CN107106736A - 用于生物可吸收性支架的保护的镁合金 - Google Patents

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Abstract

可生物降解的镁合金可植入医疗装置受到保护，以延迟腐蚀，和由此的可生物降解性发生，或更均匀地腐蚀。这种保护允许在维持可生物降解性的同时延长装置的有效使用。保护涂层的实例包括转化涂层，其至少部分地从镁合金表面去除暴露的第二相，并且涂层在水和镁合金表面之间提供屏障。

Description

用于生物可吸收性支架的保护的镁合金
除其他事项外，本公开一般涉及可植入医疗装置，特别是包括可生物降解的镁合金的可植入装置，如支架。
介绍
支架一般是能***病人的血管或通道并且当其展开时贴着血管或通道的假体或植入物。支架通常是用来治疗例如动脉狭窄或动脉瘤的血管内假体或植入物。支架可包括能支撑血管壁或避开动脉瘤的支撑结构或框架。在很多情况下，支架的结构特征包括框架。
支架通常以压缩或卷曲的状态***血管中，然后在适当的位置展开，这样框架就贴着血管壁。支架可以借助例如气囊导管扩张，也可以是自我膨胀。
支架是不可降解的或是可生物降解的。不可降解的支架被设计无限期保留在血管中。可生物降解的支架在血管中预定时间内降解。优选地，可生物降解的支架在血管愈合并且不再需要支架的支撑功能时开始降解。
除其他外，目前正在研究镁(Mg)合金作为可生物降解支架的潜在材料。然而，对于支架而言，当植入病人体内时，裸镁合金降解速度太快，以至于无法有效运作所需的时间。因此，在否则镁合金组分将会暴露在体液或组织中的情况下，需要修饰或保护支架的镁合金，以便支架能有效运作所需时间。
开发有效的镁合金修饰或保护方案具有挑战性。例如，修饰或保护，如涂层或表面处理，不仅应该抑制移植后有效时间内镁合金的腐蚀，也应该优选是可生物降解的并且应该优选有合适的机械性能抑制在移植或使用过程中的开裂。另外，也可能需要涂层或表面处理后作为药物涂层的良好底漆，这可能是含聚合物或不含聚合物涂层。
发明概述
本发明描述了各种抑制镁合金腐蚀或减缓镁合金生物降解的修饰或保护方案。修饰或保护方案包括一个或多个从镁合金的表面去除第二相如沉淀剂或缺陷，以提供更均匀的腐蚀，而不是集中的局部腐蚀，并给镁合金的表面提供暂时的水屏障。第二相的去除可以以任何合适的方式来完成，例如镁合金表面的转化涂层。一种特别有效的转化涂层是氢氟酸(HF)转化涂层。能以任何合适的方式给镁合金表面提供水屏障。例如，屏障层能通过原子层沉积(ALD)，物理气相沉积，或通过镁合金表面上拉制金属管沉积。可调整沉积层的厚度、材料和工艺条件以调节水屏障留在体内原位的时间(例如在生物降解到一定程度不再作为有效水屏障之前)。
在本发明的一些实施方式中，可生物降解的可植入医疗装置包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层。该涂层包括一个或多个转化涂层，这些转化涂层至少能部分去除暴露在镁合金表面的第二相，以及镁合金表面上的一个或多个水屏障层。在一些实施方式中，镁合金表面是用以下涂覆的转化涂层：氢氟酸转化涂层；含有Ce3+或Ce4+的酸性或碱性溶液的转化涂层；含有无机镁沉淀剂，如磷酸盐，硅酸盐，高锰酸盐，水滑石(Mg6Al2[OH]16CO3·4H2)，钒酸盐，铬酸盐，和如除铈外的稀土离子溶液的酸性或碱性溶液的转化涂层；或含有机镁沉淀剂，如4-(4-硝基苯偶氮)间苯二酚、8-羟基喹啉和十二烷基苯磺酸钠的酸性或碱性溶液的转化涂层。在一些实施方式中，一个或多个屏障层通过ALD沉积在镁合金装置表面或转化涂层涂覆的镁合金装置表面。在一些实施方式中，氧化铈(CeO2)、氧化铝(AlO2)、氧化钛(TiO2)或金属有机变体，如钛的乙二醇和丙二醇盐，氧化锆(ZrO2)或锆金属有机变体，氧化铪(HfO2)或铪金属有机变体，氟化铝(AlF3)和氟化镁(MgF2)中的一个或多个是通过ALD沉积的。在一些实施方式中，可植入医疗装置是支架。
在本发明的一些实施方式中，可生物降解的可植入医疗装置包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层。该涂层包括镁合金表面的氢氟酸转化涂层以及氢氟酸转化涂层上的聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝(alucone))和氧化铝(Al2O3)的交替层。
在本发明的一些实施方式中，一种用于制造可生物降解可植入医疗装置的方法包括：(i)形成包括镁(Mg)合金的装置，(ii)孵育该装置与包含氢氟酸(HF)的组合物以将镁合金表面转化成水合氟化镁(MgF2)层，(iii)在水合氟化镁层上沉积氧化铝(Al2O3)层，以及(iv)在氧化铝层上沉积氧化铝和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的纳米层压材料(nanolaminate)。
在本发明的一些实施方式中，可生物降解可植入医疗装置包括镁(Mg)合金芯和芯上的第一镁层。该装置在镁合金芯和第一层镁之间，在第一层或镁上或镁合金芯和第一镁层之间并在第一镁层上还包括氟化镁(MgF2)层。另外，镁合金表面可以单独沉积氟化镁层。
在本发明的一些实施方式中，形成可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法包括(i)提供具有内层镁、外层镁和内外层镁之间的镁合金层的管；和(ii)激光切割该管产生框架。
在本发明的一些实施方式中，形成可植入的医疗支架的可生物降解框架方法包括(i)提供具有镁合金内层和该内层周围的镁外层的金属丝；和(ii)成形或焊接金属丝产生框架。
在本发明的一些实例中，可生物降解的可植入医疗装置包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层。这种涂层包括一个或多个水屏障层。水屏障层的非限制性示例包括铝、镁、氧化铈、氧化铝、氧化钛或金属有机变体如钛的乙二醇和丙二醇、氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有机变体，氟化铝或氟化镁。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。在一些实例中，该涂层包括氧化铝层和氧化铈层。
在本发明的一些实施方式中，制造可植入医疗装置的方法包括(i)提供包含镁(Mg)合金的装置，(ii)任选地将框架与包含氢氟酸(HF)的组合物孵育以将镁合金表面转化成水合氟化镁层，(iii)在镁合金层或任选的水合氟化镁层(若存在)上沉积水屏障层。水屏障层的非限制性示例包括铝、镁、氧化铈、氧化铝、氧化钛或有机金属变体如钛的乙二醇和丙二醇、氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有机变体，氟化铝或氟化镁。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。在一些实施方式中，屏障层包括氧化铝。在一些实施方式中，在镁合金或任选的水合氟化镁层(若存在)上沉积水屏障层，包括沉积氧化铝层和沉积氧化铈层。在一些实施方式中，氧化铈层沉积在氧化镁层上。
在本发明的一些实施方式中，可生物降解的可植入的医疗装置包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层。所述涂层包括铝层和石墨烯层。
在本发明的一些实施方式中，可生物降解的可植入医疗装置包括(i)镁合金芯，(ii)芯上的Mg17Al12层，(iii)Mg17Al12层上的铝层，(iii)铝层上任选的氧化铝(Al2O3)层，和(iv)铝层或任选氧化铝层(若存在)上的石墨烯层。
