CN107106500A - 用于治疗患有普拉德‑威利综合征或史密斯‑马吉利综合征的受试者的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了向受试者立即或长期施用某些钾ATP(KATP)通道开放剂，任选地与生长激素组合，以在涉及KATP通道的疾病或病况的治疗中实现新型药效动力学、药物代谢动力学、治疗、生理学、代谢以及组成结果。还提供了在接受治疗的个体中实现这些结果并且降低不良作用的发生率的KATP通道开放剂的药物制剂、施用方法以及给药方法。还提供了共同施用KATP通道开放剂与其它药物(例如与生长激素组合)以治疗人类和动物的疾病(例如普拉德‑威利综合征(PWS)、史密斯‑马吉利综合征(SMS)等)的方法。

Description

用于治疗患有普拉德-威利综合征或史密斯-马吉利综合征的 受试者的方法
技术领域
本发明涉及钾ATP(KATP)通道开放剂的药物制剂以及它们用于治疗诸如普拉德-威利综合征(Prader-Willi Syndrome，PWS)、史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenissyndrome，SMS)等各种疾病和病况的用途。
背景技术
以下对本发明的背景的说明仅仅被提供作为对理解本发明的辅助并且不被承认描述或构成了本发明的现有技术。
ATP敏感性钾(KATP)通道通过使细胞代谢与电活动偶联而在多种组织中起重要作用。KATP通道已经被鉴定为是两种无关蛋白质的八聚体复合物，这两种无关蛋白质以4:4的化学计量组装。第一种是成孔亚基Kir6.x，它形成内向整流K+通道；第二种是ABC(ATP结合盒)转运蛋白，也被称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等,Annu.Rev.Physiol.,60:667-687(1998))。Kir6.x成孔亚基对于许多类型的KATP通道来说是常见的，并且具有两个推定的跨膜结构域(被鉴定为TM1和TM2)，它们由孔环(H5)连接。包含SUR受体的亚基包括多个跨膜结构域和两个核苷酸结合折叠。
根据它们的组织定位，KATP通道以由SUR亚基和Kir亚基以多种组合组装所产生的不同同种型或亚种存在。SUR1亚基与Kir6.2亚基的组合(SUR1/Kir6.2)通常形成脂肪细胞和胰腺B细胞类型的KATP通道，而SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2或Kir6.1组合通常分别形成心脏类型和平滑肌类型的KATP通道(Babenko等,Annu.Rev.Physiol.,60:667-687(1998))。还有证据表明所述通道可能包括Kir2.x亚基。这类钾通道由细胞内ATP抑制并且由细胞内核苷二磷酸激活。这样的KATP通道使细胞的代谢状态与质膜电位相关联并且以这种方式，在调节细胞活性方面起关键的作用。在大多数兴奋细胞中，KATP通道在正常生理条件下关闭并且当组织在代谢方面受损时(例如当(ATP:ADP)比率下降时)开放。这促使K+流出和细胞超极化，从而阻止电压操作的Ca2+通道(VOC)开放。(Prog Res Research,(2001)31:77-80)。
钾通道开放剂(PCO或KCO)(也被称为通道激活剂或通道激动剂)是一组结构上不同的化合物，它们没有明显的共同药效团与它们拮抗细胞内核苷酸对KATP通道的抑制的能力相关联。二氮嗪是刺激胰腺β细胞中的KATP通道的PCO(参见Trube等,Pfluegers ArchkEur J Physiol,407,493-99(1986))。吡那地尔(pinacidil)和克洛卡林(chromakalim)是激活肌纤维膜钾通道的PCO(参见Escande等,Biochem Biophys Res Commun,154,620-625(1988)；Babenko等,J Biol Chem,275(2),717-720(2000))。对二氮嗪的反应性已经被证实存在于SUR1亚基的第6个至第11个预测的跨膜结构域(TMD6-11)以及第一个核苷酸结合折叠(NBF1)中。
二氮嗪是具有式7-氯-3-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1.1-二氧化物(经验式C8H7ClN2O2S)的非利尿性苯并噻二嗪衍生物，它以三种不同的制剂形式商业化以治疗两种不同的疾病适应症：1)高血压急症和2)高胰岛素血症性低血糖症病况。用Hyperstat IV治疗高血压急症，该Hyperstat IV是用氢氧化钠调节到pH 11.6的用于静脉内使用的二氮嗪的水性制剂。Hyperstat IV是以推注剂量被施用到外周静脉中以治疗恶性高血压或磺酰脲用药过量。在这种用途中，二氮嗪用以开放血管平滑肌中的钾通道，从而使膜电位稳定在静息水平并且防止血管平滑肌收缩。
用Proglycem治疗高胰岛素血症性低血糖症病况，该Proglycem是可用于向婴儿、儿童以及成人施用的二氮嗪的口服药物型式。它可作为巧克力薄荷味的口服悬浮液获得，该悬浮液包括7.25％的酒精、山梨糖醇、巧克力奶油香料、丙二醇、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、薄荷香料、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、调节pH值的盐酸、泊洛沙姆188、对羟基苯甲酸丙酯以及水。二氮嗪还可作为含有50mg或100mg二氮嗪的包括乳糖和硬脂酸镁的胶囊获得。
