CN107153122A - 基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构及方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构及方法，其解决了现有数字微流控生物芯片在线测试中故障发现不及时、错误修复时间长且资源消耗多，以及控制引脚过多导致的芯片规模过大的技术问题。设有串行输入并行输出移位寄存器、并行输入串行输出移位寄存器；控制器通过数据总线分别与串行输入并行输出移位寄存器的输入端、并行输入串行输出移位寄存器的输出端连接，控制器通过控制总线分别与串行输入并行输出移位寄存器、并行输入串行输出移位寄存器的时钟端连接。本发明广泛应用于数字微流控生物芯片在线测试技术领域。

Description

基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构及方法

技术领域

本发明涉及数字微流控生物芯片在线测试技术领域，特别是涉及一种基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构及方法。

背景技术

数字微流控生物芯片主要由一个二维电极阵列组成，上极板是一个覆盖阵列中所有单元的大电极，作为公共接地端；下极板在使用中根据需要施加不同的控制电压，可参考文献1(R.Fair,A.Khlystov,V.Srinivasan,V.Pamula,and K.Weaver,“Integratedchemical/biochemical sample collection,pre-concentration,and analysis on adigital microfluidic lab-on-a-chip platform”,Proceedings of SPIE,volume 5591,Issue 8,page 113–124,2004)。基于介电润湿技术，纳升级的液滴在操作过程中被限制在两极板之间，通过同时向液滴所在电极施加低电平和相邻电极施加高电平，改变液滴的表面张力，从而实现了液滴从低电平向高电平移动，如文献2(R.B.Fair,A.Khlystov,T.D.Tailor,V.Ivanov,R.D.Evans,P.B.Grif fin,V.Srinivasan,V.K.Pamula,M.G.Pollack,J.Zhou,Chemical and biological applications of digital-microfluidic devices.IEEE Des.Test Comput.24,10–24(2007))。控制器将实验步骤翻译成一系列电压序列，通过引脚加载到每个电极上，实现液滴混合、分离、稀释、注入等所有操作。随着数字微流控生物芯片在各领域的广泛引用，其功能越来越复杂，在使用中需要大量流体操作在电极阵列上重复进行，电极将不断与各种易粘连其上的大分子物质接触，并长时间保持高电平或不断进行高低电平的切换，这就会使其故障率增加。一旦其发生故障则会导致液滴移动和流体操作的错误，进而引起试验结果的错误，不仅会消耗大量时间和液滴等资源，更会在实际应用中造成严重后果。

由于数字微流控生物芯片通常用于健康检测、药品研发和空气质量监测等方面，为了保证操作结果的快速性、准确性和可靠性，就必须要在芯片使用过程中对其进行在线测试。

文献3(许川佩,蔡震,胡聪.基于蚁群算法的数字微流控生物芯片在线测试路径优化[J].仪器仪表学报,2014,35(6):1417-1424.)、4(Su F,Hwang W,Mukherjee A,etal..Testing and diagnosis of realistic defects in digital microfluidicbiochips[J].Journal of Electronic Testing:Theory and Applications,2007,23(2/3):219-233.)和5(Xu T and Chakrabarty K.Paralled scan-like test and multiple-defect diagnosis for digital microfluidic biochips[J].IEEE Transactions onBiomedical Circuits and Systems,2007,1(2):148-158.)提出在芯片上增设测试液滴，在不影响流体操作正常进行的条件下控制测试液滴，使其遍历当前空闲的电极单元，通过检测测试液滴状态判断其对应检测区域是否有故障。这种方法对于当前正在使用的阵列区域中的故障是无效的，而且测试液滴的消耗较大。一些在线测试通过对预先选取的测试点处的液滴状态进行测试，以判断操作是否正常进行，其中需要外加传感器完成检测。

文献6(T.Xu,K.Chakrabarty,V.K.Pamula,Design and optimization of adigital microfluidic biochip for protein crystallization.in Proceedings ofthe IEEE/ACM International Conference on Computer-Aided Design,(2008),pp.297–301.)中采用电容传感电路读取并分析测试结果，这种方法需要额外的步骤来分析脉冲序列以确定待测微流体阵列是否存在故障。读出测试结果并分析脉冲序列的过程增加了测试时间，分析脉冲序列的过程尤其容易因传感器刻度不精确引入误差，因此不够实用。

