CN107106667B - 起泡减少的疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的压制的新型疫苗组合物，其包含至少一种无水抗原成分，该成分包含当所述组合物与液体稀释剂混合物时的起泡敏感的稳定剂；以及有效量的糖醇。

Description

起泡减少的疫苗组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月10日提交的美国临时申请系列No.62/062,180的优先权，该申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
本文中提到的这些专利、申请以及所有文献中的每一篇，这些申请、专利和文献中引用的每一篇文献(“申请中引用的文献”)，在本申请中引用的文献中提到或引用的每一篇文献(在本申请的说明书或者申请和其专利的审查过程中引用或提及的)，以及在其审查过程中提交的支持其专利性的所有争辨意见在此均以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及稳定的压紧的压制疫苗组合物，其包含压制的疫苗组合物，该组合物包含至少一种冻干的抗原成分和泡沫控制剂，并且本发明涉及该组合物的制备方法。这种稳定的浓稠的疫苗组合物保持效价稳定性，并且进一步在稀释剂中完全溶解时，具有最低的起泡。此外，本发明还提供使用该稳定的疫苗组合物接种受试对象的方法。
背景技术
PCT公开No.WO 99/21579(Seager等人)公开了用于兽用疫苗的快速分散组合物，其被冷冻干燥并被松散压制。美国专利No.5,587,180(Allen,Jr等人)描述了用于制备快速溶解片剂的颗粒状支持基质的方法。美国专利No.5,336,666(Neway等人)公开了冷冻干燥的液体疫苗，其可以形成片剂，用于重新构造成液体形式。
当前疫苗制备物的缺点是它们包含在稀释剂中混合时容易形成泡沫的稳定剂，导致组合物在溶解后溶液中起泡过多，这还会导致使用者在将溶液装入溶解该溶液的容器中时产生问题。由于起泡，溶液由容器溢出可以导致产品损失，并且使疫苗对使用者的暴露增多。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供稳定的疫苗组合物，以及通过以起泡最少和抗原活性的损失最低的方式简单地将稳定的固体形式的无水疫苗溶解于稀释剂中而完成的免疫的方法。
本发明的另一个目的是提供冻干的活的或灭活疫苗，其被压紧、压制或制片形成浓稠的稳定固体，该固体在制备过程中以及药物可接受时间期限所需的期间保持其潜在的免疫能力，并且可以以最少的起泡溶解于稀释剂中。
本发明的另一个目的是提供疫苗组合物，和在可以配制的接种物中以更高的灵活性进行免疫的方法，以及它们的用途。
本发明的另一个目的是提供疫苗组合物，和免疫的方法，该方法减少了对过多免疫材料的需要，其中所述过多的免疫材料是补偿在溶解过程中由于过多的起泡和产品的损失而导致的效价的固有误差所需的。
本发明的另一个目的是提供疫苗组合物，和免疫的方法，其有利于禽类的大规模免疫。
上述这些目的和其他的目的是通过本发明来实现的，本发明涉及稳定的疫苗组合物，该组合物包含至少一种预滴定的冻干抗原成分、和泡沫控制剂，其中所述疫苗组合物为压制组合物形式。此外，本发明还提供了使受试对象针对疾病进行免疫的方法，该方法包括以下步骤：将包含泡沫控制剂的压制的疫苗组合物溶解于药物可接受的稀释剂中，从而形成溶液；以及将所得的溶液以有效免疫受试对象以对抗疾病的量给予所述受试对象。
通过下文详细的描述，并考虑参照所附的实施例，本发明的特定的特征将更显而易见。以下描述将继续讨论由本发明提出的问题和解决方法，其属于兽用应用。
应该注意的是，本发明无意于将任何之前公开的产品、制备该产品的方法或使用该产物的方法涵盖在本发明的范围内，这满足USPTO(35U.S.C.112,第一段)或EPO(EPC的第83条款)的书面描述和可实施要求，这样申请人保留了所述权利，并由此排除了任何之前描述的产品、制备该产品的方法或使用该产品的方法的保护。
进一步应该注意的是，在本发明公开、特别是权利要求书和/或段落中，“包含”、“包括”和“具有”之类的术语可以具有美国专利法中归纳的含义，例如它们可以指“有”、“含有”等；并且诸如“基本由……组成”和“基本组成为”之类的那些术语具有美国专利法中赋予它们的含义，例如它们允许没有明确地列举的要素，但是排除现有技术中发现的或者影响本发明的基础或新型特征的要素。
本发明的这些和其他的实施方案通过以下发明详述公开或变得显而易见，并且被所述发明详述所涵盖。
发现详述
本发明提供了一种稳定的压制的疫苗组合物，其包含至少一种冻干的抗原成分和泡沫控制剂。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物完全快速地溶解于稀释剂中。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物为硬片剂、囊片、颗粒、喷淋剂、球、珠、药丸或冻干块的形式。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含溶解剂，其为泡腾剂或成对的试剂。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含溶解剂，其包含一对泡腾剂。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含泡腾剂对，其包含盐和酸，例如柠檬酸，并且盐为碳酸氢盐。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含泡沫控制剂，其占所述组合物的大约25重量％至40重量％。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含溶解剂，其占所述组合物的至多大约60重量％。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含溶解剂，其占所述组合物的至多大约35重量％。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含冻干抗原成分，其占所述组合物的至多90重量％。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含冻干抗原成分，其占所述组合物的至多80重量％。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物的特征为，在与稀释剂接触时在大约90秒至700秒内完全溶解。
在本发明的一个实施方案中，组合物的稳定性的特征为效价损失不高于实施例中所示的差异。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含泡沫控制剂，其为糖醇。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含泡沫控制剂，其为木糖醇,甘露醇和山梨醇。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含泡沫控制剂，其为甘露醇。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含抗原成分，其为IB88或IBH120。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物具有低于大约2％的脆性。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含活的病毒，其选自：新城疫病毒,传染性法氏囊病病毒,鸡痘病毒,禽类传染性喉气管炎病毒,禽类传染性支气管炎病毒,绵羊痘病毒,牛瘟病毒(Rinderpest virus)或者上述一种或多种的预混物，不管它们是天然形成的、重组的或修饰的。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含抗原成分，其选自：炭疽杆菌(anthrax bacilli),沙门菌属的菌种,E.coli或者上述一种或多种的混合物，不管它们是天然形成的、重组的或修饰的。