二氮嗪的几种实验制剂已经在人类和动物中被测试。这些包括在药效动力学和药物代谢动力学研究中测试的口服溶液以及作为抗高血压剂正在开发中，但从未商业化的片剂制剂(参见Calesnick等,J.Pharm.Sci.54:1277-1280(1965)；Reddy等,AAPS Pharm SciTech 4(4):1-98,9(2003)；美国专利6,361,795)。
当前的二氮嗪口服制剂被标示为以8小时或12小时的时间间隔每天两次或三次给药。接受二氮嗪的大多数患者每天被给药三次。二氮嗪的商业制剂和实验制剂的特征在于在摄入后快速的药物释放，其中在约2小时内完成释放。
当前的二氮嗪口服制剂在治疗使用中导致一系列不良副作用，包括消化不良、恶心、腹泻、体液潴留、浮肿、钠、氯化物、以及尿酸***率降低、高血糖症、呕吐、腹部疼痛、肠梗阻、心动过速、心悸、以及头痛(参见当前Proglycem的包装插页)。二氮嗪的口服治疗被用于经受严重疾病的个体，其中没能进行治疗会导致显著的发病率和死亡率。口服施用的不良副作用是被耐受的，这是因为治疗的益处是显著的。口服二氮嗪的不良副作用特征限制了所述药物以每天3mg/kg至8mg/kg的标示范围内的剂量治疗肥胖患者的效用。
二氮嗪在糖尿病和肥胖症的动物模型(例如肥胖和消瘦的朱克大鼠(Zuckerrat))中的作用已经被报道。参见例如Alemzadeh等(Endocrinology133:705-712(1993))；Alemzadeh等(Metabolism 45:334-341(1996))；Alemzadeh等(Endocrinology 140:3197-3202(1999))；Stanridge等(FASEB J 14:455-460(2000))；Alemzadeh等(Med Sci Monit10(3):BR53-60(2004))；Alemzadeh和Tushaus(Endocrinology 145(12):3476-3484(2004))；Aizawa等(J of Pharma Exp Ther 275(1):194-199(1995))；以及Surwit等(Endocrinology141:3630-3637(2000))。
二氮嗪在患有肥胖症或糖尿病的人类中的作用已经被报道。参见例如Wigand和Blackard(Diabetes 28(4):287-291(1979)；《在胰岛素受体上评价二氮嗪(evaluation ofdiazoxide on insulin receptors)》)；Ratzmann等(Int J Obesity 7(5):453-458(1983)；《中度肥胖患者的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性(glucose tolerance and insulinsensitivity in moderately obese patients)》)；Marugo等(Boll Spec It Biol Sper53:1860-1866(1977)；《中等剂量的二氮嗪在体重减轻方面对肥胖患者的治疗(moderatedose diazoxide treatment on weight loss in obese patients)》)；Alemzadeh等(JClin Endocr Metab 83:1911-1915(1998)；《低剂量的二氮嗪在体重减轻方面对肥胖高胰岛素血症患者的治疗(low dose diazoxide treatment on weight loss in obesehyperinsulinemic patients)》)；Guldstrand等(Diabetes and Metabolism 28:448-456(2002)；《二氮嗪在肥胖II型糖尿病患者中(diazoxide in obese type II diabeticpatients)》)；Ortqvist等(Diabetes Care 27(9):2191-2197(2004)；《在1型糖尿病临床发病的儿童中通过循环C-肽测量β细胞功能(beta-cell function measured bycirculating C-peptide in children at clinical onset of type 1diabetes)》)；Bjork等(Diabetes Care21(3):427-430(1998)；《二氮嗪对成人I型糖尿病患者的残存胰岛素分泌的作用(effect of diazoxide on residual insulin secretion in adult typeI diabetes patients)》)；以及Qvigstad等(Diabetic Medicine 21:73-76(2004))。
美国专利号5,284,845描述了一种用于使表现出正常的空腹血糖和胰岛素水平并且在口服葡萄糖耐量测试中表现出升高的葡萄糖水平和选自由以下各项组成的组的至少一种胰岛素水平异常的个体的血糖和胰岛素水平正常的方法：延迟的胰岛素峰、放大的胰岛素峰、以及次级升高的胰岛素峰。根据这篇参考文献，所述方法包括在每一餐之前以有效使血糖和胰岛素水平正常的量施用每公斤体重约0.4mg至约0.8mg的量的二氮嗪。
美国专利号6,197,765描述了施用二氮嗪作为用于综合征X和所引起的并发症的治疗，所述并发症包括高脂血症、高血压、向心性肥胖症、高胰岛素血症以及葡萄糖不耐受受损。根据这篇参考文献，二氮嗪通过消除内源性胰岛素分泌，从而引起与依赖于外源性胰岛素施用以使血糖水平正常的糖尿病患者相当的胰岛素缺乏状态和高血糖水平来干扰胰岛功能。
美国专利号2,986,573描述了用于治疗高血压的二氮嗪和碱金属盐。