如大多数在线测试一样，文献7(N.Jokerst,L.Luan,S.Palit,M.Royal,S.Dhar,M.Brooke,and T.Tyler II,“Progress in chip-scale photonic sensing”,IEEETrans.Biomedical Circuits and Sys.,vol.3,pp.202–211,2009.)中采用光电检测器检测中间液滴的荧光性，从而得到其体积和物质含量等参数。其不足之处在于无法及时发现错误，无法精确定位故障。在芯片工作过程中，某一操作的结果液滴被送到光电检测器进行检测发现超出误差允许范围，才判断有错误发生，而且这个结果只表明操作区域的所有单元都有可能出现故障，无法得到故障发生的准确时间和位置，也不能排除故障发生在结果液滴移动到检测器过程中的可能性。若将疑似故障区域全标记为障碍，则造成了大量电极资源的浪费。

文献8(Yan Luo,Krishnendu Chakrabarty,“Hardware/Software Co-Design andOptimization for Cyberphysical Integration in Digital Microfluidic Biochips”,2014.)中提出采用基于CCD的传感器，对液滴运动情况的图像实时采集并与期望的图像对比，可以在第一时间发现液滴出现错误，并确认故障的准确位置。但CCD成本太高，不适用于这种一次性的芯片，而且如果实验中有光敏样品或试剂，其光线会对液滴造成影响。

综上所述，目前的在线测试方法，只能依靠外加传感器实现，但是各种类型的传感器均存在一些问题和不足，更重要的是，这种针对液滴状态进行检测的测试方法，只能在故障引起流体操作错误发生之后才能被检测到，而为了得到正确的结果，还需要重新进行出现错误的操作甚至更多之前的操作，浪费了时间和液滴。而且，为了使后续操作避开故障单元，需要对其进行资源分配和液滴路径的重新合成，这就要改变控制引脚上施加的与预先方案相对应的电压驱动序列，而在引脚约束的芯片中，控制引脚与电极的对应关系是通过预先方案的电压驱动序列得到的，因此这种在线测试法不能在引脚约束的数字微流控生物芯片上使用，但电极直接寻址的设计又会使芯片规模过大。本发明将把芯片的电极阵列作为检测对象，从芯片结构可测性设计的角度解决在线测试的问题。

发明内容

本发明针对现有数字微流控生物芯片在线测试中故障发现不及时、错误修复时间长且资源消耗多，以及控制引脚过多导致的芯片规模过大的技术问题，提供一种故障发现及时、修复时间短且资源消耗少，以及引脚引入少的基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构及方法。

为此，本发明包括第一移位寄存器，输入端与控制器连接，输出端与电极连接，用于逐位移入电压信号，作用于各电极上；

第二移位寄存器，输入端与电极连接，输出端与控制器连接，用于将各电极的实际电压信号通过数据总线传回控制器；及

控制器，用于将传回电压信号与输出的电压信号进行对比，判断电极是否出现故障，若是，则将对应的电极标记为故障，并对之后的液滴调度进行调整。

优选地，还包括锁存器，锁存器设在第一移位寄存器、电极之间，用于在控制器作用下同时输出电压信号给电极。

优选地，第一移位寄存器为串行输入并行输出移位寄存器，第二移位寄存器为并行输入串行输出移位寄存器。

优选地，锁存器数目与电极数目相同。

本发明还提供一种基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试方法，包括以下步骤：

(1)电极驱动序列的施加：控制器将同一周期内的电压驱动信号作为序列，逐位移入串行输入并行输出移位寄存器，然后输出到锁存器，锁存器将电压序列同时输出到对应的电极上，使芯片进行相应的工作；

(2)电极上实际电压的获取与故障判断：同一周期各电极的实际电压作为一个序列输入并行输入串行输出移位寄存器，再由数据总线传回控制器，控制器将传回的电压序列与同一周期施加的序列进行比较，判断有无故障发生和故障的具***置，将故障的对应电极标记为故障，并对之后的液滴调度进行调整。

优选地，步骤(1)中芯片进行相应工作的同时，下一周期的电极序列逐位移入串行输入并行输出移位寄存器，然后输出到锁存器，等当前周期结束后，将其并行输出到电极。

本发明的有益效果是，设有锁存器，可同时作用与对应电极，有效减少电极故障率，设有控制器、串行输入并行输出移位寄存器和并行输入串行输出移位寄存器，有效解决了数字微流控生物芯片在线测试中故障发现不及时的问题，使得故障一旦发生可以立刻被定位，并调整后续有关操作对其进行规避，避免引起流体操作错误，减少了有故障出现时生物化学反应的完成时间，降低了测试成本。

