速将直接与测量通道和旁路通道之间的流体动力学阻力比相关。结果总结在表格1中。
测量通道中的理论流速和实验流速之间的不匹配通过制造方法来说明。用于将通道构图转移到晶片的光刻工艺表现出使通道略大于预期的趋势。在该实验设置中，通道比在掩模设计中大0.5μm和2μm之间，这对测量通道和旁路通道之间的比有显著影响。使用专用制造设备，公差将较好，例如在±0.5μm。优化的制造工艺将提供测量流速和预期流速之间的直接相关性。
可以通过检查数据进行更详细的分析。作为由注射泵引起的流速的函数的测量通道中的流速用于证明旁路通道的工作原理，而不考虑制造不确定性。如前所提到的，测量通道的流速将一定与整个***的流速成比例，以便成功地证明旁路通道概念的工作原理。作为芯片中的***流速的函数的测量通道的流速示出在图8中，芯片具有“测量通道中的2％”，“测量通道中的5％”，“测量通道中的10％”和“测量通道中的20％”的设计。明显的是，测量通道中的流速与***中的流速成比例，正如预期的那样。
示例2
如图5中所示的微流体颗粒分析装置如上面所描述的制造成具有旁路通道，旁路通道具有与测量通道的高度相同的高度。
微流体颗粒分析***包括粗过滤器(孔径5μm)、压力诱导单元、分流器、操作电子器件和微流体颗粒分析装置。引入分流器以在样品进入微流体颗粒分析装置之前增加流速。通过将水引入入口，并从而引入测量通道并测量非差分电流来测试微流体颗粒分析装置。该值可用于确定通道中是否有水。可以通过引入已知量的聚苯乙烯珠(1μm或2μm)并随后冲洗该装置以确保其清洁并准备好进行操作，例如如上述示例1所概述的，可以测试芯片的另外的功能。
示例3
制造如图5中所示的微流体颗粒分析装置。微流体颗粒分析装置具有旁路通道12，旁路通道12具有约1800μm的长度和500μm的宽度。测量通道11的长度约为1920μm，并且其宽度为10μm。主通道15的长度约为19200μm，并且其宽度约为500μm。所有通道具有10μm的深度。旁路通道12和测量通道11之间的角度，以及测量通道相对于主流动方向的角度约为30°。对于该装置，X测量为0.008。
为了比较，制造了其中旁路通道和测量通道之间的角度为90°(未示出)的装置。该装置与图5的以及上面描述的装置不同之处在于，该装置具有测量通道、旁路通道以及主通道，测量通道约1320μm长和10μm宽，旁路通道约1090μm长和500μm宽，主通道19,800μm长和500μm宽。对于该装置，X测量为0.0063。
两个装置都包含如图6中所图示的EIS传感器设置。
在将2μm聚苯乙烯珠的流以15μl/min的流速施加到水中(5.68·106ml-1)后通过检测颗粒来分析两种装置的性能。结果总结在表格2中。
表格2-本发明的微流体颗粒分析装置中的颗粒和对比装置中的颗粒的检测
装置 记录峰值 时间[s] 流速[μl/min] 浓度[珠/ml]
发明 616 58.95 15 5.22·10<sup>6</sup>
对比 482 58.95 15 4.67·10<sup>6</sup>
明显的是，在本发明的微流体颗粒分析装置中测量到的浓度比对比装置测量的浓度高约12％，并且使用本发明的微流体颗粒分析装置所测量到的浓度也更接近于预期浓度。认为是水中的惯性力导致了两个装置之间的测量偏差。当测量通道相对于主流动方向的角度大于60度时，即，在该示例中是90度，则水推动经过测量通道入口，并且测量通道中的水量少于人们根据近似于斯托克斯流动的层流***所期望的。
水的惯性在两个装置的长期运行中变得特别相关。为了比较这两个装置的长期运行情况，作为饮用水的代表性示例，自来水(来自Kongens Lyngby，丹麦)的流以30μl/min的连续体积的流速在8天的时间段内被施加。在进入装置之前，使饮用水穿过10μm的孔径过滤器进行过滤。使用光学显微镜监测两个装置的入口歧管。在实验开始时以及以每日一次的间隔(at daily intervals)记录图像。图9示出了针对两个装置在实验开始时记录的显微照片和3天后记录的显微照片。对于本发明的微流体颗粒分析装置(图5中示出)示出了8天后拍摄的显微照片，并且对于对比装置，示出了5天后拍摄的显微照片。
图9中的结果显示当测量通道与旁路通道/主通道之间的角度为90°时，测量通道的入口仅在操作3天后就被堵塞。5天后，入口堵塞已经增加。因此，对比装置不可以用于长期监测液体中的颗粒，例如饮用水中的细菌。相比之下，微流体颗粒分析装置未经历测量通道入口的任何堵塞。
示例4
如图7中所图示的微流体颗粒分析装置被如上所述地制造成具有200μm×200μm横截面尺寸的旁路通道和10μm×10μm横截面尺寸的两个测量通道。
微流体颗粒分析***包括粗过滤器(孔径10μm)、压力诱导单元、操作电子器件和微流体颗粒分析装置。可以省略分流器，因为X测量的值比在其中所有通道被界定在例如在示例2中的光致抗蚀剂聚合物中设计明显大得多。类似地，微流体颗粒分析装置通过将过滤的水引入到测量通道并测量非差分电流来测试。该值可用于确定通道中是否有水。可以通过引入已知量的聚苯乙烯珠(1μm或2μm)并随后冲洗该装置以确保其清洁并准备好进行操作，例如如上述示例1所概述的，可以测试芯片的另外的功能。
示例5
制造微流体颗粒分析装置，如下所述。在旋涂1.5μm的可逆光致抗蚀剂(AZ5214e，MicroChemicals)层之前，Pyrex玻璃晶片(0.5mm厚)被六甲基二硅烷(HMDS)蒸气涂底。在曝光和显影后，通过溅射(QLC 800，Wordentec)沉积20nm的Cr粘合层和100nm的Au膜。通过剥离显现出所得的电极图案，其具有3个共面的10μm宽的电极以及5μm间距。通过旋涂5μm光敏SU8(SU-8 2005，HD MicroChem)层、预烘烤(35℃)、曝光、显影和后烘烤(50℃)，界定了10μm宽的测量通道和308μm宽的旁路通道。通过使用碳化硅钻头，在单独的Pyrex晶片(0.5mm厚)中钻出直径为500μm的进入孔(access holes)。将洁净室加工的晶片和具有进入孔的晶片对齐并装配，并且通过斜升地热处理达到180℃，同时将两个晶片牢固地压在一起(520热压机，EV组)来完成结合。芯片随后被切割(DAD 321，DISCO)。在实验期间，将制造的微流体颗粒分析装置安装在含有流体连接部和用于电气读出器的屏蔽连接器的铝定制保持架中，以便减少外部电气噪声的影响。O形圈和弹簧加载的触点确保了快速的流体连接和电气连接。
通过向激励电极施加具有3V(V峰间)的振幅和231kHz的频率的AC信号来进行测量。与常规阻抗流式细胞术测量相对照，只有一个频率被施加，因为为了确定芯片的颗粒流动性质，样品的多频表征不是必需的。电极之间的交流电流变化由HF2TA电流放大器(苏黎世仪器公司)放大，并转换为电压信号，并由HF2IS阻抗谱仪(苏黎世仪器公司)进行检测。通过计算机以预定的采样速率(例如28800个采样/秒)连续记录两个外部电极之间的差分输出电流。