在本发明的一些实施方式中，一种形成可生物降解的可植入医疗装置的方法包括(i)提供包含镁(Mg)合金的装置，(ii)任选地将装置与含氢氟酸(HF)的组合物孵育以将镁合金表面转化成水合氟化镁(MgF2)层，(iii)将铝层沉积到镁合金或任选的水合氟化镁层(若存在)上以产生铝涂覆的装置，和(iv)将石墨烯层沉积到铝涂覆的装置上。
在以下的详细描述中提出了本发明主题的其他特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言根据所作描述即容易理解，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的本发明内容而被认识。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述给出了本发明内容的实施方式，用来提供理解要求保护的本发明内容的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对本发明的主题的进一步理解，附图并入本说明书中并构成说明书的一部分。附图例示了本发明的主题的各种实施方式，并与说明书一起对本发明的主题的原理和操作进行阐述。此外，附图和说明书仅仅是示例性的，并不试图以任意方式限制权利要求的范围。
附图的简要说明
结合下述附图阅读以下关于具体实施方式的详述，可以最好地理解本发明：
图1是能够按照本文所述启示的实施方式使用的支架和气囊导管的侧视图。
图2-5是用于保护镁合金支架以抑制腐蚀从而减缓生物降解的方法的实施方式的示意流程图。
图6-8是支架框架部分的实施方式的示意性截面图。
图9是用于形成支架框架的管的实施方式的示意性截面图。
图10是用于形成支架框架的金属丝的实施方式的示意性截面图。
图11A是裸电解抛光镁合金支架图。
图11B是氟化氢处理后的电解抛光镁合金支架图。
图12是热氧化物和氧化铝涂覆并在体外腐蚀4周的卷曲和展开的镁合金支架的图像。
图13是氟化镁和氧化铝/烷氧基铝涂覆并在体外腐蚀4周的卷曲和展开的镁合金支架的图像。
图14A-C是卷曲和展开后氧化铝/烷氧基铝在(A)空的，(B)热氧化的，和(C)氟化镁支架上的扫描电子显微镜图像。
图15是一张柱形图，展示了空的镁支架和空的、热氧化、或氟化氢处理的带有氧化铝/烷氧基铝涂层的支架在体外4周腐蚀后的径向刚度值。
图16是一张柱形图，比较了不同涂覆的支架在腐蚀测试4周和8周后的径向刚度值。
图17是一张柱形图，比较了不同涂覆的支架在腐蚀测试4周和8周后的金属残留分数。
图18是一张柱形图，展示了2周和4周腐蚀试验后空的镁合金和氧化铝涂覆的镁合金样品的金属残留百分比。
图19是镁合金上硝酸铈转化涂层图像。
示意图不一定按照比例绘制。
发明详述
下面将对本发明的主题的各种实施方式进行更详细的描述，其中的一些实施方式例示于附图中。图中使用的相同附图标记表示相同的部分、步骤等。但应理解，在特定的附图中使用附图标记表示一部分并不会对另一附图中用相同附图标记标出的部分构成限制。另外，使用不同的数字来表示不同附图中组件并不意味着不同的编号的组件不能与其他编号的组件相同或类似。
本文描述了各种保护镁合金以抑制其腐蚀或减缓生物降解，使镁合金在体内合适时间内按预期目的运行的方式。一种从植入后保护镁合金装置过早降解的方式是修饰植入物的暴露表面，因此镁合金在它的表面上更均匀地降解。镁合金通常有暴露在表面上的第二相，如沉淀剂和缺陷，暴露的第二相导致焦点腐蚀。聚焦的局部腐蚀导致植入的镁合金装置过早失效。修饰镁合金装置表面以至少部分去除暴露的第二相能导致表面上更均匀的腐蚀，从而延长镁合金装置的寿命。一种修饰镁合金装置表面来除去暴露在表面的第二相的方式是转化装置表面的涂层。转化涂层的合适方法的例子包括氢氟酸转化涂层；Ce3+或Ce4+的酸性或碱性溶液的转化涂层；无机镁沉淀剂如磷酸盐，硅酸盐，高锰酸盐，水滑石，钒酸盐，铬酸盐和除铈外的稀土离子溶液的酸性或碱性溶液处理；和含有有机镁沉淀剂如4-(4-硝基苯偶氮)间苯二酚，8-羟基喹啉和十二烷基苯磺酸钠的酸性或碱性溶液的转化涂层。
另一种保护镁合金装置植入后避免过早降解的方式是给装置的镁合金表面提供水屏障。合适的水屏障能沉积在装置的镁合金表面上或可以放置在镁合金装置周围或上方。例如，可以通过物理气相沉积，ALD或镁合金装置表面上拉制金属管或片将防潮屏障沉积在镁合金表面上。任一合适的水屏障都可能被沉积或放置在镁合金装置表面上。合适的水屏障的示例包括铝、镁、氧化铈、氧化铝、氧化钛或金属有机变体如钛的乙二醇和丙二醇盐、氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有及变化物，氟化铝或氟化镁。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。优选地，屏障是可生物降解的。可以调整屏障层的厚度、材料以及屏障层在镁合金装置上沉积或附近(about)设置的工艺条件来调整水屏障在体内，例如生物降解到一定程度不再作为有效水屏障的时间之前，原位存在的时间。
一种转化涂层工艺，一种或多种涂层工艺，或转化涂层工艺和一种或多种涂层工艺都能用来调整镁合金装置的降解率，以延迟镁合金装置在所需时间内的生物降解。
这里描述的保护工艺适用于任何合适的医疗设备，其中包含否则当植入病人体内时将暴露在体液或组织中的镁合金。在各种实施方式中，受保护或修饰的镁合金被应用于或作为医疗支架的框架。
在一些实施方式中，支架是用来治疗如动脉狭窄或动脉瘤的血管内支架。支架可包括能够支撑血管壁或绕开动脉瘤框架、基本上由其组成或由其组成。支架通常以压缩或卷曲的状态***血管中，然后在适当的位置展开，这样框架就贴着血管壁。在许多实施方式中，球囊导管能将支架***到血管中。卷曲导管设置在导管的球囊上。一旦处在血管内的合适位置，球囊开始膨胀以扩张支架。球囊可以放气，导管能从血管中取出，使扩张支架留在血管内。
现在根据图1，示意图显示了带有框架110的支架100放置在球囊导管10的球囊15上。所示的气囊15被充气，支架100因此扩张。支架100的框架110如本文所述能由修饰或保护的镁合金形成。
优选地，本文所述的修饰或保护措施防止镁合金生物降解到一定程度，使其能有效支撑血管直到血管愈合并且不再需要支架的支撑功能。血管愈合所需时间长度取决于病人，疾病的严重程度等。许多情况下，血管愈合时间长度从约一年到约两年半。
理想情况下，支架直到血管愈合都不会发生生物降解，一旦血管愈合，生物降解迅速发生。然而，实际上生物降解随时间推移将偏离理想路径。本文所述的保护措施应该足够防止镁合金生物降解到一定程度，使支架正常运行，直到血管愈合。一个或多个保护镁合金的方法或子方法能被结合或调整以达到合适的生物降解概况。
支架的框架能包含任意合适的镁合金。合适的镁合金的例子包括市售的镁合金，如AZ系列(Mg-Al-Zn)，AM系列(Mg-Al-Mn)，AE系列(Mg-Al-RE)，EZ系列(Mg-RE-Zn)，ZK系列(Mg-Zn-Zr)，WE系列(Mg-RE-Zr)，AX系列或AXJ系列(Mg-Al-Ca))，和AJ系列，其中铼是一种稀土金属。在一些实施方式中，支架的框架可以包括稀土掺杂的镁合金，如AE或WE系列镁合金，有非常好的机械性能，如高屈服强度和伸长率。
1.镁合金保护工艺概述
本文描述了保护镁合金以抑制其腐蚀或减缓镁合金生物降解的各种方式。以下首先介绍了抑制镁合金腐蚀并减缓其生物降解的一些方式的概述，之后是保护镁合金的选择实施方式的更详细描述。