在本发明的一个实施方案中，疫苗组合物包含抗原成分，其为活的病毒，并且所述组合物进一步包含抗所述病毒的中和抗体。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了接种受试对象以对抗疾病的方法，该方法包括以下步骤：使用稀释剂溶解本发明的疫苗组合物，从而形成溶液，所述疫苗组合物提供针对所述疾病的保护；以及将所得的溶液以有效免疫受试对象以对抗所述疾病的量给予所述受试对象。
在本发明的一个实施方案中，提供接种受试对象的方法，其中所述溶解步骤进一步表征为疫苗组合物的完全溶解。
在本发明的一个实施方案中，提供接种受试对象的方法，其中在与稀释剂接触时在大约90秒至700秒内发生溶解，其中所述给予步骤包括使用由溶液形成的气溶胶对受试对象进行喷雾。
在本发明的一个实施方案中，提供制备本发明的稳定的压制的快速溶解的疫苗组合物的方法，其包括以下步骤：将至少一种抗原成分冻干；将冻干的抗原成分与泡沫控制剂混合；以及压制冻干的抗原成分和泡沫控制剂的混合物与至少一种溶解剂，从而形成稳定的压制的快速溶解的疫苗组合物。
通过以下编号的段落进一步描述本发明的其他实施方案：
1.一种用于减少在与液体稀释剂混合时固体疫苗组合物的起泡的方法，其中所述组合物包含：
(i)至少一种无水抗原成分，其包含易于形成泡沫的稳定剂；
其中所述方法包括：
(a)将有效量的糖醇加入至所述固体疫苗组合物中。
2.根据段落1所述的方法，其中所述方法进一步包括：
(b)压制所述固体疫苗组合物，从而形成稳定的压制的疫苗组合物。
3.根据段落1或2所述的方法，其中所述无水抗原成分是冻干的或干燥的。
4.根据段落1至3的任意一项所述的方法，其中所述稳定剂包含一种或多种氨基酸或其盐、蛋白质或其盐、白蛋白、明胶或它们的组合。
5.根据段落1至4的任意一项所述的方法，其中所述抗原成分为新城疫病毒,传染性支气管炎病毒,鸡痘病毒,禽脑脊髓炎病毒,马立克氏病病毒,疣状毛癣菌(trichophytonverrucosum),禽类副粘病毒(avian paramyxovirus),副结核分支杆菌(mycobacteriumparatuberculosis),吐绶鸡疱疹病毒(meleagrid herpesvirus),口疮病毒(orf virus)或绵羊痘病毒。
6.根据段落1至4的任意一项所述的方法，其中所述抗原成分为新城疫病毒或传染性支气管炎病毒。
7.根据段落1至6的任意一项所述的方法，其中所述组合物通过声波处理、机械或化学手段混合。
8.根据段落1至6的任意一项所述的方法，其中所述组合物通过声波处理或机械手段混合。
9.根据段落1至6的任意一项所述的方法，其中所述组合物通过化学手段混合。
10.根据段落9所述的方法，其中所述化学手段为泡腾反应。
11.根据段落1至10的任意一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含溶解剂。
12.根据段落11所述的方法，其中所述溶解剂为泡腾剂或成对的泡腾剂。
13.根据段落11所述的方法，其中所述溶解剂包含一对泡腾剂。
14.根据段落13所述的方法，其中所述一对泡腾剂包含盐和酸。
15.根据段落14所述的方法，其中所述酸为柠檬酸,酒石酸,苹果酸,富马酸,己二酸,琥珀酸,酸酐或它们的混合物。
16.根据段落14所述的方法，其中所述盐为碳酸盐,碳酸氢盐,倍半碳酸盐或它们的混合物。
17.根据段落1至16的任意一项所述的方法，其中所述糖醇的有效量为所述组合物的大约10重量％至40重量％。
18.根据段落1至16的任意一项所述的方法，其中所述糖醇的有效量为所述组合物的大约10重量％至35重量％。
19.根据段落1至16的任意一项所述的方法，其中所述糖醇的有效量为所述组合物的大约15重量％至35重量％。
20.根据段落11至19的任意一项所述的方法，其中所述溶解剂占所述组合物的至多大约60重量％。
21.根据段落11至19的任意一项所述的方法，其中所述溶解剂占所述组合物的大约30重量％至大约60重量％。
22.根据段落1至21的任意一项所述的方法，其中所述无水抗原成分占所述组合物的大约20重量％至大约50重量％。
23.根据段落1至21的任意一项所述的方法，其中所述无水抗原成分占所述组合物的至多大约20重量％至大约40重量％。
24.根据段落1至23的任意一项所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的特征在于，在所述稀释剂中，所述组合物在与所述稀释剂接触时在大约60秒至700秒内完全溶解。
25.根据段落1至24的任意一项所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的特征在于，在所述稀释剂中，所述组合物在与所述稀释剂接触时在大约60秒至300秒内完全溶解。
26.根据段落1至25的任意一项所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的起泡相对于在缺乏所述糖醇情况下所述组合物的起泡而言减少。
27.根据段落1至26的任意一项所述的方法，其中所述糖醇为木糖醇、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
28.一种稳定的疫苗组合物，其包含：
i)至少一种无水抗原成分，其包含当所述组合物与液体稀释剂混合时易于起泡的稳定剂；以及
ii)有效量的泡沫控制剂，其为糖醇。
29.根据段落28所述的稳定的疫苗组合物，其中所述无水抗原成分是冻干的或干燥的。
30.根据段落28或29所述的稳定的疫苗组合物，其中所述疫苗组合物被压制成片剂。
31.根据段落28至30的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述稳定剂包括一种或多种氨基酸或其盐、蛋白质或其盐、白蛋白、明胶或它们的组合。
32.根据段落28至30的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述稳定剂为氨基酸或其盐、蛋白质或其盐或它们的组合。
33.根据段落28至32的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为新城疫病毒,传染性支气管炎病毒,鸡痘病毒,禽脑脊髓炎病毒,马立克氏病病毒,疣状毛癣菌,禽类副粘病毒,副结核分支杆菌,吐绶鸡疱疹病毒,口疮病毒或绵羊痘病毒。
34.根据段落28至33的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为传染性支气管炎病毒毒株CR88121,传染性支气管炎病毒毒株H120或新城疫病毒毒株VG/GA。
35.根据段落28至34的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其进一步包含溶解剂。
36.根据段落35所述的稳定的疫苗组合物，其中所述溶解剂为泡腾剂或成对的泡腾剂。
37.根据段落35所述的稳定的疫苗组合物，其中所述溶解剂包括一对泡腾剂。
38.根据段落36所述的稳定的疫苗组合物，其中所述一对泡腾剂包含盐和酸。