附图说明

图1是数字微流控生物芯片接口结构示意图；

图2是3×3的电极阵列串行输入结构示意图；

图3是3×3的电极阵列电压信号串行输入示意图；

图4是分组控制信号输入的结构示意图；

图5是获取电极上实际电压的结构示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

如图1所示，数字微流控生物芯片的I/O接口中包括锁存器组、串行输入并行输出移位寄存器和并行输入串行输出移位寄存器，锁存器组中的锁存器数目与芯片的电极数目相同。串行输入并行输出移位寄存器、锁存器组、电极序列和并行输入串行输出移位寄存器依次连接，控制器通过数据总线分别与串行输入并行输出移位寄存器、并行输入串行输出移位寄存器连接，通过控制总线分别与串行输入并行输出移位寄存器、并行输入串行输出移位寄存器和锁存器组连接。

数字微流控生物芯片的在线检测过程主要分为两个阶段：(1)电压信号的输入；(2)电极上实际电压的获取与故障判断。

(1)电极驱动序列的施加：

如图2所示，数字微流控生物芯片上设有3×3电极阵列和与其对应的串行输入并行输出移位寄存器，D1～D9是九个边沿触发的D触发器，由同一脉冲信号控制，每个触发器的输出端Q(Q1～Q8)接到其右边一个触发器的输入端D(D2～D9)。将被控的九个电极(E1～E9)依次接在九个并行输出端Q(Q1～Q9)，电压信号按照对应的顺序从D1串行输入，当时钟信号同时加到九个触发器D上时，每个触发器接收的都是左边一个触发器中原来的数据，串行输入并行输出同步寄存器中的数据依次右移一位，并在并行输出端Q输出。

由于芯片中作用在同一工作周期的电压驱动序列需要同时施加到各个电极上，而串行输入并行输出移位寄存器输入端的序列要在时钟的作用下依次经过其左侧的并行输出端才能到达相应的电极，这会造成短时间内某些电极上电压的频繁变化，引起不必要的流体操作。

因此，在串行输入并行输出移位寄存器和电极阵列之间设置锁存器，对结果的输出加以控制。数据总线接串行输入并行输出移位寄存器的串行输入端，串行输入并行输出移位寄存器的每个并行输出端分别通过一个锁存器依次接到各个电极上。控制器按照电压驱动信号的工作周期，将同一周期内的电压驱动信号作为序列，在时钟信号的控制下逐位移入串行输入并行输出移位寄存器；等序列全部移位结束，输出到各锁存器的输入端后，控制总线给锁存器发送控制信号，将串行移位完成的信号同时并行输出到对应的电极上，使芯片进行相应的工作，与此同时，在下一周期工作的电极序列开始逐位移入串行输入并行输出移位寄存器，输出到锁存器，等当前电极驱动电压作用的周期结束后，将其并行输出到电极，然后重复操作。

如图3所示的一个3×3的电极阵列，其电极的电压驱动序列如表1。电压驱动序列中的每一位代表此电极在某一特定时间点的状态，“1”代表有效，即电极上施加高电压；“0”代表无效，即电极上施加低电压；“*”代表输入信号为0或为1都不会对液滴的移动产生影响。因为长时间施加高电压可能会导致电极产生不可逆的电荷积聚，所以在计算电压信号时，将“*”全部视为“0”。在确定了各电极的电压驱动序列后，根据时序在每个工作周期将对应的电压序列并行输出到电极，再将下一个工作周期的序列串行输入。例如，在第二个时钟周期内，该时钟周期对应的序列000 100 010通过锁存器并行输出到各电极，于此同时，第三个时钟周期的序列000 100 000开始从串行输入端依次进入。

表1电极的电压驱动序列

数字微流控生物芯片中，驱动电压的工作频率f_b为18kHz，而移位寄存器的移位频率f_r的数量级为MHz，因此，将所有电极在同一时刻的电压信号串行输入后再并行输出的方案，对于电极数目小于103数量级的芯片可行，但是对于规模很大的电极阵列来说，串行输入的总时间可能会大于驱动电压需要持续的时间。即M×N的电极阵列需要M×N个移位时钟周期才能将电压信号全部输入，若则芯片无法正常工作。

如图4所示，为避免芯片无法正常工作，将M×N的电极阵列以由左至右、由上至下的顺序进行分组，每组设置一个串行输入并行输出移位寄存器，使同组电极的电压信号串行输入，不同组之间并行输入。在分组过程中，为了确保在下一个电压工作周期内作用的电压序列能在当前工作周期内全部移位完成，设定电压的工作周期为序列移位总时间的十倍左右，即每组的电极数目初步定为