一种保护镁合金以抑制其腐蚀或减缓其生物降解的方式是处理镁合金使镁合金表面的腐蚀更加均匀。镁合金表面的均匀腐蚀可能是提高功能有效性的重要因素，例如随时间可生物降解支架的结构完整性。非均匀的局部腐蚀倾向于集中在例如暴露面沉淀剂或缺陷处，由于局部弱化可能导致支架框架更快失灵。一种特别有效的抑制不均匀局部腐蚀的方式是通过某个过程转化镁合金涂层，这个过程导致部分或完全去除镁合金表面暴露的金属沉淀剂和缺陷，提供更均匀的腐蚀。能去除镁合金表面暴露的沉淀剂和缺陷处的转化涂层例子包括，但不限于，氢氟酸转化涂层；Ce3+或Ce4+的酸性或碱性溶液的转化涂层；无机镁沉淀剂如磷酸盐，硅酸盐，高锰酸盐，水滑石，钒酸盐，铬酸盐和除铈外的稀土离子溶液的酸性或碱性溶液的转化涂层；和有机镁沉淀剂如4-(4-硝基苯偶氮)间苯二酚，8-羟基喹啉和十二烷基苯磺酸钠的酸性或碱性溶液转化涂层。一种特别有效的转化涂层是氢氟酸转化涂层。
虽然氢氟酸转化涂层提供更均匀的腐蚀，然而它本身不能充分减缓镁合金支架框架的降解，以允许支架有效运转所需时间。因此，可以在氢氟酸转化涂覆的镁合金支架框架上放置额外的保护层以延迟腐蚀的发生。任何一个或多个能作为水屏障的保护层都可以使用。合适的保护层的示例包括，但不限于，铝，镁，氧化铈，氧化铝，氧化钛，或金属有机变体如钛的乙二醇和丙二醇、氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有机变体，氟化铝或氟化镁。可以调整屏障层的厚度、材料以及屏障层在镁合金支架框架上沉积或附近设置的工艺条件来调节水屏障在，例如生物降解到一定程度不再作为有效水屏障并且使镁合金支架框架更快速生物降解之前在体内原位存在的时间。在一些实例中，一种或多种额外的保护层可包括镁，氧化铝，氧化铈，聚合物和石墨烯。一种特别有效的额外涂层包括氧化铝和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的交替层。
另一种保护镁合金抑制其腐蚀或减缓生物降解的方式是在一定条件下在镁合金上沉积金属层以形成比镁合金更耐腐蚀的金属间化合物层。抑制腐蚀的有效方式的一个实例是将铝沉积到镁合金上，然后对铝涂覆的镁合金进行热处理，形成镁/铝金属间化合物层。通常形成的金属间化合物是耐腐蚀Mg17Al12。
虽然铝涂层和热处理能抑制镁合金腐蚀，但它自身不能充分减缓镁合金支架框架的降解，以允许支架有效运转所需时间。因此，可以在铝涂覆的镁合金支架框架上放置额外的保护层以延迟腐蚀的发生。任何一个或多个能作为水屏障的合适的保护层都可以使用。合适的保护层的示例包括，但不限于，铝，镁，氧化铈，氧化铝，氧化钛或金属有机变体如钛的乙二醇和丙二醇、氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有机变体，氟化铝或氟化镁。可以调整屏障层的厚度、材料以及屏障层在镁合金支架框架上沉积或附近设置的工艺条件来调节水屏障在，例如生物降解到一定程度不再作为有效水屏障并使镁合金支架框架的生物降解更快速之前在体内原位存在的时间。在一些实例中，一种或多种额外的保护层可能包括一层或多层镁，氧化铝，氧化铈，聚合物和石墨烯。一种特别有效的附加涂层包括石墨烯，它提供耐腐蚀性并具有良好的伸长性能。
另一种保护镁合金以抑制腐蚀或减缓生物降解的方式是在镁合金上沉积水屏障层或在镁合金附近设置水屏障。合适的水屏障可包括一层或多层铝，镁，氧化铈，氧化铝，氧化钛或金属有机变体如钛的乙二醇和丙二醇，氧化锆或锆金属有机变体，氧化铪或铪金属有机变体，氟化铝或氟化镁。可以调整屏障层的厚度、材料以及屏障层在镁合金支架框架上沉积或附近设置的工艺条件来调节水屏障在例如生物降解到一定程度不再作为有效水屏障并使镁合金支架框架更快生物降解之前在体内原位存在的时间。
合适屏障的一个例子包括氧化铝和氧化铈的交替层。氧化铝提供镁合金的良好耐腐蚀性。然而，当受到压力时，如在支架框架卷曲或展开阶段或体内疲劳阶段，氧化铝涂层会裂开，效用降低。铈也可作为镁合金的腐蚀抑制剂，不像氧化铝，它有自我愈合的特点，比如能填充由于疲劳或腐蚀产生的裂纹。然而，用铈涂覆镁合金可能面临挑战。例如，硝酸铈转化涂层是片状的，不能很好的黏附在镁合金表面。作为进一步的实例，氧化铈的原子层沉积(ALD)通常在可能导致在原子层沉积过程中镁合金的蒸发的高温下进行。正如本文所述，镁合金可涂有氧化铝，例如通过在不会引起明显的铝合金蒸发的足够低的温度下的原子层沉积，然后氧化铝涂覆的镁合金可涂有氧化铈(例如通过原子层沉积)，因为氧化铝能阻止镁合金蒸发。
在镁合金上涂覆氧化铝和氧化铈之前，镁合金可以用氢氟酸转化涂覆或涂铝并热处理。
另一种保护镁合金抑制腐蚀或减缓生物降解的方式是在镁合金上或周围放置镁层。镁比镁合金的降解速率慢，但机械性能差，比如用作支架框架时屈服强度低，伸长率低。相比之下，镁合金有更高的强度，但由于在晶界处存在可能导致晶间腐蚀和支架框架在腐蚀环境中的后续失灵的第二相使镁合金的耐腐蚀性差。通过在镁合金层上或周围提供镁层，将镁合金的机械性能和镁的耐腐蚀性结合起来。
在镁合金上提供镁层的一种有效方式是在镁合金管上拉制镁管。镁合金管也能在内部的镁管上拉制以提供三层管，能通过例如激光切割制成支架框架。
另一种在镁合金周围提供镁层的有效方式是在镁合金丝上拉制镁管形成双层金属丝，其能例如形成并焊接成支架框架。
在镁合金上或周围放置镁层之前，按照以上所述对镁合金管或金属丝进行涂覆或处理。例如，镁合金管或丝可以是氢氟酸转化涂覆，用铝涂覆和热处理，用氧化铝和氧化铈的交替层涂覆，用聚合物或石墨烯涂覆，等等。
上述讨论的各种保护镁合金抑制腐蚀或延缓生物降解的方法的概述如图2-5所示。参考图2的方法，镁合金支架框架或支架框架前体，如能被激光切割成支架框架的管或能形成并焊接成支架框架的金属丝可被氢氟酸转化涂覆(200)。附加涂层可以应用到氢氟酸转化涂覆的镁合金框架或框架前体上(210)。例如，附加涂层可包括氧化铝和烷氧基铝的交替层。
现在参照图3所示的另一种方法，在镁合金支架框架或支架框架前体上沉积铝层(300)，产生的铝涂覆的镁合金支架框架或框架前体可能经热处理(310)。热处理可能形成镁/铝金属间化合物层，如Mg17Al12。附加涂层可以应用到热处理的铝涂覆的镁合金框架或框架前体上(320)。例如，附加涂层可包括石墨烯。
现在参照图4所示的另一种方法，氧化铝和氧化铈的交替层可沉积在框架或框架前体上(410，420)。如果在氧化铈沉积(400)工艺条件下镁合金框架或框架前体不是任选地涂覆以防止镁合金蒸发，那么在氧化铈沉积(420)前应优选用氧化铝层(410)涂覆框架或框架前体。铝沉积和热处理(如图3所讨论的)是能防止镁合金在氧化铈沉积条件下蒸发的涂层的实例。如果镁合金框架或框架前体经涂覆以防止镁合金蒸发(400)，那么(i)可以在沉积氧化铝层(410)之前沉积氧化铈层(420)，或者(ii)在沉积氧化铈(420)之前沉积氧化铝层(410)。可以沉积任何合适数量(n)的氧化铝和氧化铈交替层。例如，可以沉积1到500层氧化铝(410)和1到500层氧化铈(420)。
现在参照图5中所示的另一种方法，例如上述图2-4中例子的任何一个，镁合金支架框架或框架前体能被任选地处理或涂覆(500)。因此，除了图2-4方法之一以外，镁保护层能被放置在任选处理或涂覆的镁合金框架或框架前体上或周围(510)。例如，镁管可在任选处理或涂覆的镁合金丝上拉制。另外，(i)任选处理或涂覆的镁合金管可以在镁管上拉制；(ii)镁管可以在任选处理或涂覆的镁合金管上拉制；或(iii)任选处理或涂覆的镁合金管可以在镁管上拉制且镁管可以在任选处理或涂覆的镁合金管上拉制。如果不对镁合金管进行处理或涂覆，则优选在镁管上拉制镁合金管并且在镁合金管上拉制镁管。
以上讨论了保护镁合金支架框架的方法的简要概述。关于过程中的一些实施方式和由此产生的框架或框架前体的其他细节如下。