39.根据段落28所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇的有效量占所述组合物的大约10重量％至40重量％。
40.根据段落28至39的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇的有效量占所述组合物的大约10重量％至35重量％。
41.根据段落28至39的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇的有效量占所述组合物的大约15重量％至35重量％。
42.根据段落35至41的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述溶解剂占所述组合物的至多大约60重量％。
43.根据段落35至41的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述溶解剂占所述组合物的大约30重量％至大约60重量％。
44.根据段落28至43的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述冻干的抗原成分占所述组合物的至多90重量％。
45.根据段落28至43的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述冻干的抗原成分占所述组合物的至多80重量％。
46.根据段落28至45的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的特征在于，在所述稀释剂中，所述组合物在与所述稀释剂接触时在大约60秒至700秒内完全溶解。
47.根据段落28至46的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的特征在于，当所述组合物与所述稀释剂接触时，相对于在缺乏所述糖醇的情况下所述组合物的起泡而言，所述组合物的起泡减少。
48.根据段落28至47的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇为木糖醇、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
49.根据段落28至47的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇为甘露醇。
50.根据段落35所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的脆性低于大约2％。
51.根据段落28至50的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为活的病毒，并且所述组合物进一步包含针对所述病毒的中和抗体。
52.根据段落28至51的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物在无水条件下在5℃下稳定至少9个月。
53.一种稳定的疫苗组合物，其是根据实施例中所示的配方2,4,6,II,III,B,D或E。
52.根据段落28至53的任意一项所述的稳定的疫苗组合物，其中与不具有所述糖醇的相同的组合物相比，所述泡沫减少大约50％、大约60％或者大约80％。
56.一种接种受试对象以对抗疾病的方法，其包括以下步骤：
(a)使用稀释剂溶解段落28至55的任意一项所述的疫苗组合物从而形成溶液，其中所述疫苗组合物提供针对所述疾病的保护；以及
(b)将所得的溶液以有效免疫所述受试对象以对抗所述疾病的量给予所述受试对象。
57.根据段落54所述的方法，其中所述给予步骤包括使用由所述溶液形成的气溶胶对所述受试对象进行喷雾。
可以在设备化的MANESTY F3Single Punch 12mm Flat Beveled上或者6mm标准凹模上制备疫苗组合物的压紧的、压制的并且硬质的片剂。硬质片剂形式的疫苗组合物可以在最大4吨的压力下制备。如上文所述，可以在ERWEKA Tablet Hardness Tester ModelTBH20上针对硬度测试所述片剂，并且发现所有的片剂的硬度均超过3.0seD。通常与治疗试剂有关的传统片剂均理解为此类“片剂”。但是，应该理解的是可以预计任何压紧的或压制的浓稠的形式，包括在制药领域中不常用的那些。例如，如果最终的应用需要大量的材料，则大“块(briquette)”是合适的。
具体而言，片剂的填料为占据(compromise)大部分片剂并且主要作为载体的物质。典型的片剂填料包括但不限于硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、淀粉、改性淀粉(羧甲基淀粉等)、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和山梨醇。片剂填料的水平为片剂的大约0重量％至90重量％。
粘结剂作为“胶”，其将粉末保持在一起从而形成颗粒。粘结剂包括但不限于天然聚合物，例如淀粉或***胶、黄芪胶和明胶；或者合成聚合物，例如PVP和甲基、乙基和羟丙基纤维素。粘结剂的水平为所述组合物的大约0重量％至20重量％。
溶解助剂促进疫苗组合物的溶解。典型的实例包括但不限于泡腾剂、崩解剂、表面活性剂和增溶剂。
崩解剂导致压制的片剂破裂。典型的实例包括但不限于淀粉、微晶纤维素、纯化的羊毛淀粉、海藻酸、羟基乙酸淀粉钠、瓜尔豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、离子交换树脂和纤维素(例如甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素)。溶解剂的水平为所述组合物的大约1重量％至95重量％。
润滑剂会减小压制和喷射过程中待压制的材料与模具壁之间的摩擦。大部分的润滑剂是水不溶性的，包括硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石和蜡。水溶性润滑剂包括PEG、苯甲酸钠、油酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。润滑剂的水平为所述组合物的大约0重量％至5重量％。
加入着色剂以帮助识别用于美学和功能目的的疫苗配制物(例如片剂形式)的类型，例如但不限于本发明，以色列专利No.46189的实施例A至D中公开的染料。着色剂的水平为配制物的大约<1％。在一个实施方案中，本发明的组合物为具有泡腾剂作为溶解助剂而制备的硬质片剂。如本领域那些技术人员所理解的那样，泡腾剂必须包含碱性成分和酸性成分，例如一对泡腾剂，这样在溶解时发生适当的反应，从而生成二氧化碳和碳酸。合适的泡腾剂成分包括碳酸盐家族的碱性化合物以及无机或有机酸性化合物。在碳酸盐家族的碱性化合物中，用于本发明的组合物的优选的泡腾剂为碳酸钠,碳酸氢钠,甘氨酸碳酸盐,碳酸钾,碳酸氢钾,柠檬酸二氢钾和碳酸钙。最优选的碱性化合物为碳酸氢钠。用于本发明的组合物的优选的酸性成分为柠檬酸,己二酸,酒石酸,马来酸,硼酸,苯甲酸,羟基苯甲酸,甲氧基苯甲酸,扁桃酸,丙二酸,乳酸,丙酮酸,戊二酸,天冬氨酸,盐酸,草酸,水杨酸,琥珀酸和乙酸。最优选的酸性泡腾剂成分为柠檬酸。
除了上文所述碱性和酸性泡腾剂片剂组分以外，本发明的片剂组合物还可以包含常规使用的其他赋形剂。
定义
除非另外指明，否则本发明使用的术语具有它们在本领域中的惯用含义。
如本文所用，术语“抗原成分”或“抗原”指被免疫***识别的并诱导免疫应答的物质。该物质可以包含被杀灭的、减毒的或活的整个有机体；有机体的亚单元或部分；重组载体，其包含具有抗原性质的***物；在呈现给宿主动物时诱导免疫应答的核酸部分或片段；蛋白质，多肽，肽，糖蛋白，抗原表位，半抗原，碳水化合物，糖或它们的任意的组合。备选地，抗原可以包含毒素或抗毒素。在本发明的内容中可以交换使用的类似的术语为“免疫原”或“抗原的”。