Claims (74)

1.一种微流体颗粒分析装置，包括入口，所述入口经由界定主流动方向的主通道与入口歧管流体连通，所述入口歧管提供与以下部分的并联的流体连通：
-具有流体动力学阻力R旁路的旁路通道，和
-具有流体动力学阻力R测量的测量通道，所述测量通道具有在1μm至50μm的范围内的横截面尺寸，并且还具有用于检测颗粒的传感器***，
其中流量分布参数X测量＝R测量 -1(R测量 -1+R旁路 -1)-1在从10-6至0.25的范围内，其中所述测量通道相对于所述主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且其中所述旁路通道相对于所述主流动方向的角度在0°至60°的范围内，并且
所述微流体颗粒分析装置还包括与所述旁路通道和所述测量通道流体连通的出口。
2.根据权利要求1所述的微流体颗粒分析装置，其中，用于检测颗粒的所述传感器***包括第一电极和第二电极，所述第一电极和所述第二电极界定所述第一电极和所述第二电极之间的操作空间，所述第一电极和所述第二电极经由包括交流(AC)或直流(DC)源和用于监测来自所述第一电极和/或所述第二电极的电信号的装置的电路电连接。
3.根据权利要求2所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的同一壁上的所述传感器***包括位于两个参考电极之间的激励电极，或者其中所述传感器***包括两组激励电极和参考电极，其中所述激励电极和所述参考电极定位在所述测量通道中的相对壁上。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的微流体颗粒分析装置，所述微流体颗粒分析装置不使用流体动力学聚集或所述微流体颗粒分析装置不使用介电泳聚集。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道具有在50μm至300μm范围内的第一横截面尺寸和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸。
6.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道具有在50μm至300μm范围内的第一横截面尺寸和在50μm至300μm范围内的第二横截面尺寸。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道具有在5μm至20μm范围内的第一横截面尺寸和在5μm至20μm范围内的第二横截面尺寸。
8.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道具有在5μm至20μm范围内的第一横截面尺寸和在5μm至20μm范围内的第二横截面尺寸。
9.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道具有在5μm至20μm范围内的第一横截面尺寸和在5μm至20μm范围内的第二横截面尺寸。
10.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道的长度与所述测量通道的长度的比在10至200的范围内。
11.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道的长度与所述测量通道的长度的比在10至200的范围内。
12.根据权利要求6、8和9中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道的长度与所述测量通道的长度的比在10至200的范围内。
13.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比为至少500。
14.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比为至少500。
15.根据权利要求12所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比为至少500。
16.根据权利要求6和8-11中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比为至少500。
17.根据权利要求13至15中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比在0.5·105至2.0·105的范围内。
18.根据权利要求16所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每通道长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比在0.5·105至2.0·105的范围内。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道和所述旁路通道具有在5μm至100μm范围内的横截面尺寸。
20.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道和所述旁路通道具有在5μm至100μm范围内的横截面尺寸。
21.根据权利要求19所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道具有在200μm至1000μm范围内的第二横截面尺寸。
22.根据权利要求20所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述旁路通道具有在200μm至1000μm范围内的第二横截面尺寸。
23.根据权利要求21或22所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的每长度的流体动力学阻力与所述旁路通道的每长度的流体动力学阻力的比在50至500的范围内。
24.根据权利要求1-3、6、8-11、13-15、18和20-22中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
25.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
26.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
27.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
28.根据权利要求12所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