美国专利号5,629,045描述了用于局部眼科施用的二氮嗪。
WO 98/10786描述了二氮嗪用于治疗X综合征(包括与其相关的肥胖症)的用途。
美国专利公开号2003/0035106描述了用于减少含脂肪的食物的食用的含二氮嗪化合物。
美国专利公开号2004/0204472描述了Cox-2抑制剂加上二氮嗪用于治疗肥胖症的用途。
美国专利公开号2002/0035106描述了包括二氮嗪和金属盐的KATP通道开放剂用于减少含脂肪的食物的食用的用途。
发明内容
本文提供了KATP通道开放剂的药物制剂和它们用于治疗各种疾病和病况的用途(任选地与生长激素组合)，所述疾病和病况包括普拉德-威利综合征(PWS)、史密斯-马吉利综合征(SMS)等。这些制剂的特征在于是生物可利用的。如本文所用的KATP通道开放剂具有以下特性中的任一种或多种：(1)开放SUR1/Kir6.2钾通道；(2)与KATP通道的SUR1亚基结合；以及(3)在体内施用所述化合物后抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放。优选的是，KATP通道开放剂是具有所有三种特性的KATP通道开放剂。如上文所限定的KATP通道开放剂优选地具有如下文所示的式I-VII的化合物的结构。
根据本发明的一个方面，已经发现一种或多种KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)有效用于治疗患有普拉德-威利综合征(PWS)、史密斯-马吉利综合征(SMS)等的受试者，并且特别有效用于增加这些受试者的瘦体质量。因此，在本发明的一个方面，提供了增加患有普拉德-威利综合征(PWS)、史密斯-马吉利综合征(SMS)等的受试者的瘦体质量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)，持续至少4周。
在一些实施方案中，使所述受试者的瘦体质量增加至少1％。在一些实施方案中，使所述受试者的瘦体质量增加至少2％。在一些实施方案中，使所述受试者的瘦体质量增加至少3％。在一些实施方案中，使所述受试者的瘦体质量增加至少4％。在一些实施方案中，使所述受试者的瘦体质量增加至少5％。
在一些实施方案中，除了增加受试者的瘦体质量之外，本发明的方法还减轻受试者的过食症。在一些实施方案中，使所述受试者的过食症减轻至少10％。在一些实施方案中，使所述受试者的过食症减轻至少20％。在一些实施方案中，使所述受试者的过食症减轻至少30％。
在一些实施方案中，除了增加受试者的瘦体质量之外，本发明的方法还减少受试者的体脂肪。在一些实施方案中，使所述受试者的体脂肪减少至少1％。在一些实施方案中，使所述受试者的体脂肪减少至少3％。在一些实施方案中，使所述受试者的体脂肪减少至少5％。
在另一个方面，本发明提供了一种增加患有普拉德-威利综合征(PWS)、史密斯-马吉利综合征(SMS)等的受试者的瘦体质量的方法，其中所述受试者已经通过向其施用生长激素而接受治疗，所述方法包括除了所述生长激素之外，还向所述受试者共同施用有效量的KATP通道开放剂。
在又另一个方面，本发明提供了一种增加患有普拉德-威利综合征(PWS)、史密斯-马吉利综合征(SMS)等的受试者的瘦体质量的方法，其中所述受试者已经通过向其施用有效量的KATP通道开放剂而接受治疗，所述方法包括除了所述KATP通道开放剂之外，还向所述受试者共同施用有效量的生长激素。
由式I所定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1a和R1b在存在时独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基、以及取代的氨基；
R2a和R2b在存在时独立地选自由氢和低级烷基组成的组；
X是1原子链、2原子链或3原子链，其中每一个原子独立地选自碳、硫或氮，并且每一个原子任选地被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基、取代的低级烷氧基、氨基、或取代的氨基取代；
其中环A和环B各自独立地是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在具体实施方案中，式I的化合物可以在环A的位置1与位置2之间或位置2与位置3之间包括双键。当双键存在于环A的位置1与位置2之间时，R2a不存在并且R1a和R1b之一不存在。当双键存在于环A的位置2与位置3之间时，R2b不存在并且R1a和R1b之一不存在。在一个优选的实施方案中，R1a和R1b不是氨基。在另一个优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由作为式I的亚类的式II定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基、以及取代的氨基；
R2a选自由氢和低级烷基组成的组；
X是1原子链、2原子链或3原子链，其中每一个原子独立地选自碳、硫或氮，并且每一个原子任选地被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基、取代的低级烷氧基、氨基、或取代的氨基取代；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在式II的具体实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基等。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等。在一个优选的实施方案中，R1不是氨基。在另一个优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由作为式I的亚类的式III定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基、以及取代的氨基；