如本文所用，术语“压紧的”是指疫苗组合物的密度超过1.0g/cc，但是在Strong-Cobb Units(SCU)中的测量中以及在ERWEKA Tablet Hardness Tester Model TBH20上针对硬度进行的检测中不具有可测量的硬度。
如本文所用，术语“压制的”是指疫苗组合物的硬度为至少2.0SCU。
如本文所用，术语“硬质片剂”是指硬度为至少3.0SCU的片剂或其他浓稠的形式的疫苗组合物。
如本文所用，术语“完全溶解”可理解为是指没有可溶性成分保持未溶解。
如本文所用，术语“快速崩解的”或“快速溶解的”可理解为是指当大量的水用于少量的压制的冻干疫苗组合物时，例如100ml水用于400mg泡腾片剂时，在大约几分钟或更少的时间内崩解或溶解完全。在稀释剂的量相对减少的情况下，时间增加。因此，同一片剂在使用10ml体积的水的可能需要70秒，而在2ml水中可能需要80秒。
如本文所用，术语“崩解时间”或“溶解时间”为当在室温下在测量量的水中混合时，片剂溶解或崩解所需的时间。
如本文所用，术语“稳定的”可理解为是指在制备过程中以及在市售疫苗的保质期所需的持续时间内本发明的组合物保持它们的(潜在的)免疫能力。
如本文所用，术语“赋形剂”是指在疫苗组合物的配制物中使用的稀释剂或媒介物的术语。赋形剂可以包括：稀释剂或填料、粘结剂或粘合剂、溶解助剂、润滑剂、抗粘附剂、助流剂或流动促进剂、着色剂、风味剂、甜味剂和吸附剂。
如本文所用，术语“稳定剂”为在低温储藏或冷冻干燥过程中用于稳定抗原材料的化学化合物。此类稳定剂的实例包括氨基酸，例如丙氨酸,精氨酸,天冬氨酸,胱氨酸,谷氨酸,甘氨酸,组氨酸,羟基脯氨酸,异亮氨酸,亮氨酸,赖氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,酪氨酸和缬氨酸；其氨基酸盐，例如L-精氨酸盐酸盐和谷氨酸碱金属盐，例如谷氨酸一钠和谷氨酸一钾；蛋白质或其盐，例如蛋白质水解物,牛蛋白质,小鼠血清蛋白,牛血清蛋白,酵母蛋白质,鸡蛋白质,卵蛋白质；白蛋白，例如牛白蛋白和卵白蛋白,明胶和水解明胶。
稳定剂还包括单糖，例如山梨醇；或者二糖，例如蔗糖、乳糖或麦芽糖。蔗糖是优选的。
如本文所用，术语“混合的”是指通过声波、机械或化学手段混合物质。机械混合的实例包括搅拌、振动、磁力搅拌和通过合适的注射器施力于物质。化学混合的实例包括泡腾反应，其导致气体原位形成(通过一种或多种组分的化学反应，包括二氧化碳(CO2气体)的形成)，由于所引起的气泡被释放通过液体而达到表面，所以原位形成的气体足以引起混合作用。
如本文所定义，抗原成分可以包含活的减毒的病原体，例如活的减毒的病毒、细菌、真菌或寄生虫。但是，活的抗原成分还可以包含杀灭的病毒、重组的异源免疫原、抗原、抗原亚单位(例如蛋白质、多肽、肽、抗原表位、半抗原)，或者由本发明所述一种或多种病原体衍生的或起源的免疫原或抗原的抗原表位，其可以由病毒载体、细菌载体、质粒载体等表达。
本发明的活的抗原成分可以包含选自犬病原体中的一种或多种免疫原，包括但不限于狂犬病病毒,犬腺病毒2型(CAV2),犬疱疹病毒(CHV),犬细小病毒(CPV),犬冠状病毒,犬钩端螺旋体(Leptospira canicola),Leptospira icterohaemorragiae,感冒伤寒型钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa),博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi),支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)等，包括它们的组合。
活的抗原成分可以包括得自CDV的HA,F,NP基因，得自CPV的衣壳蛋白基因，得自犬冠状病毒的spike,M,N基因，得自cPi2的HN和F基因，得自钩端螺旋体的基因，得自博德特氏菌的基因，得自包柔氏螺旋体菌的基因，得自犬疱疹病毒的gB,gC和gD基因等。这些成分可以用作抗原组合物或疫苗组合物用于保护犬科动物对抗由这些病原体引起的疾病。
犬腺病毒2型(CAV2)对于狗而言是普遍的且高度传染性的。其产生类似于感冒的症状。通常传染性疾病的第一个迹象是发烧，其通常在1至2天内消退。被感染的狗可以具有扁桃体炎,腹部压痛,肝扩大,呕吐和腹泻。急性疾病通常是致命的。CAV2可以是灭活的或减毒的，并且与CDV(和/或cPi2)结合，从而产生多价疫苗。备选地，可以使用CAV2的免疫原或抗原、或者CAV2免疫原的抗原表位，例如衣壳蛋白、基质蛋白或六邻体蛋白。
犬细小病毒(CPV)为常见的肠道病毒，其可以导致幼犬呕吐、腹泻、肠胃炎、心肌炎和肝炎。已经发现其在狗中是普遍的。CPV可以以灭活的、活的减毒的、或CPV免疫原、抗原、CPV免疫原的抗原表位(例如VP1,VP2(衣壳蛋白)基因产物)的形式存在于本发明的抗原组合物、悬液或溶液中。
用于本发明的组合物和方法中的其他的活的抗原成分可以包括选自禽类病原体的一种或多种免疫原，其包括但不限于鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium),肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis),传染性支气管炎病毒(IBV),新城疫病毒(NDV),减蛋综合征病毒(EDS),传染性法氏囊病病毒(IBDV),火鸡病毒,禽类流感病毒,马立克氏病病毒,疱疹病毒(例如传染性喉气管炎病毒,禽类传染性支气管炎病毒),禽类呼肠孤病毒,痘病毒(包括禽类痘病毒属,鸟类痘病毒,金丝雀痘病毒,鸽痘病毒,鹌鹁痘病毒和dovepox),禽类多瘤病毒,禽类肺病毒,禽类传染性鼻气管炎病毒,禽类网状内皮组织增生病毒,禽类逆转录病毒,禽类内源性病毒,禽类成红细胞增多症病毒,禽类肝炎病毒,禽类贫血病毒,禽类肠炎病毒,Pacheco病病毒,禽类白血病病毒,禽类细小病毒,禽类轮状病毒,禽类白血病病毒,禽类肌肉腱膜纤维肉瘤病毒,禽类成髓细胞瘤病毒,禽类成髓细胞瘤相关病毒,禽类髓细胞瘤病病毒,禽类肉瘤病毒,禽类脾坏死病毒和它们的组合。
关于特定的免疫原，活的抗原成分还可以为新城疫病毒的HN和F基因，得自传染性法氏囊病病毒的多聚蛋白和VP2基因，得自传染性支气管炎病毒的S和N基因，以及得自马立克氏病病毒的gB和gD基因。这些成分可以用作抗原组合物或疫苗组合物用于保护禽类对抗由这些病原体引起的疾病。
备选地，活的抗原成分包含得自猫科病原体的一种或多种免疫原，例如但不限于猫疱疹病毒(FHV),猫杯状病毒(FCV),猫白血病病毒(FeLV),猫传染性腹膜炎病毒,猫白细胞减少症病毒,猫免疫缺陷病毒(FIV),狂犬病病毒等，以及它们的组合。
活的抗原成分还可以包括得自猫疱疹病毒的gB,gC和gD基因，得自FeLV的env和gag/pro基因，得自FIV病毒的env,gag/pol和tat基因，得自猫杯状病毒的衣壳蛋白基因，得自猫传染性腹膜炎病毒的S修饰基因,M和N基因，以及得自猫细小病毒的VP2基因。这些成分可以用作抗原或疫苗组合物用于保护猫对抗由这些病原体引起的疾病。
活的抗原成分可以包含得自马的病原体的一种或多种免疫原，例如马疱疹病毒(1型或4型),马流感病毒,马脑脊髓炎病毒(EEV),破伤风,西尼罗病毒等，或者它们的组合。
活的抗原成分还可以包括得自马疱疹病毒1型的gB,gC,gD和立即早期基因，得自马疱疹病毒4型的gB,gC,gD和立即早期基因，得自马流感病毒的HA,NA,M和NP基因，得自东方马脑炎病毒的基因，得自西方马脑炎病毒的基因，得自委内瑞拉马脑炎病毒的基因，得自西尼罗病毒的prM--M-E基因，以及得自马动脉炎病毒的基因，但是不限于这些序列。这些成分可以用作抗原组合物或疫苗组合物用于保护马对抗由这些病原体引起的疾病。