29.根据权利要求16所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
30.根据权利要求17所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
31.根据权利要求19所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
32.根据权利要求23所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道与所述旁路通道之间的角度在0°至60°的范围内。
33.根据权利要求1-3、6、8-11、13-15、18、20-22和25-32中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
34.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
35.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
36.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
37.根据权利要求12所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
38.根据权利要求16所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
39.根据权利要求17所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
40.根据权利要求19所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
41.根据权利要求23所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
42.根据权利要求24所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道在所述主通道的横截面中界定进口面，所述进口面与所述主流动方向正交。
43.根据权利要求1-3、6、8-11、13-15、18和20-22中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
44.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
45.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
46.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
47.根据权利要求12所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
48.根据权利要求16所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
49.根据权利要求17所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
50.根据权利要求19所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
51.根据权利要求23所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置包括流量分配装置，所述流量分配装置用于接收来自所述入口的液体流，所述入口与容纳所述流量分配装置的平面成角度，并且所述流量分配装置包括定位在入口点周围的2至8个收集通道，每个收集通道与所述主通道流体连通。
52.根据权利要求1-3、6、8-11、13-15、18、20-22、25-32、34-42和44-51中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
53.根据权利要求4所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
54.根据权利要求5所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
55.根据权利要求7所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
56.根据权利要求12所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
57.根据权利要求16所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
58.根据权利要求17所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
59.根据权利要求19所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
60.根据权利要求23所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
61.根据权利要求24所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
62.根据权利要求33所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
63.根据权利要求43所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述测量通道的长度在10μm至5000μm的范围内。
64.根据权利要求1-3、6、8-11、13-15、18、20-22、25-32、34-42、44-51和53-63中任一项所述的微流体颗粒分析装置，其中，所述微流体颗粒分析装置中的特征具有±1μm的公差。
65.一种检测流体中的颗粒的方法，所述方法包括：
-提供根据权利要求1至64中任一项所述的微流体颗粒分析装置；
-提供疑似含有尺寸在0.1μm至10μm范围内的颗粒的样品流体，
-从所述微流体颗粒分析装置的入口到出口施加所述样品流体的流动，
-使用用于检测颗粒的所述传感器***检测所述测量通道中的颗粒。
66.根据权利要求65所述的检测流体中的颗粒的方法，其中，所述微流体颗粒分析装置是根据权利要求2至64中任一项所述的微流体颗粒分析装置，所述微流体颗粒分析装置的用于检测颗粒的所述传感器***包括第一电极和第二电极，所述第一电极和所述第二电极界定所述第一电极和所述第二电极之间的操作空间，并且所述方法包括从电流源施加AC或DC电流以在所述操作空间中产生电场，以及监测所述第一电极和所述第二电极之间的差分电信号。