2.氢氟酸转化涂层和附加层。
如上所述，镁合金支架框架或支架框架前体能有利地被氢氟酸转化涂覆以使支架腐蚀更加均匀，从而可以相对于对局部增强腐蚀敏感的非氢氟酸转化涂覆的框架而延迟框架失效。然而，可能需要在氢氟酸转化涂覆的镁合金支架框架上沉积附加的耐腐蚀层以减缓镁合金支架框架或支架框架前体的腐蚀速率。
因此，在本文描述的一些实施方式中，镁合金框架或框架前体(如能被激光切割成框架的管或能形成或焊接成框架的金属丝)，用氢氟酸(HF)处理以在镁合金上形成氢氟酸转化涂层。镁合金上的氢氟酸转化涂层形成氟化镁(MgF2)层，仅此还不能充分减缓镁合金的腐蚀。
有利地是，氢氟酸转化涂层处理的镁合金去除镁合金表面的沉淀剂和缺陷。沉淀物和缺陷可能导致镁合金形成的表面支架框架上增强的局部腐蚀。增强的局部腐蚀导致框架的局部弱化并且在局部弱化处出现过早的机械失效。通过去除能导致增强的局部腐蚀的沉淀物和缺陷，镁合金支架框架的氢氟酸转化涂层有更均匀的支架框架腐蚀，从而更加均匀地降解框架(这与增强的局部腐蚀导致局部失灵相反)。镁合金支架框架表面的均匀腐蚀因此可能是提高可生物降解支架随时间的功能有效性，例如结构完整性的重要因素。
下文提到的镁合金支架或支架前体都被称为“框架”，能以任何合适的方式经氢氟酸转化涂覆。通常，在适当的条件下用合适浓度的氢氟酸处理镁合金框架适当的时间以在框架表面上形成氟化镁层。例如，在环境条件下将镁合金框架浸到49％的氢氟酸溶液中持续24小时以形成氢氟酸转化涂层。由此产生的涂覆的框架外观通常是均匀深色的。
因为所得氢氟酸转化涂层可能不充分减缓腐蚀，因此还需施加另一种涂层或处理。
在一些实施方式中，铝或氧化铝(Al2O3)层被沉积在氢氟酸转化涂覆的镁合金框架上。如果沉积铝，所得铝涂覆的框架在氧存在的条件下加热以形成氧化铝的外表面。优选地，铝或氧化铝最初是在150℃或更低温度，如100℃或更低或95℃或更低下沉积。通常用于沉积工艺的高于150℃的温度可能会导致真空下镁合金的蒸发。
因为在这样低的温度下施加的铝往往是无定形的，因此在合适的温度下将所得铝涂覆的框架加热足够的时间能将无定形膜转化为晶体膜。一旦施加，无定形膜应该防止下层的镁合金蒸发。例如，铝涂覆的支架能在高于350℃如高于400℃或高于450℃的温度下加热。几分钟到大约一小时应该足以将无定形铝转化为晶体铝。如上所述，在氧或氧化剂存在下加热能产生氧化铝外层。
任何合适的沉积工艺都能被用来沉积铝或氧化铝层。例如，可以应用物理气相沉积或原子层沉积。氧化铝可优选在例如约75℃至约95℃的温度下通过原子层沉积(ALD)沉积。
虽然氧化铝膜，如原子层沉积氧化铝膜，能减缓腐蚀，从而减缓镁合金框架的生物降解。原子层沉积氧化铝膜可能是易碎的并且在支架卷曲或展开时可能开裂，或者在植入后疲劳时可能开裂，尤其是在高应力区域。如果膜破裂，它保护镁合金基材的能力可能受到损害。
在一些实施方式中，将附加层施加到铝或氧化铝涂覆的镁合金框架上。任何合适的附加层都能被施加。在一些实施方式中，附加层包含氧化铈(CeO2)。例如，可以施加氧化铈和氧化铝的交替层。在一些实施方式中，附加层含有石墨烯。在一些实施方式中，附加层是镁层。在一些实施方式中，附加层包含有机组分。
在一些实施方式中，含有有机组分的层包含聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)。这种层能以任何合适的方式应用，例如，任何合适的温度，如约120℃至约130℃下的分子层沉积(MLD)。在一些实施方式中，氧化铝层和烷氧基铝交替形成纳米层压材料。在一些实施方式中，沉积烷氧基铝的盖层。结合的氧化铝层和烷氧基铝层有任意合适的厚度，不管是否以纳米层压材料的形式。在一些实施方式中，氧化铝层和烷氧基铝层的组合厚度是100纳米(nm)或更少。
包含有机组分的层可相对于原子层沉积膜提高柔韧性，但可能会降低水屏障性能。然而，包含有机组分和金属或金属氧化层的层，如氧化铝层，可能形成有效的屏障。如下面实施例中所述，涂覆有氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料的镁合金框架相对于单独涂覆的框架有更佳的屏障和柔韧性能。当这样的纳米层压材料涂覆在空的镁合金上，与氢氟酸转化涂覆的镁合金相反，框架会遇到局部腐蚀的问题。然而，当与氢氟酸转化膜结合使用时，氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料会导致减缓的和均匀的腐蚀，单独氢氟酸转化涂层或纳米层压材料涂层都无法实现这样的效果。
如上所述，氢氟酸转化涂层向基底金属提供均匀的腐蚀。氢氟酸转化涂层也可能提高氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料膜的粘附性。氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料膜提供了柔韧性和屏障性的结合，以防止卷曲或伸展过程中的开裂，有效地使水和电解质远离镁表面。
氢氟酸转化涂层和氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料涂层的结合在镁合金基层上提供了有效的耐腐蚀屏障，以延迟基于镁合金的支架框架的生物降解。如以下实施例中所讨论的，单独氢氟酸转化涂层和单独氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料(不含氢氟酸转化涂层)提供的耐腐蚀性与两者结合后相比，抑制镁合金基层的腐蚀的效果明显较低。氢氟酸转化涂层提供的均匀腐蚀和氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料膜的柔韧性和屏障性的独特组合导致支架表面缓慢且均匀的腐蚀，并导致支架保持高强度和径向刚度。
出于说明的目的，图6中描绘了镁合金框架600的涂覆的表面的实施方式的示意性截面图。框架600包括镁合金610和氢氟酸转化涂层得到的镁合金610上的氟化镁层620。例如，通过原子层沉积，氧化铝层630沉积在氟化镁层620上。通过分子层沉积，烷氧基铝层640沉积在氧化铝层630上。虽然仅仅展示了一层氧化铝层630和一层烷氧基铝层640，但应当理解，框架600可能包括氧化铝和烷氧基铝的多个交替层，如氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料。可以理解，镁合金610的所有表面都能被涂覆，而不是只有图6中描绘的一个表面。
3.铝沉积，热处理，和附加层
如上所述，镁合金支架框架可以有利地用铝涂覆和热处理，以产生耐腐蚀的金属间层。通常形成的金属间化合物是耐腐蚀合金Mg17Al12。
优选地，铝最初是在150℃或更低，如100℃或更低或95℃或更低的温度下沉积。高于150℃可能会导致通常用于沉积工艺的真空下镁合金的蒸发。因为在这样低的温度下施加铝倾向于是无定形且纳米多孔的，因此在合适的温度下将铝涂层框架加热足够的时间能将无定形膜转化为更致密的孔较少的多晶铝膜。一旦施加，无定形膜就应该防止下层的镁合金蒸发。举例来说，铝涂覆的支架能在高于350℃如高于400℃或约450℃的温度下加热。几分钟到约一小时就足以将无定形铝转化为更致密的多晶铝在氧或氧化剂存在下加热能产生氧化铝外层。
任何合适的沉积工艺都能被用来沉积铝层。例如，可以应用物理气相沉积。
虽然铝涂层和热处理能抑制镁合金腐蚀，但它自身不能充分减缓镁合金支架框架的降解，以允许支架有效运转所需时间。因此，可以在铝涂覆的镁合金支架框架上放置一个或多个额外的保护层，以进一步抑制腐蚀。例如，一个或多个额外的保护层可包括一层或多层镁、氧化铈、氧化铝、聚合物和石墨烯。