活的抗原成分可以包括得自牛病原体的一种或多种免疫原，例如狂犬病病毒,牛轮状病毒,牛副流感病毒3型(bCPI2-3),牛冠状病毒,牛病毒性腹泻病毒(BVDV),***病毒(FMDV),牛呼吸道合胞病毒(BRSV),传染性牛鼻气管炎病毒(IBR),大肠杆菌(Escherichia coli),多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida),溶血性巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)等，以及它们的组合。
活的抗原成分还可以选自牛疱疹病毒1型的gB,gC,gD和立即早期基因，得自BRSV的F和G基因，得自BVDV的多聚蛋白,E1,E2基因，得自PI3病毒的HN和F基因，或者得自轮状病毒的基因。这些成分可以用作抗原或疫苗组合物用于保护牛对抗由这些病原体引起的疾病。
此外，活性抗原成分可以包含得自猪病原体的一种或多种免疫原，例如但不限于猪流感病毒(SIV),猪环状病毒2型(PCV-2),猪生殖呼吸综合症病毒(PRRSV),假狂犬病毒(PRV),猪细小病毒(PPV),猪霍乱病毒(HCV),FMDV,猪肺炎支原体(Mycoplasmahyopneumoniae),类丹毒杆菌(Erysipelothrix rhusiopathiae),多杀巴斯德菌,支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica),大肠杆菌等，以及它们的组合。
活的抗原成分还可以包括得自PRV的gB,gC,gD和立即早期基因，得自猪流感病毒的HA,NA,M和NP基因，得自猪霍乱病毒的多聚蛋白,E1,E2，得自PCV2病毒的ORF1和ORF2基因，得自PRRSV病毒的ORF3,ORF4,ORF5,ORF6或ORF7，或者得自肺炎支原体的基因。这些成分可以用作抗原组合物或疫苗组合物用于保护猪对抗由这些病原体引起的疾病。
活的抗原成分可以包括编码在病原体中表达的蛋白质的序列，例如RNA或DNA病毒，例如HIV,HCV,HBV,HPV,EBV,HSV,CMV,HTLV,汉坦病毒,埃博拉病毒,马尔堡病毒,裂谷热病毒,拉沙病毒,流感病毒,出血性肠炎病毒(HEV),传染性鼻气管炎病毒(IBRV)等。此类免疫原可以有利地用作抗原组合物或疫苗组合物用于保护受试对象(例如人类)对抗由这些病原体引起的疾病。
活的抗原成分还可以例如得自以下病原性细菌和它们的抗原的任意一种：放线杆菌属的物种(例如胸膜炎肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)),百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis),副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis),支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica),鸟博德特氏菌(Bordetella avium),沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis),肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae),鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci),克雷伯氏杆菌的物种(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)),结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),假结核分枝杆菌(Mycobacterium pseudotuberulosis),肺炎分枝杆菌(Mycobacterium pneumoniae),A组链球菌属,马链球菌(Streptococcus equi),肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),无乳链球菌(Streptococcus agalactiae),酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes),草绿色链球菌(Streptococcus viridans),淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae),丹毒丝菌属的物种,肠毒性大肠杆菌(Enterotoxigenic Escherichia coli),霍乱弧菌(Vibriocholerae),炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis),流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae),睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus),副猪嗜血杆菌(Haemophilusparasuis),沙门氏菌属的物种,阿哥拉沙门氏菌(Salmonella agona),布洛克兰沙门氏菌(Salmonella blockley),肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis),哈达尔沙门氏菌(Salmonella hadar),海得尔堡沙门氏菌(Salmonella Heidelberg),蒙得维的亚沙门氏菌(Salmonella montevideo),森夫顿堡沙门氏菌(Salmonella senftenberg),Salmonellacholerasuis,立克次氏体属的物种,幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori),猫胃螺杆菌(Helicobacter felis),志贺氏杆菌属的物种,利斯特菌属的物种,嗜肺军团菌(Legionella pneumoniae),假单胞菌属的物种,包柔氏螺旋体菌属的物种,Borelliaburgdorferi,脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides),梭菌属的物种,艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile),解脲支原体(Ureaplasma urealyticum),葡萄球菌属的物种,金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),粪肠球菌(Enterococcus faecalis),鼠疫巴氏杆菌(Pasteurella pestis),弯曲菌属的物种,空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni),密螺旋体属的物种,钩端螺旋体属的物种,白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheria),杜克雷氏嗜血杆菌(Hemophilus ducreyi),流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenza),Erlichhia species等。