R2b选自由氢和低级烷基组成的组；
X是1原子链、2原子链或3原子链，其中每一个原子独立地选自碳、硫或氮，并且每一个原子任选地被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基、取代的低级烷氧基、氨基、或取代的氨基取代；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在式III的具体实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基等。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等。在一个优选的实施方案中，R1不是氨基。在另一个优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由作为式I的亚类的式IV定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、氨基、以及取代的低级氨基；
R2a选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、以及取代的低级烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、以及取代的氨基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、以及取代的氨基；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在式IV的具体实施方案中，R1是低级烷基(优选地是乙基或甲基)；R2a是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式IV的一个优选的实施方案中，R1不是氨基。
在式IV的另一个实施方案中，R1是甲基；R2a是氢；R3选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基、以及取代的环烷基；并且R4是氯。
由作为式I的亚类的式V定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、氨基、以及取代的低级氨基；
R2b选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、以及取代的低级烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、以及取代的氨基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、以及取代的氨基；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在式V的具体实施方案中，R1是低级烷基(优选地是乙基或甲基)；R2b是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式V的一个优选的实施方案中，R1不是氨基。
在式V的另一个实施方案中，R1是甲基；R2b是氢；R3选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基、以及取代的环烷基；并且R4是氯。
由式VI所定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基、以及取代的低级氨基，或R1可以与R5或R6配合以形成另外的环；
R2a选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、以及取代的低级烷基；
R5选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、以及磺酰基氨基，或R5可以与R1或R6配合以形成另外的环；
R6选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、以及磺酰基氨基，或R6可以与R1或R5配合以形成另外的环；
其中由R1和R5、或R1和R6、或R5和R6的配合所形成的环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
其中由R1和R5、或R1和R6、或R5和R6的配合所形成的环任选地被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、或磺酰基氨基取代；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在一个优选的实施方案中，R1不是氨基取代基。
在式VI的另一个实施方案中，R5和R6结合形成6元环。在另一个实施方案中，R5和R6结合形成6元环，其中存在至少一个氮。优选的是，由R5和R6形成的环不包括任何杂原子。
由式VII所定义的KATP通道开放剂如下：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基、以及取代的低级氨基，或R1可以与R5或R6配合以形成另外的环；
R2b选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、以及取代的低级烷基；