67.根据权利要求65或66所述的检测流体中的颗粒的方法，其中，所述样品流体中的颗粒浓度在0ml-1至108ml-1的范围内。
68.根据权利要求65或66所述的检测流体中的颗粒的方法其中，在10μl/min至10ml/min范围内的体积流被施加到所述微流体颗粒分析装置的入口。
69.根据权利要求67所述的检测流体中的颗粒的方法其中，在10μl/min至10ml/min范围内的体积流被施加到所述微流体颗粒分析装置的入口。
70.一种监测流体中颗粒浓度的方法，所述方法包括
-提供根据权利要求1至64中的任一项所述的微流体颗粒分析装置；
-提供含有尺寸在0.1μm至10μm范围内的颗粒的样品流体，
-从所述微流体颗粒分析装置的入口到出口施加所述样品流体的流动，
-使用用于检测颗粒的所述传感器***监测所述测量通道中的所述颗粒的浓度。
71.根据权利要求70所述的监测流体中颗粒浓度的方法，其中，所述微流体颗粒分析装置是根据权利要求2至64中任一项所述的微流体颗粒分析装置，所述微流体颗粒分析装置的用于检测颗粒的所述传感器***包括第一电极和第二电极，所述第一电极和所述第二电极界定所述第一电极和所述第二电极之间的操作空间，并且所述方法包括从电流源施加AC或DC电流以在所述操作空间中产生电场，以及监测所述第一电极和所述第二电极之间的差分电信号。
72.根据权利要求70或71所述的监测流体中颗粒浓度的方法，其中，所述样品流体中的颗粒浓度在0ml-1至108ml-1的范围内。
73.根据权利要求70或71所述的监测流体中颗粒浓度的方法，其中，在10μl/min至10ml/min范围内的体积流被施加到所述微流体颗粒分析装置的入口。
74.根据权利要求72所述的监测流体中颗粒浓度的方法，其中，在10μl/min至10ml/min范围内的体积流被施加到所述微流体颗粒分析装置的入口。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11779920B2 (en) 2017-08-04 2023-10-10 Sbt Instruments A/S Microfluidic particle analysis device
US20200309666A1 (en) * 2017-12-11 2020-10-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Detection of fluid particle concentrations
CN111656162B (zh) * 2018-02-01 2023-09-01 东丽株式会社 液中粒子的评价装置及其运转方法
WO2019156711A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Devices to measure flow rates with movable elements
WO2019156687A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic flow sensor
FR3085482B1 (fr) * 2018-08-30 2020-11-27 Esiee Paris Chambre De Commerce Et Dindustrie De Region Paris Ile De France Capteur de particules fines avec microbalances en cascade
US20220111378A1 (en) * 2019-01-17 2022-04-14 Genecapture, Inc. Methods and systems for determining target sensitivity to a therapeutic formula
IT201900002777A1 (it) * 2019-02-26 2020-08-26 Menarini Silicon Biosystems Spa Metodo e sistema microfluidico per l'isolamento di particelle
WO2022233901A1 (en) 2021-05-04 2022-11-10 Sbt Instruments A/S A method of detecting a target microparticle
CN113663746B (zh) * 2021-06-24 2022-11-04 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 一种多级连续高通量高效率的对称弧形惯性微流控芯片
WO2023249594A2 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Ihsan Doğramaci Bi̇lkent Üni̇versi̇tesi̇ Method and device for identifing the material type of particles in liquid

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101305087A (zh) * 2005-09-15 2008-11-12 阿尔特弥斯康复公司 用于磁富集细胞和其他颗粒的装置和方法
CN101715483A (zh) * 2007-02-05 2010-05-26 微芯片生物工艺学股份有限公司 微流体和纳米流体装置、***和应用
WO2012056334A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 International Business Machines Corporation Microfluidic device with auxiliary and bypass channels
CN103185679A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 法国原子能及替代能源委员会 用于分离和浓缩存在于流体中的颗粒的纳米和微流体的设备和方法
CN103586221A (zh) * 2012-08-16 2014-02-19 索尼公司 微粒分选方法和用于微粒分选的微芯片

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6991762B1 (en) 1996-04-26 2006-01-31 Arkray, Inc. Device for analyzing a sample