在一些实施方式中，根据以下工艺涂覆镁合金：
1.镁合金表面经覆砂或喷砂，以形成纹理表面。覆砂或喷砂可以用二氧化硅或氧化铝颗粒完成。对于支架应用，砂粒尺寸应该小于20微米，避免对组分产生机械伤害。另外，为了最小化对组分的机械伤害，空气压力应该最低。
2.第二步包括通过物理气相沉积(PVD)工艺将铝涂覆在织构化的镁合金表面上。支架组分温度优选控制在150℃以内或以下以防止真空中镁合金基材的蒸发。
3.通过控制溅射工艺中的工艺参数，铝溅射的膜能被制成多孔的或完全致密的。由于沉积工艺的低温，膜自然状态下通常是无定形的。
4.第三步包括，在如450℃的高温下将铝溅射的镁合金基材在氩气环境中热处理几分钟到一小时，以将无定形膜变为晶体。在这个过程中，铝溅射的膜和镁合金之间的交界处发生一些扩散，形成镁铝金属间化合物。最常形成的金属间化合物是Mg17Al12。如果在空气或氧气中进行热处理工艺，那么在铝表面上将形成薄的氧化膜。这个膜可以是多孔或致密的，取决于基底溅射的铝层。
5.第四步包括将石墨烯或聚合物涂层沉积到溅射的铝的经热处理的表面。经热处理的溅射的铝膜的表面纹理有助于更好的粘附石墨烯或聚合物涂层以保护表面免遭腐蚀。
石墨烯可以任何合适的方式施用，如通过喷涂，并且可以涂覆一个原子层厚。
现在参照图7，描述了根据上述实施方式的镁合金框架700的涂覆表面的示意性截面图。框架700包括镁合金710，由镁合金710和沉积的溅射的铝730形成的金属间界面720。一个原子层厚的石墨烯层740，沉积在铝层730上。根据以上工艺条件，铝层730可具有氧化铝上表面。根据以上工艺条件，铝层730可以是多孔或无孔的。可以理解，镁合金710的所有表面都能被涂覆，而不是只有图7中描绘的一个表面。
4.氧化铝和氧化铈的沉积
如上所述，镁合金支架框架可优选用一个或多个氧化铝和氧化铈的交替层涂覆。氧化铝给镁合金提供良好的耐腐蚀性，但当承受在支架框架卷曲或伸展或体内疲劳期间出现的应力时倾向于开裂。氧化铈能作为镁合金的腐蚀抑制剂，与氧化铝不同，氧化铈可能有自愈性。然而，用铈涂覆镁合金可能面临挑战。例如，硝酸铈转化涂层是片状的，并且不能很好的黏附于镁合金表面。作为进一步的实例，氧化铈的原子层沉积(ALD)通常在高温下进行，可能导致在原子层沉积过程中镁合金的蒸发。
正如本文所述，镁合金可能涂有氧化铝，例如在不会引起明显的铝合金蒸发的足够低的温度下的通过原子层沉积，然后氧化铝涂覆的镁合金可能涂有氧化铈，例如通过原子层沉积，因为氧化铝能阻止镁合金蒸发。氧化铝的耐腐蚀性能和低温沉积工艺与氧化铈耐腐蚀性和自我愈合性能的结合给镁合金支架框架提供有效的耐腐蚀涂层，以延缓框架的生物降解。
在镁合金上涂氧化铝和氧化铈之前，镁合金可以用氢氟酸转化涂覆或涂铝并用热处理。例如，如上所述。或者，在涂覆氧化铝和氧化铈之前，能用任何一种或多种其他合适的材料涂覆镁合金。
在一些实施方式中，在涂覆氧化铈之前，用氧化铝涂覆镁合金。如上所述，氧化铝原子层沉积能在低于150℃下(如低于100℃)的温度下发生，并且一旦沉积就应该防止更高温度下镁的蒸发。因此，氧化铈能通过例如约300℃下的原子层沉积沉积到氧化铝涂覆的镁合金框架上，并且不用考虑镁合金的蒸发。
在一些实施方式中，氧化铝和氧化铈的交替层沉积在镁合金或镁合金上的涂层上。每层氧化铝和氧化铈能有任意合适的厚度，如约5nm或更厚，20nm或更厚，或约50nm。在一些实施方式中，一层或多层氧化铝和氧化铈的厚度为10nm或更小，如约3nm到约7nm，或约5nm。在一些实施方式中，一层或多层氧化铝和氧化铈的厚度范围是约5nm到约60nm。通常氧化铝层和氧化铈层的总结合厚度是100nm或更薄。在一些实施方式中，涂层逐步施加以具有50nm的氧化铝，然后是50nm的氧化铈，或者以相反的顺序施加。氧化铝-氧化铈-氧化铝的三层涂层是本文考虑的另一个实施方式。
出于说明的目的，图8中描绘了镁合金框架800的涂覆的表面的实施方式的示意性截面图。框架800包括镁合金810和通过例如原子层沉积沉积到镁合金810上的氧化铝层820。例如，通过原子层沉积，氧化铈层830沉积在氧化铝层820上。虽然仅仅展示了一层氧化铝层820和一层烷氧基铝层830，但应当理解，框架800可包括氧化铝和烷氧基铝的多个交替层，如氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料。可以理解，镁合金810的所有表面都能被涂覆，而不是只有图8中描绘的一个表面。
5.保护层或镁层
如上所述，一个或多个镁保护层可以有利地放置在镁合金支架框架上或附近。镁比镁合金有更慢的降解速率，但有不特别适用于支架框架的机械性能。相比之下，镁合金比镁有更合适的机械性能，但倾向于腐蚀的更快。如上所述，掺杂稀土金属的AE或WE系列的镁合金，有作为支架框架特别好的机械性能。然而，在腐蚀环境中晶界处第二相的存在导致晶间腐蚀和随后的支架框架失灵。通过在如AE或WE镁合金的镁合金上或周围提供镁层，将所需的镁合金的机械性能和镁的耐腐蚀性能结合起来。
在镁合金上或周围放置镁层之前，按照以上所述对镁合金进行涂覆或处理。例如，镁合金可以是氢氟酸转化涂覆的，用铝涂覆和热处理，涂有氧化铝和氧化铈的交替层，涂有聚合物或石墨烯，等等。
本文所用术语“镁”和“纯镁”可以互换使用。就本发明的目的而言，“纯”镁指含少于百万分之50(pm)，优先少于10ppm的另一种金属。特别是，“纯”镁优选含少于10ppm的铁、铜和镍。在镁合金上提供镁层的一个有效方法是在镁合金管上拉制镁管。另外或替代地，镁合金管可以在内部镁管上拉制。产生的双层管或三层管能通过激光切割制成支架框架。优选地，如果镁合金管不经耐腐蚀处理或涂覆例如，氢氟酸转化涂覆，用铝涂覆和热处理，涂有氧化铝和氧化铈的交替层，涂有聚合物或石墨烯，等等，则产生的镁管在内外层镁之间包含镁合金芯。
在一些实施方式中，通过在镁管上拉制镁合金管形成具有镁内层预制管来形成三层管。另一个镁管可能在预制管上以形成具有镁内层，镁外层，和镁内外层之间的镁合金层的三层管。支架框架能从管中被激光切割或以任何其他合适的方式形成。
出于说明的目的，图9中描绘了能形成支架框架的管900的实施方式的截面图。管900和由此得到的框架，包括内层镁920、外层镁930和内外层之间的镁合金层910。
在镁合金周围提供镁层的有效方法是在镁合金丝上拉制镁管以形成双层金属丝，其例如能形成并焊接成支架框架。
出于说明的目的，图10中描绘了能用于形成支架框架的金属丝1000的实施方式的截面图。金属丝1000和由此得到的框架，包括镁合金芯1010和芯1010上的镁层1020。
5.保护层和处理的结合
应当理解，可以用本文所述的涂覆，处理或覆盖的任意合适的组合。例如，在沉积所述的第一层之前，图6中描述和讨论的氢氟酸转化涂层可以应用到图7-10中描述和讨论的镁合金上。图7中所述和讨论的铝层和相关的热处理可以应用到图6和图8-10中描述和讨论的镁合金上。除了图6-7或9-10中所描述和讨论的一个或多个交替层，可应用图8中描述和讨论的氧化铝和氧化铈的交替层，或将其作为图6-7或9-10中所描述和讨论的一个或多个交替层的替代。除了图6-8中描述和讨论的一个或多个交替层，可应用图9-10中描述和讨论的一层或多层镁，或将其作为图6-8中描述和讨论的一个或多个交替层的替代。
在施加涂层或附加涂层之前，镁合金表面或涂层表面能被织构化。织构化能以任何合适的方式完成。例如，可以用如氧化硅和氧化铝颗粒覆砂或喷砂进行织构化。对于支架框架，砂粒尺寸优先是20微米或更小，以防止对框架的机械损害。也可以调节空气压力，以防止对框架的机械损害。