活的抗原成分还可以衍生自真菌或霉菌，例如黄曲霉(Aspergillus flavus),Aspergillus fumigatis,青霉菌属的物种,镰刀霉属的物种,念珠菌属的物种(例如白色毛癣菌(Candida trichophyton),***滑念珠菌(Candida parapsilosis),光滑假丝酵母(Candida glabrata),杜氏假丝酵母(Candida dubliniensis)和白色念珠菌(Candidaalbicans)),根霉属的物种,隐球菌属的物种(例如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans),Cryptococcus grubii,加特隐球酵母(Cryptococcus gattii)),巴西副球孢子菌(Paracoccidiodes brasiliensis),夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum),以及其他真菌和霉菌。
活的抗原成分还可以选自衍生自寄生虫物种的寄生虫抗原，包括但不限于疟原虫属的物种,锥体虫属的物种,梨形鞭毛虫属的物种,牛蜱属的物种,巴贝虫属的物种,内阿米巴属的物种,艾美虫属的物种,利什曼原虫属的物种,血吸虫属的物种,布鲁格氏丝虫属的物种,Fascida属的物种,恶丝虫属的物种,吴策线虫属的物种,盘尾属的物种,密螺旋体属的物种,弓形体属的物种,隐球菌属的物种,双孢子球虫属的物种,Histomoniasis属的物种,Hexamitiasis属的物种,梨形鞭毛虫属的物种等；线虫类，包括蛔虫属的物种,旋毛虫属的物种等；蠕虫类，例如肝蛭,绦虫等；以及其他类似的致病有机体。用于制备由病毒、细菌、真菌、霉菌、原生动物、线虫和蠕虫衍生的免疫原的方法是本领域已知的。
其他有用的免疫原可以为例如纯化的分泌抗原毒力因子，例如毒素、细胞毒素等。毒素抗原可以通过修饰而被解毒(类毒素)，其可以与佐剂(例如氢氧化铝)结合给予，并且可以用于刺激毒素中和抗体的形成。可以用作免疫原的毒素的实例包括细菌内毒素和外毒素，例如脂多糖；肠毒素包括不耐热肠毒素(LT),热稳定的肠毒素(ST),Vero毒素(VT)等。细菌外毒素免疫原被分泌至周围介质中，并且包括例如白喉毒素(白喉棒状杆菌),破伤风毒素(破伤风梭菌(Clostridium tetani)),由金黄色葡萄球菌分泌的肠毒素,肉毒杆菌毒素(Clostridium botulinum)；以及由藻类产生的毒素，例如神经毒素；等。通过细菌自溶而释放的耐热内毒素包括例如由革兰氏阴性的霍乱弧菌释放的霍乱毒素，由肠细菌(例如大肠杆菌)产生的大肠杆菌素(细菌素)。
由病毒、细菌、真菌等衍生的或者起源的免疫原可以使用合适的培养基或宿主细胞系、以及本领域那些普通的技术人员公知的常规方法通过体外培养方法来生产。例如可以在合适的细胞系中培养PRRSV，例如MA-104细胞系(参见美国专利No.5,587,164；5,866,401；5,840,563；6,251,404等)。按照类似的方式，可以使用PK-15细胞系培养PCV-2(参见美国专利No.6,391,314)；可以在鸡蛋上培养SIV(美国专利No.6,048,537)；以及可以在合适的培养基上培养猪肺炎支原体(美国专利No.5,968,525；5,338,543；Ross R.F.et al.,(1984)Am.J.Vet.Res.45:1899-1905)。有利的是，可以在水貂肺细胞中培养CDV，例如在美国专利No.5,178,862中描述的那些。用于制备病毒衍生的免疫原的其他技术是本领域已知的，并且在例如Ulmer et al.,Science 259:1745(1993)；Male et al.,AdvancedImmunology,pages 14.1-14.15,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,Pa.(1989)中有所描述。
模拟抗原肽序列的抗原合成肽也是可用的。可以使用例如在R.B.Merrifield,Science 85:2149-2154(1963)中所述固相合成技术来合成此类免疫原，然后纯化，并且可任选地使用双功能偶联剂(例如戊二醛等)与载体蛋白质(例如胞壁酰二肽(MDP),牛血清白蛋白(BSA),钥孔戚血蓝蛋白(KLH)等)偶联。
合成抗原也包含在所述定义内，例如多抗原表位、侧翼抗原表位和其他的重组或合成衍生的抗原。例如参见Bergmann et al.(1993)Eur.J.Immunol.23,2777-2781；Bergmann et al.(1996)J.Immunol.157,3242-3249；Suhrbier,A.(1997)Immunol.CellBiol.75,402-408；Gardner et al.(1998)12th World AIDS Conference,Geneva,Switzerland,Jun.28-Jul.3,1998。鉴于本发明的目的，抗原片段通常可以包含所述分子的至少大约3个氨基酸，优选为至少大约5个氨基酸，更优选为至少大约10-15个氨基酸，并且最优选为25或更多个氨基酸。对所述片段的长度没有严格的上限，所述片段可以包含几乎全长的蛋白质序列，或者甚至包含所述蛋白质的2个或多个、或者至少一个抗原表位的融合蛋白质。
因此，表达抗原表位的核酸的最小结构可以包含编码蛋白质或多聚蛋白质的抗原表位、免疫原或抗原的核苷酸。更有利的是，编码总蛋白质或多聚蛋白质的片段的核酸包含、或者基本上由以下部分组成、或者由以下部分组成：编码总蛋白质或多聚蛋白质的序列的最少大约21个核苷酸，有利的是至少大约42个核苷酸，并且优选地至少大约57、大约87或者大约150个连续的或相邻的核苷酸。无需过度的试验，抗原表位测定过程(例如生成重叠肽文库(Hemmer B.et al.,(1998)Immunology Today 19(4),163-168),肽扫描(Geysen etal.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81,3998-4002；Geysen et al.,(1985)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 82,178-182；Van der Zee R.et al.,(1989)Eur.J.Immunol.19,43-47；Geysen H.M.,(1990)Southeast Asian J.Trop.Med.Public Health 21,523-533；
Figure BDA0001290533050000201
Peptide Synthesis Kits de Chiron)和算法(De Groot A.et al.,(1999)Nat.Biotechnol.17,533-561)，以及在PCT申请系列No.PCT/US2004/022605中，所有这些文献均以引用方式全文并入本文)可以用于本发明的实践中。本发明所引用的以及引入的其他文件也可以考虑用于测定免疫原或抗原的抗原表位、以及由此测定编码此类抗原表位的核酸分子的方法中。
本发明还提供了用于生产冷冻干燥的稳定的抗原组合物或疫苗组合物(其包含例如新城疫病毒)的方法，该方法包括以下步骤：将由活的减毒的新城疫病毒悬液或溶液形成的稳定化的悬液或溶液冻干，其中所述新城疫病毒悬液或溶液与根据本发明的稳定剂以及根据本发明的糖醇混合。
“冷冻干燥”或“冻干”是指悬液被冷冻的方法，在冷冻后，在低压下水通过升华被除去。如本文所用，术语“升华”是指组合物的物理性质的改变，其中所述组合物由固体状态未经液体而直接变成气体状态。如本文所用，“T’g值”定义为玻璃化转变温度，其相当于这样的温度，低于该温度，冷冻的组合物变成玻璃态。