US6169394B1 (en) 1998-09-18 2001-01-02 University Of The Utah Research Foundation Electrical detector for micro-analysis systems
US6762059B2 (en) 1999-08-13 2004-07-13 U.S. Genomics, Inc. Methods and apparatuses for characterization of single polymers
WO2001014865A1 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Caliper Technologies, Corp. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
US6437551B1 (en) 1999-11-02 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Microfabricated AC impedance sensor
US6703819B2 (en) 2001-12-03 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Particle impedance sensor
EP1335198B1 (de) 2002-02-01 2004-03-03 Leister Process Technologies Mikrofluidisches Bauelement und Verfahren für die Sortierung von Partikeln in einem Fluid
US7007710B2 (en) * 2003-04-21 2006-03-07 Predicant Biosciences, Inc. Microfluidic devices and methods
EP1528387A3 (en) 2003-10-27 2006-05-24 Leister Process Technologies Method for discrimination of particles in a flow cytometer
WO2005118138A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Crystal Vision Microsystems Llc Device and process for continuous on-chip flow injection analysis
WO2007088517A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Apparatus for manipulating, modifying and characterizing particles in a micro channel
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
DE102006045558A1 (de) * 2006-09-25 2008-04-03 Rwo Gmbh Wasseraufbereitungsanlage
FR2980572B1 (fr) 2011-09-28 2014-07-04 Commissariat Energie Atomique Dispositif de detection massique de particules en milieu fluide et procede de mise en œuvre
US9429500B2 (en) * 2012-02-29 2016-08-30 Fluidigm Corporation Methods, systems and devices for multiple single-cell capturing and processing using microfluidics
DK3206010T3 (da) 2012-05-30 2024-04-08 Iris Int Inc Strømningscytometer
WO2013190326A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Malvern Instruments Limited Particle characterization
US9366606B1 (en) * 2015-08-27 2016-06-14 Ativa Medical Corporation Fluid processing micro-feature devices and methods

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101305087A (zh) * 2005-09-15 2008-11-12 阿尔特弥斯康复公司 用于磁富集细胞和其他颗粒的装置和方法
CN101715483A (zh) * 2007-02-05 2010-05-26 微芯片生物工艺学股份有限公司 微流体和纳米流体装置、***和应用
WO2012056334A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 International Business Machines Corporation Microfluidic device with auxiliary and bypass channels
CN103180047A (zh) * 2010-10-28 2013-06-26 国际商业机器公司 具有辅助和旁路通道的微流体装置
CN103185679A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 法国原子能及替代能源委员会 用于分离和浓缩存在于流体中的颗粒的纳米和微流体的设备和方法
CN103586221A (zh) * 2012-08-16 2014-02-19 索尼公司 微粒分选方法和用于微粒分选的微芯片

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Microfluidic impedance-based flow cytometry;Karen C;《Cytometry part A》;20100701;第648-666页 *

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