CN107163039A - 一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法 - Google Patents

一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法。该方法是以6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料，与双（三氯甲基）碳酸酯(BTC)/N,N‑二取代甲酰胺发生甲酰化反应制备目标产物。本发明的反应试剂简单易得、不产生含磷三废，副产物CO2对环境影响小，操作和后处理方便，而且其反应条件温和、操作简单、选择性好、收率高，产品易分离。

Description

一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备 方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为重要的医药中间体，可用于治疗失眠药唑吡坦（Zolpidem）等的合成。唑吡坦是新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药，在结构、药效和药代动力学上和苯二氮䓬类镇静催眠药不同，是一种起效快，疗效显著，副作用小，无成瘾性和反跳性的新型镇静催眠药，适用于各种类型的失眠症和伴随睡眠障碍的精神***症、抑郁症等。唑吡坦在全球被广泛使用，在欧美已成为主要的镇静催眠药，已有逐步取代苯二氮䓬类镇静催眠药的趋势。
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为唑吡坦的关键中间体，制备难度较大，但市场前景非常好，潜力大。在本发明之前，6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛一般通过：（a）Cu催化脱氢氨氧化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50,5678–5681)、（b）Vilsmeier甲酰化反应(Chem. Biol. Drug Des. 2015, 86, 849–856 ;US 20020022624; WO 2009143156)等方法制备，反应式如下：
（a）
,
（b）
方法（a）原料不易得，采用了复杂的Cu(II)催化剂，价格昂贵且六氟乙酰丙酮剧毒，可能存在特殊毒性，即致畸、致癌、致突变，设备要求高，操作不安全，存在很大的安全和环保隐患，后处理麻烦，应用前景差。
方法（b）以6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，以三氯氧磷/DMF为Vilsmeier甲酰化试剂，该方法使用了剧毒的三氯氧磷，且用量大，后处理麻烦，产生的含磷三废难处理，环保隐患大，大规模应用困难。
因此，开发一种高效、环保且易被应用的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种简便、高效、环保的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于以如式（Ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作为原料，在有机溶剂中与BTC和如式（Ⅲ）所示的N,N-二取代甲酰胺反应，制得如式（II）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，BTC为双（三氯甲基）碳酸酯，其反应方程式如下：
，
其中：N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为C1～C6的烷基或苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为甲基、乙基、苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二取代甲酰胺的物质的量比为1：0.33～3：1～20。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：在-5℃～10℃下，将N,N-二取代甲酰胺溶解于有机溶剂中，缓慢加入BTC并保温搅拌反应0.2～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.2～1小时，加入式（Ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应1～10小时，反应完全后冷却至室温并加水搅拌，调pH值至中性，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得如式（II）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于BTC的加入时间为0.1～0.5小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入BTC并保温搅拌反应0.5～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.5～1小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应3～6小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）/N,N-二取代甲酰胺作为甲酰化试剂，该试剂简单易得、不产生含磷三废，副产物CO2对环境影响小，操作和后处理方便，而且其反应条件温和、操作简单、选择性好、收率高，产品易分离。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在5 ℃下，将18.25 g（0.25 mol）N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中，缓慢加入7.43 g（0.025 mol）BTC并保温搅拌反应0.5小时，然后升温至25℃搅拌0.5小时，加入11.1g（0.05 mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟，用20%的氢氧化钠溶液调pH值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得11.38 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率91%，熔点148～149 ℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.5, 158.1, 146.8, 139.7, 133.1, 129.7, 129.4,126.7, 125.3, 120.5, 116.7, 21.5, 18.2。
实施例2：
N,N-二甲基甲酰胺换为N,N-二乙基甲酰胺，用量为25.25 g（0.25 mol），其他操作同实施例1，得11 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率88%。
实施例3：
N,N-二甲基甲酰胺换为N,N-二苯基甲酰胺，用量为49.25 g（0.25 mol），其他操作同实施例1，得10.13 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率81%。
实施例4：
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1：0.33：1，其他操作同实施例1，得6.88 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率55%。
实施例5：
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1：3：20，其他操作同实施例1，得9.75 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率78%。
实施例6：
溶剂换为二氯乙烷，回流反应4小时，其他操作同实施例1，得11.13 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率89%。
实施例7：
溶剂换为乙酸乙酯，回流反应5小时，其他操作同实施例1，得10.25 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率82%。
实施例8：
在-5 ℃下，将18.25 g（0.25 mol）N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中，缓慢加入7.43 g（0.025 mol）BTC并保温搅拌反应1小时，然后升温至25℃搅拌1小时，加入11.1 g（0.05 mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调pH值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得11.25 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率90%。
实施例9：
在10℃下，将18.25 g（0.25 mol）N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中，缓慢加入7.43 g（0.025 mol）BTC并保温搅拌反应0.5小时，然后升温至25℃搅拌1小时，加入11.1 g（0.05 mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃反应10小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调pH值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得10.75 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率86%。
实施例10：
在-5℃下，将18.25 g（0.25 mol）N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中，缓慢加入7.43 g（0.025 mol）BTC并保温搅拌反应0.2小时，然后升温至25℃搅拌0.2小时，加入11.1g（0.05 mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至150℃反应1小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调pH值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得8.5 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率68%。

Claims (8)

1.一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于以如式（Ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作为原料，在有机溶剂中与BTC和如式（Ⅲ）所示的N,N-二取代甲酰胺反应，制得如式（II）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，其反应方程式如下：
，
其中：N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为C1～C6的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为甲基、乙基、苯基。
3.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二取代甲酰胺的物质的量比为1：0.33～3：1～20。
4.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：在-5℃～10℃下，将N,N-二取代甲酰胺溶解于有机溶剂中，缓慢加入BTC并保温搅拌反应0.2～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.2～1小时，加入式（Ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应1～10小时，反应完全后冷却至室温并加水搅拌，调pH值至中性，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得如式（II）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
6.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于BTC的加入时间为0.1～0.5小时。
7.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入BTC并保温搅拌反应0.5～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.5～1小时。
8.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应3～6小时。
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