用于冷冻干燥根据本发明的抗原悬液或溶液的方法可以包括以下步骤：(a)将所述抗原悬液或溶液与本发明的稳定剂接触，由此形成稳定化的抗原悬液或溶液；(b)在大气压力下，将稳定化的抗原悬液或溶液冷却至低于稳定化的抗原悬液或溶液的T’g值的温度；(c)通过在低压下，使冰升华来干燥稳定化的抗原悬液或溶液(即，初步的脱水或升华步骤)；以及(d)通过进一步降低压力并升高稳定化的抗原悬液或溶液的温度而除去过量的残余水(即，二次干燥或吸附步骤)。
可以在低于大约-40℃的温度下进行冷却步骤(b)(水的冷冻步骤)。通过在低压下冰的升华而干燥稳定化的抗原悬液或溶液(c)可以在例如低于或等于大约200μbar的压力下发生，而压力的进一步降低可以为压力低于或等于大约100μbar。最终，在除去过量的残余的水的过程中稳定的抗原悬液或溶液的温度(d)可以为例如大约20℃至大约30℃的温度。
还可以使用抗原悬液或溶液实施冷冻干燥的方法，其中所述悬液或溶液包含活的减毒的新城疫病毒，以及至少一种衍生自除了副粘病毒以外的病原体的活的抗原成分，其与根据本发明的稳定剂混合，从而得到冷冻干燥的稳定化的多价抗原或疫苗组合物。
冷冻干燥的材料的水份含量可以为大约0.5％至大约5％w/w，优选为大约0.5％至大约3％w/w，更优选为大约1.0％至大约2.6％w/w。
各个步骤(包括水的冷冻，以及在初步和二次脱水过程中除去水)使得本发明的抗原悬液或溶液中的生物组分(例如病原体)经历了机械、物理和生物化学冲击，其对病原体或生物组分的结构、外观、稳定性、抗原性、感染性和活力具有潜在不利的影响。
本发明的稳定剂可以使活的减毒的病原体(例如犬副粘病毒)具有良好的稳定性，并且具体而言，保持CDV和cPi2在冷冻干燥过程中和储藏过程中的感染性。可以由冷冻干燥步骤之前的感染性效价与冷冻干燥的稳定化的抗原组合物或疫苗组合物在4℃下储藏12个月后的感染性效价之间的差异来计算稳定性。良好的稳定性可以有利地包含仅1.2log10的差异，优选地仅1.0log10的差异。用于测定感染性效价的方法是本领域那些技术人员公知的。用于测定感染性效价的一些方法在本发明的实施例中有所描述。此外，可以使用线性回归计算和/或算法，通过拟合log10效价与储存过程中效价测定的时间点来估计稳定剂。
此外，本发明的稳定剂可以使冷冻干燥的锭剂具有好的方面，换言之，具有规则的形状和均一的颜色。不规则的形状可以表征为所有或部分锭剂粘在容器的底部，以及在倒置和剪切后保持不动(粘性方面)。此外，具有螺旋(spool)形状的锭剂(螺旋状方面)，或者在水平面后锭剂分成2部分(去除双份现象的方面)，或者具有形成不规则孔的冻的锭剂(海绵状方面)，或者具有进入容器后形成泡沫的锭剂(糖霜方面)具有不规则的形状，并且不被接受。
使用根据本发明的稳定剂并且通过上文所述冷冻干燥的方法获得的、稳定化的冷冻干燥的抗原组合物或疫苗组合物涵盖在本发明的范围内。
本发明的另一个方面提供了一种试剂盒，其包含容纳本发明的冷冻干燥的稳定化的抗原组合物或疫苗组合物的第一容器，以及包含稀释剂的第二容器。
就其用途以及向受试对象的给予而言，可以使用稀释剂通过再水合而重新构建冷冻干燥的稳定化的抗原组合物或疫苗组合物。稀释剂通常为水，例如去矿物质的水或蒸馏水，但是还可以包含本领域已知的生理溶液或缓冲剂。
可以通过肠胃外或粘膜途径的注射，或者优选地通过喷雾的口服或眼睛给予而将重新构建的即用形式的抗原组合物或疫苗组合物给予动物。但是，此类重新构建的即用抗原组合物或疫苗组合物的给予还可以包括鼻内、经皮或局部给予。
以下实施例示出当本发明的疫苗组合物用于免疫受试对象以对抗多种感染性疾病时，该疫苗组合物的制备和效力。还提供了使用压制的冷冻干燥的片剂形式的效价分析(针对多种疫苗配制物)进行的稳定性评价。任何人或者本领域的普通技术人员可以根据US2003/0026813和WO 01/13896中的教导来进行本发明的组合物的制造，所述文献全文并入本文。
提供以下实施例以便进一步示出并说明本发明，并且在任何方面不应视为限定本发明。除非实施例中另外表明以及说明书和权利要求书中另外指出，否则所有的份数和百分率均以重量计。温度为摄氏度。
稳定性研究
还研究了甘露醇对疫苗组合物的稳定性的作用。如表1所述制备6种不同的配方，从而示出泡沫控制剂(甘露醇)在6个月和9个月时间间隔下对配制物的稳定性不具有任何不利的影响。将由配制物制成的片剂在大约5℃下在标准的密封的铝箔包装中储藏一段时间，然后在稀释剂中重新构建，并测量效价。通过计算对相同疫苗重复3次滴定的平均效价来测定冷冻干燥的疫苗的病毒效价。效价结果示于表2中。
表1：
Figure BDA0001290533050000231
表2-效价结果：
Figure BDA0001290533050000241
效价单位：Log10DICC50/cp
结果示出包含甘露醇的配制物在长期储藏在5℃下时具有极好的稳定性。
泡沫控制研究
a)泡沫控制剂的浓度
如表3所示，制备3种配制物以检验泡沫控制剂的量对减少溶液起泡的作用。使用用于制备泡腾片剂的常规手段将这些配制物制片。将片剂在室温下混合于水中，并在峰值起泡时测量起泡。碳酸氢钠和柠檬酸作为泡腾剂以帮助组合物混合于水中。图1所示的结果显示配方II(包含15％甘露醇)和配方III(包含33％甘露醇)比配方I(对照，包含0％甘露醇)形成更少的泡沫。这显示当组合物中甘露醇的量增加时，泡沫形成减少。
表3：
Figure BDA0001290533050000251
b)检验甘露醇对不同疫苗组合物的作用
如表4所示，制备6种疫苗组合物。使用用于制备泡腾片剂的常规手段将这些配制物制片。将片剂在室温下混合于水中，并在峰值起泡时测量起泡。碳酸氢钠和柠檬酸作为泡腾剂以帮助组合物混合于水中。图2所示的结果显示配方B(包含15％甘露醇)比配方A(包含0％甘露醇)具有低大约50％的泡沫。图3示出配方D(包含15％甘露醇)比配方C(包含0％甘露醇)具有低大约60％的泡沫。图4示出配方E(包含26％甘露醇)比配方F(包含0％甘露醇)具有低大约80％的泡沫。
表4：
Figure BDA0001290533050000252
至此，已经详细描述了本发明的优选的实施方案，应该理解的是通过所附的权利要求书定义的本发明不限于上述说明书中列出的特定的细节，因为在不脱离本发明的精神或范围下，可以对本发明进行许多显而易见的改变。

Claims (36)

1.一种用于减少与液体稀释剂混合时固体疫苗组合物的起泡的方法，其中所述组合物包含：
(i)占所述组合物的20重量％至50重量％的至少一种无水抗原成分，其包含易于形成泡沫的稳定剂，其中所述稳定剂包含一种或多种氨基酸或其盐、蛋白质或其盐、明胶或它们的组合；
其中所述方法包括：
(a)将糖醇以所述组合物的15重量％至40重量％的量加入至所述固体疫苗组合物中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括：