本文仅描述了能被施加到镁合金上的所选涂层，覆盖物和处理或镁合金上的涂层。可以理解，除了上述的那些以外的涂层能被施加到镁合金框架上，其中一些可能有助于抑制腐蚀，从而减缓框架的生物降解。其它能被应用的涂层或处理的实施例包括热氧化层，聚合物和溶胶凝胶层，如聚(L)乳酸(PLLA)和氰基丙烯酸辛酯，等等。如本文所述，制备的支架的框架能被药物包衣涂覆，药物包衣可能包括聚合物或可以是无聚合物的。合适的药物包衣的例子在本领域是众所周知的。
各方面概述
本文公开了方法和装置的许多方面。下面提供了一些选定方面的概述。
第一方面涉及可植入的医疗支架的可生物降解框架。框架包含镁(Mg)合金和镁合金上的氢氟酸转化涂层。框架可能在氢氟酸转化涂层上包括附加涂层。涂层附加涂层可包括氧化铝(Al2O3)和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的交替层。附加涂层可包括氧化铝基层，氧化铝基层上的氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料，以及氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料上的烷氧基铝层。氧化铝基层，氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料，和烷氧基铝层的总厚度可能是100nm或更薄。
第二方面涉及可植入的医疗支架的可生物降解框架。框架包括镁(Mg)合金芯，芯上的氟化镁层，和氟化镁层上的附加涂层。涂层附加涂层可能涂层包括氧化铝(Al2O3)和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的交替层。附加涂层可能包括氧化铝基层，氧化铝基层上的氧化铝(Al2O3)和的聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)纳米层压材料，以及氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料上的烷氧基铝层。氧化铝基层，氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料，以及烷氧基铝层的总厚度可能是100nm或更薄。
第三方面涉及形成用于可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法。该方法包括(i)形成包含镁(Mg)合金的框架，(ii)用含氢氟酸(HF)的组合物孵育框架使镁合金表面转化为氟化镁(MgF2)层，(iii)在氟化镁层上沉积氧化铝(Al2O3)层，(iv)在氧化铝层上沉积氧化铝和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的纳米层压材料。能通过原子层沉积(ALD)沉积氧化铝层。氧化铝的原子层沉积可在任意合适的温度下(如70℃到95℃)进行。通过原子层沉积沉积氧化铝和分子层沉积沉积烷氧基铝可形成氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料。纳米层压材料的沉积可在任意合适的温度下(如120℃到130℃)进行。该方法还可能包括在纳米层压材料上沉积烷氧基铝层。该方法还可包括在框架与含氢氟酸的组合物孵育之前织构化框架表面。
第四方面涉及用于可植入的医疗支架的可生物降解框架。框架包含镁(Mg)合金芯和芯上的第一层镁。框架还可包括，如镁合金芯和第一层镁之间的氟化镁(MgF2)层。框架还可包括第二层镁，其中镁合金芯在第一层镁和第二层镁之间。
第五方面涉及制造可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法。该方法包括(i)提供具有镁内层、镁外层和镁内外层之间的镁合金层的管；并且(ii)激光切割管或使管成形以产生框架。管可以通过在镁管上拉制镁合金管形成具有镁内层和镁合金层的预制管，并在预制管上拉制镁管以形成具有镁内层，镁外层和镁内外层之间的镁合金层的管。该方法还可包括在镁管上拉制镁合金管形成预制管前用氢氟酸(HF)转化涂覆镁合金。
第六方面涉及制造可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法。该方法包括(i)提供包含镁合金内层和内层周围的镁外层金属丝，和(ii)金属丝成形或焊接以产生框架。金属丝能通过在镁合金丝上拉制镁管来形成，以形成包括镁合金内层和内层周围的镁外层的金属丝。该方法还可能包括在镁合金丝上拉制镁管前用氢氟酸(HF)转化涂覆镁合金丝。
第七方方面涉及可植入的医疗支架的可生物降解框架。该框架包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层，其中涂层包括氧化铝层和氧化铈层。涂层还可包括镁合金上的氢氟酸(HF)转化涂层。涂层可包括氧化铝和氧化铈的多个交替层。交替层中的一层或多层的厚度可能为10nm或更薄。交替层中的一层或多层的厚度可能为3nm到7nm。氧化铝层的厚度可能是5nm到60nm。氧化铈层的厚度是5nm到60nm。氧化铝层比氧化铈层更靠近镁合金。
第八方面涉及形成可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法。该方法包括(i)提供包含镁(Mg)合金的框架，(ii)任选地用含氢氟酸(HF)的组合物孵育框架使镁合金表面转化为氟化镁(MgF2)层，(iii)在镁合金或任选的氟化镁层(若存在)上沉积氧化铝层，以产生氧化铝涂覆的框架，和(iv)在氧化铝涂覆的框架上沉积氧化铈层。沉积氧化铝层可能包括通过原子层沉积氧化铝。原子层沉积氧化铝可以在任意合适的温度下(如150℃或更低)进行。原子层沉积氧化铝可以在任意合适的温度下(如100℃或更低)进行。沉积氧化铈层可能包括通过原子层沉积沉积氧化铈。原子层沉积氧化铈可以在任意合适的温度下(如300℃或更低)进行。该方法可能还包括镁合金表面的织构化。
第九方面涉及可植入的医疗支架的可生物降解框架。该框架包括镁(Mg)合金和镁合金上的涂层，其中涂层包括铝层和石墨烯层。涂层还可包括镁合金上的氢氟酸(HF)转化涂层。该涂层可能还包括氧化铝(Al2O3)层。涂层可能包括铝层，铝层上的氧化铝层以及氧化铝层上的石墨烯层。
第十方面涉及可植入的医疗支架的可生物降解框架。该框架包括(i)镁合金芯；(ii)芯上的Mg17Al12层；(iii)Mg17Al12层上的铝层；(iii)铝层上任选的氧化铝(Al2O3)层；和(iv)铝层或任选的氧化铝层(若存在)上的石墨烯层。
第十一方面涉及形成可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法。该方法包括(i)提供包含镁(Mg)合金的框架，(ii)任选地用含氢氟酸(HF)的组合物孵育框架使镁合金表面转化为氟化镁(MgF2)层，(iii)在镁合金或任选的氟化镁层(若存在)上沉积铝层，以产生铝涂覆的框架；和(iv)在铝涂覆的框架上沉积石墨烯层。该方法还可包括镁合金表面的织构化。镁合金表面的织构化可能包括覆砂或对表面进行喷砂。沉积铝层可能包括通过物理气相沉积法沉积。铝层沉积可以在150℃或更低的温度下进行。该方法还可包括在350℃以上的温度下对铝涂覆的框架的热处理。铝涂覆的框架的热处理可能导致铝层和镁合金之间金属间化合物Mg17Al12的形成。铝涂覆的框架加热可包括在氧气存在下在铝涂覆的框架表面形成氧化铝(Al2O3)层。该方法可包括用含氢氟酸(HF)的组合物孵育框架以将镁合金表面转化成氟化镁(MgF2)层这一步骤。