R5选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、以及磺酰基氨基，或R5可以与R1或R6配合以形成另外的环；
R6选自由以下各项组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、以及磺酰基氨基，或R6可以与R1或R5配合以形成另外的环；
其中由R1和R5、或R1和R6、或R5和R6的配合所形成的环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
其中由R1和R5、或R1和R6、或R5和R6的配合所形成的环任选地被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、磺酰基、氨基磺酰基、或磺酰基氨基取代；
以及其所有生物等效物，包括盐、前药以及异构体。
在一个优选的实施方案中，R1不是氨基取代基。
在式VI的另一个实施方案中，R5和R6结合形成6元环。在另一个实施方案中，R5和R6结合形成6元环，其中存在至少一个氮。优选的是，由R5和R6形成的环不包括任何杂原子。
除非另外指明，否则在本申请中提到KATP通道开放剂时，应当被理解成指的是具有以下特性中的一种或多种并且优选地所有三种的一种或多种KATP通道开放剂：(1)开放SUR1/Kir6.2钾通道；(2)与KATP通道的SUR1亚基结合；以及(3)在体内施用所述化合物后抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放。这样的KATP通道开放剂优选地具有式I-VII的化合物中的任一种的结构；或更优选地，式I-VII的化合物中的任一种的结构，其中R1不是氨基并且此外，其中环B或它的等同物不包括任何杂原子；或更优选地，式II或III的化合物中的任一种；或更优选地，式II或III的化合物中的任一种，其中R1不是氨基，并且此外，其中环B或它的等同物不包括任何杂原子，或更优选地，所述结构是二氮嗪。还考虑了式I-VII中任一个的化合物的结构变体或生物等效物，如衍生物、盐、前药或异构体。被考虑用于本文的用途的其它KATP通道开放剂包括BPDZ62、BPDZ 73、NN414、BPDZ 154。
对在KATP通道开放剂存在下葡萄糖诱导的胰岛素释放的体外分析可以如由DeTullio等,J.Med.Chem.,46:3342-3353(2003)所提供使用大鼠胰岛或如由等,Diabetes,49:1840-1848(2000)所提供通过使用人类胰岛来确定。
本文提供了KATP通道开放剂和其生物等效物的制剂，如受控释放药物制剂。在一个实施方案中，所述受控释放制剂被配制用于口服施用。这样的制剂在单次施用剂量中含有10mg至100mg、25mg至100mg、100mg至200mg、200mg至300mg、300mg至500mg或500mg至2000mg的KATP通道开放剂。在某些实施方案中，制剂中所含的KATP通道开放剂的剂量可以基于它将要施用的患者的体重来确定，即所述制剂在单次施用剂量中可以含有每公斤患者体重0.1mg至20mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重0.1mg至0.5mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重0.5mg至1mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重1mg至2mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重2mg至5mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重5mg至10mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重10mg至15mg的KATP通道开放剂；或每公斤患者体重15mg至20mg的KATP通道开放剂。
本文还提供了含有KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，所述制剂是通过以下各项中的至少一种获得的：(a)粒度减小，涉及粉碎、喷雾干燥、或其它微粉化技术；(b)使用KATP通道开放剂的药用盐；(c)使用离子交换树脂；(d)使用包合物，例如环糊精；(e)将KATP通道开放剂与增溶剂一起压制，所述增溶剂包括低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度甲基纤维素或发挥类似功能的赋形剂或其组合；(f)在配制之前使KATP通道开放剂与盐缔合；(g)使用KATP通道开放剂的固体分散体；(h)使用自乳化***；(i)将一种或多种表面活性剂添加到制剂中；(j)使用纳米颗粒；或(k)这些方法的组合。
本文还提供了含有KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，所述制剂包括基本上抑制KATP通道激活剂从所述制剂中释放直到胃通过之后为止的至少一种组分。如本文所用的“基本上抑制”意指在胃转运期间药物从制剂中的释放少于15％，更优选地释放至少少于10％，或更优选地释放至少少于5％。释放可以在经过校准的溶解设备中在标准的基于USP的体外胃溶解测定中测量(参见例如《美国药典(U.S.Pharmacopeia)》的第711章(2005年))。