(b)压制所述固体疫苗组合物，从而形成稳定的压制的疫苗组合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述无水抗原成分是干燥的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述无水抗原成分是冻干的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂包含白蛋白。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原成分为新城疫病毒,传染性支气管炎病毒,鸡痘病毒,禽脑脊髓炎病毒,马立克氏病病毒,疣状毛癣菌(trichophytonverrucosum),禽类副粘病毒(avian paramyxovirus),副结核分支杆菌(mycobacteriumparatuberculosis),吐绶鸡疱疹病毒(meleagrid herpesvirus),口疮病毒(orf virus)或绵羊痘病毒。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过声波处理、机械或化学手段混合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化学手段为泡腾反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含30重量％至60重量％的溶解剂，其中所述溶解剂为泡腾剂，并且所述泡腾剂包含盐和酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酸为柠檬酸,酒石酸,苹果酸,富马酸,己二酸,琥珀酸,酸酐或它们的混合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述盐为碳酸盐,碳酸氢盐,倍半碳酸盐或它们的混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖醇的有效量为所述组合物的15重量％至35重量％。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述无水抗原成分占所述组合物的20重量％至40重量％。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的特征在于，在所述稀释剂中，所述组合物在与所述稀释剂接触时在60秒至700秒内完全溶解。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的特征在于，在所述稀释剂中所述组合物在与所述稀释剂接触时在60秒至300秒内完全溶解。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体疫苗组合物的起泡相对于在缺乏所述糖醇情况下所述组合物的起泡而言减少。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖醇为木糖醇、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
18.一种稳定的疫苗组合物，其包含：
i)占所述组合物的20重量％至50重量％的至少一种无水抗原成分，其包含当所述组合物与液体稀释剂混合时易于起泡的稳定剂，其中所述稳定剂包含一种或多种氨基酸或其盐、蛋白质或其盐、明胶或它们的组合；以及
ii)占所述组合物的15重量％至40重量％的泡沫控制剂，其为糖醇。
19.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述无水抗原成分是干燥的。
20.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述无水抗原成分是冻干的。
21.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述疫苗组合物被压制成片剂。
22.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述稳定剂包括白蛋白。
23.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为新城疫病毒,传染性支气管炎病毒,鸡痘病毒,禽脑脊髓炎病毒,马立克氏病病毒,疣状毛癣菌,禽类副粘病毒,副结核分支杆菌,吐绶鸡疱疹病毒,口疮病毒或绵羊痘病毒。
24.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为传染性支气管炎病毒毒株CR88121,传染性支气管炎病毒毒株H120或新城疫病毒毒株VG/GA。
25.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其进一步包含30-60重量％的溶解剂，其中所述溶解剂为泡腾剂，并且所述泡腾剂包含盐和酸。
26.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇的有效量占所述组合物的15重量％至35重量％。
27.根据权利要求25所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的特征在于，在所述稀释剂中，所述组合物在与所述稀释剂接触时在60秒至700秒内完全溶解。
28.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的特征在于，当所述组合物与所述稀释剂接触时所述组合物的起泡相对于在缺乏所述糖醇的情况下所述组合物的起泡而言减少。
29.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇为木糖醇、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
30.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述糖醇为甘露醇。
31.根据权利要求25所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物的脆性低于2％。
32.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述抗原成分为活的病毒，并且所述组合物进一步包含针对所述病毒的中和抗体。
33.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其中所述组合物在无水条件下在5℃下稳定至少9个月。
34.根据权利要求18所述的稳定的疫苗组合物，其如下述的配方2、4、6、II、III、B、D或E中的任意一项所示：
配方2每100kg包含：冷冻干燥的抗原和稳定剂35,00kg，碳酸氢钠28,92kg，甘露醇15,00kg，无水柠檬酸20,08kg，硬脂酸镁1,00kg；
配方4每100kg包含：冷冻干燥的抗原和稳定剂40,00kg，碳酸氢钠19,50kg，甘露醇26,00kg，无水柠檬酸13,50kg，硬脂酸镁1,00kg；
配方6每100kg包含：冷冻干燥的抗原和稳定剂35,00kg，碳酸氢钠28,92kg，甘露醇15,00kg，无水柠檬酸20,08kg，硬脂酸镁1,00kg；
配方II包含：安慰剂和稳定剂33％，碳酸氢钠和无水柠檬酸51％，甘露醇15％，和硬脂酸镁1％；
配方III包含：安慰剂和稳定剂33％，碳酸氢钠和无水柠檬酸33％，甘露醇33％，和硬脂酸镁1％；
配方B包含：冷冻干燥的抗原即新城疫病毒毒株VG/GA和稳定剂35％，碳酸氢钠、无水柠檬酸49％，甘露醇15％，和硬脂酸镁1％；
配方D包含：冷冻干燥的抗原即传染性支气管炎病毒毒株H120和稳定剂35％，碳酸氢钠、无水柠檬酸49％，甘露醇15％，和硬脂酸镁1％；和
配方E包含：冷冻干燥的抗原即传染性支气管炎病毒毒株CR88121和稳定剂40％，碳酸氢钠、无水柠檬酸33％，甘露醇26％，和硬脂酸镁1％。
35.权利要求18-34中任一项所述的疫苗组合物在制备用于接种受试对象以对抗疾病的制剂中的用途，其中所述疫苗组合物使用稀释剂溶解从而形成溶液，然后施用于所述受试对象。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述制剂通过使用由所述溶液形成的气溶胶对所述受试对象进行喷雾而进行施用。
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