若其电极总数小于则用信号全部串行输入的方式，否则还需继续分组操作。

组数若不为整数，说明电极阵列无法被平均分组，此时判断的舍入情况。若表明最后一组的电极数目不足T′，实际若计算舍弃的电极数目F＝M×N-T′×G。

若F≤G，则将前F组中的电极数加1，最终得到每组的电极数目为

若F>G，则每组需增加电极数k＝floor(F/G)，得到T(i)＝T’+k；若还有电极剩余，则前r＝mod(F,G)组的电极数再加1，将F个电极分配到G组中，最终得到每组的电极数目为

这样M×N的电极阵列最多只需要T’+k+1个移位的时钟周期就可以实现信号输入。

在非规则的电极阵列中，也可以通过上述方法实现电压信号的全部串行输入或分组串行输入，只需在计算时将M×N替换成阵列的总电极数即可。

(2)电极上实际电压的获取与故障判断：

如图5所示，对电极阵列中每个电极实际电压的实时监测可以看作电压信号输入的逆过程，因此，选用并行输入串行输出移位寄存器来实现该获取阶段，并行输入串行输出移位寄存器与电极的对应情况与阶段(1)中的一致。在芯片进行流体操作的过程中，同一周期各电极的实际电压作为一个序列输入并行输入串行输出移位寄存器，在时钟信号的控制下串行输出，由数据总线传回控制器。控制器中将传回的电压序列与同一周期施加的序列进行比较，即可判断有无故障发生和故障的具***置。若控制器得到的信号与同一时刻施加到电极阵列上的电压信号相同，表明电极工作正常；若不相同，则表明有电极发生故障，通过对比找到两序列中不相同的二进制位，继而确定是哪一或哪些电极的输出信号存在异常，然后将对应的电极标记为故障，并对之后的液滴调度进行调整，避免在随后的流体操作中使用它们。

如图3所示，假设在第二个时钟周期时，由于液体的残留导致电极E1和E2短路。根据表1可知，此时的电压序列应为E1E2E3E4E5E6E7E8E9＝000 100 010。短路后，串行输入到控制器的电压信号为E1E2E3E4E5E6E7E8E9＝000 110 010，经对比，可知E5上的低电压被E4拉高，即两电极发生了短路。控制器在发现后迅速对第三个时钟周期之后的液滴调度进行调整，并在后续操作中将E4、E5标记为障碍。

惟以上者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。

Claims (6)

1.一种基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构，其特征是，包括

第一移位寄存器，输入端与控制器连接，输出端与电极连接，用于逐位移入电压信号，作用于各电极上；

第二移位寄存器，输入端与电极连接，输出端与控制器连接，用于将各电极的实际电压信号通过数据总线传回控制器；及

控制器，用于将传回电压信号与输出的电压信号进行对比，判断电极是否出现故障，若是，则将对应的电极标记为故障，并对之后的液滴调度进行调整。

2.根据权利要求1所述的基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构，其特征在于，还包括锁存器，所述锁存器设在所述第一移位寄存器、电极之间，用于在所述控制器作用下同时输出电压信号给电极。

3.根据权利要求1或2所述的基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构，其特征在于，所述第一移位寄存器为串行输入并行输出移位寄存器，所述第二移位寄存器为并行输入串行输出移位寄存器。

4.根据权利要求3所述的基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试结构，其特征在于，所述锁存器数目与电极数目相同。

5.一种基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)电极驱动序列的施加：控制器将同一周期内的电压驱动信号作为序列，逐位移入串行输入并行输出移位寄存器，然后输出到锁存器，锁存器将电压序列同时输出到对应的电极上，使芯片进行相应的工作；

(2)电极上实际电压的获取与故障判断：同一周期各电极的实际电压作为一个序列输入并行输入串行输出移位寄存器，再由数据总线传回控制器，控制器将传回的电压序列与同一周期施加的序列进行比较，判断有无故障发生和故障的具***置，将故障的对应电极标记为故障，并对之后的液滴调度进行调整。

6.一种根据权利要求5所述的基于串行通信的数字微流控生物芯片在线测试方法，其特征在于，所述步骤(1)中芯片进行相应工作的同时，下一周期的电极序列逐位移入所述串行输入并行输出移位寄存器，然后输出到所述锁存器，等当前周期结束后，将其并行输出到所述电极。