还提供了KATP通道开放剂的口服药物制剂，所述制剂包括基本上抑制KATP通道开放剂从所述制剂中释放直到胃通过之后为止的至少一种组分。基本上抑制胃通过期间的药物释放是通过在制剂中包括选自由以下各项组成的组的组分来实现的：(a)作为片剂上的压制包衣施加的pH值敏感性聚合物或共聚物；(b)作为片剂上的薄膜施加的pH值敏感性聚合物或共聚物；(c)作为薄膜施加到封装***的pH值敏感性聚合物或共聚物；(d)施加到封装的微粒的pH值敏感性聚合物或共聚物；(e)作为片剂上的压制包衣施加的非水溶性聚合物或共聚物；(f)作为片剂上的薄膜施加的非水溶性聚合物或共聚物；(g)作为薄膜施加到封装***的非水溶性聚合物；(h)施加到微粒的非水溶性聚合物；(i)将所述制剂并入渗透泵***中；(j)使用由离子交换树脂控制的***；以及(k)这些方法的组合，其中所述pH值敏感性聚合物或共聚物对酸性条件下的降解具有抗性。
本文还提供了KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，其中所述制剂包括至少一种组分，所述组分有助于KATP通道开放剂在施用后2小时-4小时的时间内、或在施用后4小时-8小时的时间内、或在施用后超过8小时-24小时的时间内的持续释放。这些制剂的特征在于具有以下组分中的一种：(a)pH值敏感性聚合物包衣；(b)水凝胶包衣；(c)控制药物从包被包衣的基质的扩散速率的膜包衣；(d)控制药物释放速率的可溶蚀基质；(e)可以被进一步封装或压制成片剂的聚合物包被的药物丸粒、颗粒或微粒；(f)含有所述药物的渗透泵***；(g)所述药物的压制包衣片剂形式；或(h)这些方法的组合。
如本文所用的可溶蚀基质是片剂制剂的片芯，所述片芯在暴露于水性环境时开始崩解过程，该崩解过程促进药物从基质中释放。药物从片剂的释放速率是由药物的溶解度和基质的崩解速率这两者控制的。
上述制剂还可以包含可用于治疗选自由以下各项组成的组的病况的一种或多种另外的药物活性剂(除KATP通道开放剂以外)：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、胆固醇升高、体液潴留、其它肥胖症相关共病、缺血和再灌注损伤、癫痫症、精神***症、躁狂症、或其它精神病。
还提供了KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，其中向肥胖、超重或肥胖症易感性个体施用会引起以下各项中的至少一种：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制刺激的胰岛素分泌；(c)能量消耗升高；(d)脂肪的β氧化升高；(e)在约24小时内抑制过食症；或(f)瘦体质量增加。
另外提供了KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，其中向肥胖、超重或肥胖症易感性个体施用会引起以下各项中的至少一种：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)能量消耗升高；(d)脂肪的β氧化升高；(e)在约18小时内抑制过食症；或(f)瘦体质量增加。
还进一步提供了KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，所述制剂在向肥胖、超重或肥胖症易感性个体施用时会引起以下各项中的至少一种：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)能量消耗升高；(d)脂肪的β氧化升高；(e)在约24小时内抑制过食症；或(f)瘦体质量增加。
另外提供了KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，所述制剂在向肥胖、超重或肥胖症易感性个体施用时会引起以下各项中的至少一种：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)能量消耗升高；(d)脂肪的β氧化升高；(e)在约18小时内抑制过食症；或(f)瘦体质量增加。
本文提供了一种治疗低血糖症的方法，所述方法包括口服施用KATP通道开放剂的受控释放制剂，任选地与生长激素组合。
本文还提供了一种治疗肥胖、超重或肥胖症易感性个体的肥胖症相关共病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
本文还进一步提供了一种实现肥胖、超重、或肥胖症易感性个体的体重减轻的方法，所述方法包括施用治疗有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。所施用的日剂量优选地是50mg至180mg。在某些实施方案中，所述肥胖个体在所述方法开始时具有大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2的身体质量指数。
还提供了一种维持肥胖、超重、或肥胖症易感性个体的体重减轻的方法，所述方法包括施用治疗有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还提供了一种升高超重、肥胖或肥胖症易感性个体的能量消耗的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。在某些实施方案中，所述个体在所述方法开始时具有大于20kg/m2、或大于25kg/m2、或大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2的身体质量指数。