第十二方面是可生物降解的可植入医疗装置。该装置包含镁(Mg)合金和镁合金上的涂层。该涂层包括以下一种或两种：(i)从镁合金表面去除暴露的第二相的转化涂层；和(ii)一个或多个水屏障层。合适的转化涂层的非限制性实例包括氢氟酸转化涂层；Ce3+或Ce4+的酸性或碱性溶液的转化涂层；包含无机镁沉淀剂的酸性或碱性溶液的转化涂层；包含有机镁沉淀剂的酸性或碱性溶液的转化涂层。无机镁沉淀剂的例子包括磷酸盐，硅酸盐，高锰酸盐，水滑石，钒酸盐，铬酸盐和除铈离子外的稀土离子。有机镁沉淀剂的例子包括4-(4-硝基苯偶氮)间苯二酚，8-羟基喹啉和十二烷基苯磺酸钠。水屏障层的例子包括以下的层：铝，镁，氧化铈，氧化铝，氧化钛，乙二醇钛，丙二醇钛，氧化锆，乙二醇锆，丙二醇锆，氧化铪，乙二醇铪，丙二醇铪，氟化铝或氟化镁。
定义
除非另外说明，本文中使用的所有科学和技术术语的含义具有本领域通用的含义。本文提供的定义是用来帮助理解本文经常用到的某些术语，不对本发明的范围构成限制。
在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括具有多个所指对象的实施方式，除非文中有明确的相反表示。
如本说明书和所附权利要求书所用，“或”字通常在其包括“和/或”的含义上使用，除非文中有明确的相反表示。术语“和/或”表示所列出的要素中的一个或全部或者所列出的要素中的任何两个或多个元素的组合。
在本文中，“具有”、“含有”、“包括”、“包含”、“含”、“拥有”等在其开放含义上使用，通常表示“包括但不限于”。应当理解，“基本由...组成”、“由...组成”等涵盖在术语“包括”等的范围之内。本文所用的“基本上由...构成”，因为它涉及产品、方法等，意味着产品、方法等的组分限于列举的组分和任何其他不会实质影响组合物、产品、方法等的基本和新颖特征的组分。
“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可能发生，也可能不发生，而且该描述包括事件或情形发生的实例和所述事件或情形不发生的实例。
术语“优选”和“优选地”是指能够在特定条件下产生某些益处的本发明的实施方式。然而，在相同或其他条件下，其它实施方式也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方式的描述并不意味着其他实施方式不是有用的，并且不旨在将其他实施方式排除在包括权利要求的本公开的范围之外。
本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值开始和/或至“约”另一个具体值终止。当表述这种范围时，例子包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地，当使用先行词“约”表示数值为近似值时，应理解，具体数值构成另一种实施方式。还应理解的是，每个范围的端点值在与另一个端点值相结合以及独立于另一个端点值的情况下都是有意义的。
此外，本文的数值范围的叙述的端点包括在该范围内包含的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等，或者，10或更少包括10、9.4、7.6、5、4.3、2.9、1.62、0.3等)。当值的范围“高至”特定值时，该值包含在该范围内。
除非另有表述，否则都不旨在将本文所述的任意方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序，都不旨在暗示该任意特定顺序。在任一项权利要求中所述的任何单个或多个特征或方面可以结合任一项或多项其它权利要求中所述的任何其它特征或方面或与任一项或多项其它权利要求中所述的任何其它特征或方面置换。
还要注意本文中涉及将部件“配置成”或使其“适于”的描述以特定的方式起作用。就这方面而言，使该部件“配置成”或使其“适于”是为了具体表现特定的性质，或者以特定的方式起作用，这样的描述是结构性的描述，而不是对预期应用的描述。更具体而言，本文所述的将部件“配置成”或使其“适于”的方式表示该组分现有的物理条件，因此可以将其看作该组件的结构特征的限定性描述。
实施例
已经测试了许多用于减缓或均匀腐蚀的涂覆、表面修饰或其它工艺，和由此产生的用作支架框架的镁合金的生物可降解性。现在将描述已经研究过的工艺的选择的非限制性实施例。
实施例1：氢氟酸转化涂层和纳米材料结合
AE42系列镁合金支架在环境条件下在49％氢氟酸溶液中浸泡24小时，以用约1-2微米厚的水合氟化镁转化涂覆镁合金。所得的膜在外观上是均匀且暗的。将裸电解抛光镁合金支架的图的图11A与氢氟酸处理后电解抛光的镁合金支架的图的图11B进行比较。该处理导致去除支架表面沉淀剂和缺陷，展现出更均匀的腐蚀。
氧化铝涂层或氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料施加到氢氟酸转化涂覆的AE42镁合金支架上，热氧处理的AE42镁合金支架和裸AE42镁合金支架。
AE42镁合金支架的热氧化如下进行。简而言之，镁合金支架在氧气和氩气环境中485℃下加热6小时，或镁合金支架在氧气和氮气环境中加热。
氧化铝如下沉积。简而言之，在支架上，95℃下沉积100nm氧化铝。支架卷曲到气囊导管上，然后在腐蚀测试前扩张展开。对于腐蚀测试，展开的支架在生理条件(37℃和5％CO2)下在胎牛血清(FBS)中静态浸泡指定时间。抗生素(1mL/30mL的FBS)也用来防止腐蚀过程中细菌生长。指定时间后，从胎牛血清中取出支架，冲洗并横切。金属残留量通过面积测量分析。
氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料如下沉积。简而言之，首先在95℃下用1.2nm厚的氧化铝层通过原子层沉积(10个循环的ALD)涂覆支架。然后，95℃下通过2个循环的分子层沉积(MLD)涂覆烷氧基铝。接着，如下所述，在120℃下涂覆氧化铝和烷氧基铝的交替层的附加层：10个循环的原子层沉积下的氧化铝和2个循环的分子层沉积的烷氧基铝，直到最终达到约40nm的厚度。
涂覆氧化铝的支架只有脆性涂层，其在支架卷曲/展开时裂开。与高应力区域(冠状)腐蚀测试后能看到腐蚀相比，在低应力区域(如中间支柱)没有观察到腐蚀(图12)。
相比之下，涂覆有氟化镁和氧化铝/烷氧基铝的镁合金支架经过4周的腐蚀测试后，没有显示出可见的腐蚀(图13)。
作为基层的氢氟酸转化涂层和氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料的独特结合导致缓慢和均匀的腐蚀，这是任何单一涂层无法实现的。氢氟酸涂层负责基底金属的均匀腐蚀，同时提高了原子层沉积/分子层沉积纳米层压材料的附着力。比较图14A-C，其展示了卷曲和展开后在(A)裸、(B)热氧化的、和(C)氟化镁支架上的氧化铝/烷氧基铝的SEM图像。
在4周的腐蚀测试后，也测试了所得支架的径向刚度。对于径向刚度测试，测量将支架压缩到给定直径的压力。结果如图15所示，其显示ALD/MLD氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料具有所需的柔韧性和屏障性结合，以防止卷曲和展开过程中的开裂，并有效地使水和电解质远离镁表面。实质上，涂覆有氧化铝和烷氧基铝的交替层的热氧化物处理的镁合金支架的径向刚度显著低于涂覆有氧化铝和烷氧基铝的交替层的氢氟酸转化涂覆的镁合金支架(参见例如，图15)。在裸镁合金支架上涂覆氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料，类似地产生相对较涂覆有氧化铝/烷氧基铝纳米层压材料的氢氟酸转化涂覆的镁合金支架径向刚度降低的支架(参见例如，图15)。
现在参考图16，展示了8周腐蚀测试后的径向刚度结果。在腐蚀前(其使用条件)将支架卷曲并展开，然后腐蚀后测量径向刚度。如图16所示，4周腐蚀后，氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架和氟化镁-氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架的径向刚度是相似的。然而，8周体外腐蚀后，氟化镁-氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架能保持它的径向刚度(表明没有腐蚀)，而氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架的径向刚度降低。
在4周和8周的腐蚀测试后，确定支架中残留金属分数。在横跨支架长度的三个位置横切支架。每个支柱的图像用高放大率拍摄。然后测量金属的面积和腐蚀材料的面积，并计算金属/总面积的比值来确定残留金属分数。较高残留金属分数对应更好的耐腐蚀性。
结果如图17所示，表明在氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架中似乎发生了比在氟化镁-氧化铝/烷氧基铝涂覆的镁合金支架中更多的腐蚀。
以上结果显示，氢氟酸转化涂层提供的均匀腐蚀和氧化铝/烷氧基铝涂层的柔韧性和屏障性的独特组合导致支架表面缓慢且均匀的腐蚀，并导致支架保持高强度/径向刚度。这些结果表明，氧化铝/烷氧基铝涂覆的氢氟酸转化涂覆的镁合金支架是作为延长寿命的可生物降解支架的良好候选者。
实施例2：氧化铝和氧化铈涂覆的镁合金支架
裸镁合金(AE42)和氧化铝涂覆盖的镁合金(AE42在95℃通过原子层沉积沉积100nm的氧化铝)样品在体外进行腐蚀测试，一般与实施例1讨论所述。在2周和4周的腐蚀测试后，支架中残留金属百分数如图18所示。氧化铝(Al2O3)在镁合金上的原子层沉积(ALD)是有效减缓腐蚀的方法(图18)。然而，当放置在卷曲和展开的支架上并且支架在体内疲劳时，氧化铝涂层可能不能充分减缓镁合金的腐蚀，以使支架有效运转所需时间。参见例如，图12和实施例1中上述相关讨论。
铈也已在许多文献中证明用作镁合金的腐蚀抑制剂。例如，硝酸铈转化膜是片状的，不能很好的黏附在镁合金表面(图19)。对于硝酸铈转化涂层，AE42支架浸入到0.05-0.005M硝酸铈水溶液中几分钟到几小时，同时混合溶液。
包含氧化铈的原子层沉积层可具有腐蚀保护所需的自愈能力，同时保持均匀而薄的结构，这对于当前的硝酸铈转化涂层处理是不可能的。
氧化铝和氧化铈的原子层沉积交替层可能是特别有益的。
因此，描述了用于均匀减缓镁合金生物腐蚀的涂层的***，装置和方法。本领域技术人员会认识到，在不脱离如所附权利要求中限定的本公开的真实精神和范围的情况下，本文所述的优选实施方式可以改变或修改。在上述几个具体实施方式的详细描述中，公开了可植入医疗装置和***和涂覆方法。应理解，可以在不偏离本发明的范围或精神的前提下，可构思和实现其它的实施方式。因此，详细描述不被认为是限制性的。因为本领域技术人员可以结合本发明技术的精神和实质，对所述的实施方式进行各种改良、组合、子项组合和变化，应认为本发明包括所附权利要求书范围内的全部内容及其等同内容。

Claims (24)

1.一种可生物降解的医疗装置，包括
镁合金；和
所述镁合金上的涂层，其中所述涂层包括以下一种或两种：(i)从所述镁合金表面去除暴露的第二相的转化涂层；和(ii)一个或多个水屏障层。
2.如权利要求1所述的可生物降解的可植入医疗装置，其中所述涂层包括转化涂层。
3.如权利要求2所述的可生物降解的可植入医疗装置，其中转化包括选自下组的转化涂层：
氢氟酸(HF)转化涂层；含有Ce3+或Ce4+的酸性或碱性溶液的转化涂层；
包含无机镁沉淀剂的酸性或碱性溶液的转化涂层；和
包含有机镁沉淀剂的酸性或碱性溶液的转化涂层。
4.如权利要求2所述的可生物降解的可植入医疗装置，其中所述无机镁沉淀剂选自下组：磷酸盐，硅酸盐，高锰酸盐，水滑石，钒酸盐，铬酸盐，和除铈离子外的稀土离子。
5.如权利要求2所述的可生物降解的可植入医疗装置，其中所述有机镁沉淀剂选自下组：4-(4-硝基苯偶氮)间苯二酚，8-羟基喹啉和十二烷基苯磺酸钠。
6.如权利要求2所述的可生物降解的医疗装置，其中所述转化涂层包括氢氟酸转化涂层。
7.如权利要求1所述的可生物降解的医疗装置，其中一个或多个水屏障层包括选自下组的层：铝，镁，氧化铈，氧化铝，氧化钛，乙二醇钛，丙二醇钛，氧化锆，乙二醇锆，丙二醇锆，氧化铪，乙二醇铪，丙二醇铪，氟化铝或氟化镁。
8.如权利要求1所述的可生物降解的医疗装置，其中一个或多个水屏障层包括氧化铝层和聚(乙二醇铝)层。
9.如权利要求1所述的可生物降解的医疗装置，其中一个或多个水屏障层包括氧化铝层和氧化铈层。
10.一种可植入的医疗支架的可生物降解框架，所述框架包括：
镁合(Mg)金；和
所述镁合金上的涂层，其中所述涂层包括
所述镁合金上的氢氟酸(HF)转化涂层，和
所述氢氟酸转化涂层上的氧化铝(Al2O3)和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的交替层。
11.如权利要求10所述的框架，其中所述涂层包括所述镁合金上的氢氟酸转化涂层，所述氢氟酸转化涂层上的氧化铝基层，氧化铝基层上的氧化铝和烷氧基铝纳米层压材料，以及氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料上的烷氧基铝层。
12.如权利要求11所述的框架，其中氧化铝基层，氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料以及烷氧基铝层的总厚度是100nm或更薄。
13.一种形成可植入的医疗支架的可生物降解框架的方法，包括：
形成包含镁(Mg)合金的框架；
用包含氢氟酸(HF)的组合物孵育所述框架使镁合金表面转化为水合氟化镁(MgF2)层；
在所述氟化镁层上沉积氧化铝(Al2O3)层；和
在所述氧化铝层上沉积氧化铝和聚(乙二醇铝)聚合物(烷氧基铝)的纳米层压材料。
14.如权利要求13所述的方法，其中沉积氧化铝层包括通过原子层沉积沉积所述层。
15.如权利要求14所述的方法，其中氧化铝的原子层沉积在70℃至95℃的温度下进行。
16.如权利要求13所述的方法，其中沉积氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料包括用原子层沉积沉积氧化铝和用分子层沉积沉积烷氧基铝。
17.如权利要求16所述的方法，其中沉积氧化铝和烷氧基铝的纳米层压材料在120℃至130℃的温度下进行。
18.如权利要求13所述的方法，还包括在纳米层压材料上沉积烷氧基铝层。
19.如权利要求13所述的方法，还包括在用包含氢氟酸的组合物孵育框架之前织构化所述框架表面。
20.一种可植入的医疗支架的可生物降解框架，所述框架包含：
镁(Mg)合金芯；和
所述芯上的第一镁层。
21.一种制造可植入的医疗支架的可生物降解的框架的方法，包括：
提供具有镁内层、镁外层和镁内外层之间的镁合金层的管；和
激光切割所述管产生所述框架。
22.一种可植入的医疗支架的可生物降解的框架，所述框架包括：
镁(Mg)合金；和
所述镁合金上的涂层，其中所述涂层包括氧化铝层和氧化铈层。
23.一种可植入的医疗支架的可生物降解的框架，所述框架包括：镁合金芯；
所述芯上的Mg17Al12层；
所述Mg17Al12层上的铝层；
所述铝层上的任选的氧化铝(Al2O3)层；和
如果存在的话，任选的氧化铝层或铝层上的石墨烯层。
24.如权利要求23所述的框架，包括任选的氧化铝层。
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