另外提供了一种升高超重、肥胖或肥胖症易感性个体的脂肪的β氧化的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。在某些实施方案中，所述个体在所述方法开始时具有大于20kg/m2、或大于25kg/m2、或大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2的身体质量指数。
还进一步提供了一种减少超重、肥胖或肥胖症易感性个体的内脏脂肪的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还进一步提供了一种延迟或预防糖尿病前期个体转变成糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
另外提供了一种在糖尿病前期个体中恢复正常的葡萄糖耐量的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还提供了一种在糖尿病个体中恢复正常的葡萄糖耐量的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还进一步提供了一种延迟或预防个体的糖尿病进展的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还提供了一种预防或治疗与使用抗精神病药治疗患者相关的体重增加、葡萄糖耐量受损或血脂异常的方法，所述方法包括共同施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还提供了一种增加普拉德-威利综合征患者、史密斯-马吉利综合征患者、弗勒利希综合征(Froelich's Syndrome)患者、科恩综合征(Cohen Syndrome)患者、峰顶综合征(Summit Syndrome)患者、阿尔斯特雷姆综合征(Alstrom Syndrome)患者、博耶逊综合征(Borjeson Syndrome)患者或巴比二氏综合征(Bardet-Biedl Syndrome)患者的瘦体质量的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂(任选地与生长激素组合)。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还进一步提供了一种治疗患有I型、II型、III型或IV型高脂蛋白血症的患者的肥胖症或甘油三酯升高的方法，所述方法包括施用有效量的KATP通道开放剂或KATP通道开放剂的受控释放药物制剂，任选地与生长激素组合。在一个优选的实施方案中，施用是每24小时进行不超过两次、或每24小时进行一次。
还提供了一种降低在治疗受试者的疾病中由施用KATP通道开放剂所引起的不良作用的发生率的方法，所述方法是通过以下各项中的任一种而实现的：(a)使用在施用时相对于当前的Proglycem口服悬浮液或胶囊产品降低Cmax以降低与峰值药物水平有关的不良副作用的发生率的剂型；(b)使用延迟释放直到胃通过完成为止以降低与药物在胃中释放有关的不良副作用的发生率的剂型；(c)以亚治疗水平开始给药并且以逐步方式每天增加剂量直到达到治疗剂量为止，其中步骤数是2个至10个以降低在开始治疗时短暂发生的不良副作用的发生率；(d)使用最低有效剂量来实现所期望的治疗作用以降低剂量依赖性不良副作用的发生率；或(e)优化一天内以及相对于进餐施用剂量的时间。
还提供了一种预防接受抗精神病药治疗的受试者的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量受损的方法，所述方法包括施用KATP通道开放剂的药物制剂，任选地与生长激素组合。
还进一步提供了一种治疗接受抗精神病药治疗的受试者的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量受损的方法，所述方法包括施用KATP通道开放剂的药物制剂，任选地与生长激素组合。
还提供了一种治疗特征在于肥胖症、过食症、血脂异常、或能量消耗降低的疾病的方法，所述疾病包括(a)普拉德-威利综合征；(b)弗勒利希综合征；(c)科恩综合征；(d)峰顶综合征；(e)阿尔斯特雷姆综合征；(f)博耶逊综合征；(g)巴比二氏综合征；(h)I型、II型、III型、以及IV型高脂蛋白血症；或(i)史密斯-马吉利综合征(SMS)，所述方法包括施用KATP通道开放剂的药物制剂，任选地与生长激素组合。
还提供了KATP通道开放剂的药物制剂，所述制剂还包含除所述KATP通道开放剂以外的药物活性剂。在这种制剂中，所述其它药物活性剂是可用于治疗选自由以下各项组成的组的病况的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、胆固醇升高、体液潴留、或其它肥胖症相关共病、缺血和再灌注损伤、癫痫症、精神***症、躁狂症、以及其它精神病况。
本文所述的含有KATP通道开放剂的制剂提供了提高的依从性、功效以及安全性，并且提供了与其它药剂的共同制剂。包括了KATP通道开放剂与具有互补或类似的活性或靶标的一种或多种另外的药物活性剂的共同制剂。可以与KATP通道开放剂组合以在肥胖症易感性个体中治疗肥胖症或维持体重减轻的其它药物活性剂包括但不限于：***(sibutramine)、奥利司他(orlistat)、芬特明(phentermine)、利莫那班(rimonabant)、利尿剂、抗癫痫药、或治疗效用包括体重减轻的其它药物活性剂。一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。可以与KATP通道开放剂组合以治疗II型糖尿病或糖尿病前期的其它药物活性剂包括阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、二甲双胍(metformin)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、罗格列酮(rosiglitizone)、吡格列酮(proglitizone)、雷米普利(ramipril)、美他达先(metaglidasen)、或其中作用方式不是增强胰岛素分泌的改善胰岛素敏感性或葡萄糖利用或血糖控制的任何其它药物活性剂。可以与KATP通道开放剂组合以治疗肥胖症相关共病的其它药物活性剂包括用于降低胆固醇的药物活性剂、用于降低血压的药物活性剂、不是cox-2抑制剂的抗炎药、作为抗抑郁剂的药物、用于治疗尿失禁的药物、或常规用于治疗疾病病况的其它药物，与正常体重的个体相比，在超重或肥胖患者中所述疾病病况的发生率升高，包括但不限于治疗以下疾病的药物：动脉粥样硬化、骨关节炎、椎间盘突出、膝关节和髋关节变性、乳腺癌、子宫内膜癌、***、结肠癌、白血病以及***癌、高脂血症、哮喘/反应性气道疾病、胆结石、GERD、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、复发性腹疝、***、***症等。
在本发明的背景下，术语“治疗有效”或“有效量”表示材料或材料的量有效预防、缓解、或改善正在接受治疗的受试者的疾病或医学病况的一个或多个症状和/或延长所述受试者的存活期。
术语“药学上可接受的”表示所鉴定的材料没有将使得相当谨慎的执业医师在考虑到待治疗的疾病或病况和对应的施用途径的情况下避免向患者施用所述材料的特性。举例来说，通常需要这样的材料是基本上无菌的，例如对于注射剂来说。
如本文所用的术语“组合物”指的是适用于向预期的动物受试者施用以实现治疗目的的制剂；示例性制剂含有至少一种药物活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。如本文所用的其它术语在下文定义。
脂肪细胞：专门用于脂肪合成和储存的动物***细胞。
激动剂：对细胞受体具有亲和力并且在所述细胞受体处刺激通常由天然存在的物质刺激的生理活性，从而触发生化反应的化合物。受体的激动剂也可以被认为是受体的激活剂。
约：在本文用于意指在数量上加上或减去10％。
脂肪组织：主要包含脂肪细胞的组织。
青少年：10岁至19岁的人。
脂联素：仅由脂肪细胞产生和分泌的调节脂质和葡萄糖的代谢的蛋白质激素。脂联素影响身体对胰岛素的反应。脂联素还对内衬血管壁的细胞具有抗炎作用。
通过施用特定的药物组合物来改善特定病症的症状：指的是可以归因于所述组合物的施用或与所述组合物的施用相关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的、持续的还是瞬时的。
类似物：在结构上类似于另一种化合物，但是有至少一个原子不同的化合物。
拮抗剂：作为与细胞受体结合而不会引出生物反应的药物倾向于消除另一种物质的作用的物质。
动脉粥样硬化斑块：由于动脉粥样硬化的影响所引起的胆固醇和脂肪物质在血管内的积聚。
减肥手术：被设计成辅助管理或治疗肥胖症和相关疾病的多种手术程序。
β细胞静息：暂时使β细胞处于其中由于胰岛素分泌受到抑制而引起代谢应激降低的状态。
双层层压物：由两种不同材料的层压组成的药物剂型的组分。
生物利用度：指的是从药物产品中释放并且在体内预期的药物作用部位处成为可利用的治疗活性物质的量或程度。所释放的药物的量或程度可以通过药物的药物代谢动力学参数，如血液或血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和峰值血液或血浆浓度(Cmax)来确定。
生物等效：当在相似条件下以相同的摩尔剂量施用时在药物作用部位处活性物质成为可利用的速率和程度方面没有显著性差异时，相同活性物质的两种制剂是生物等效的。在该定义中“制剂”可以包括活性物质的游离碱或活性物质的不同盐。生物等效性可以经由几种体内和体外方法来证实。这些方法按递减的优先顺序包括药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床研究以及体外研究。具体来说，生物等效性是使用药物的药物代谢动力学量度，如血液或血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和峰值血液或血浆浓度(Cmax)，使用统计学标准来证实。
***素受体：与食物摄入和烟草依赖相关的内源性***素(EC)***中的受体。阻断***素受体可以降低对烟草的依赖和对食物的渴望。
组合：指的是两个或更多个项目之间或中间的任何关联性。所述组合可以是两个或更多个单独的项目，如两个组合物或两个集合。它可以是其混合物，如两个或更多个项目的单一混合物、或其任何变化形式。
组合物：指的是任何混合物。它可以是溶液、悬浮液、液体、粉末、糊状物、水性、非水性或其任何组合。
压制片剂：通过对模具中一定体积的片剂基质施加压力所形成的片剂。
压制包衣片剂：通过压制将包衣添加到含有药物活性剂的压制片芯所形成的片剂。
衍生物：通过修饰或取代而衍生自另一种物质的化学物质。
日剂量：在24小时的时间内服用的药物的总量，无论是作为单次剂量服用还是分多次剂量服用。
二氮嗪：7-氯-3-甲基-2-H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物，具有经验式C8H7ClN2O2S和230.7的分子量。
封装***：将药物容纳在诸如药物胶囊内的结构特征。当中包含药物的凝胶也被认为是封装***。
等效量：在测定中或在向受试者施用时与限定量的非衍生化的药物产生相同作用的药物衍生物的量。
脂肪酸合酶：催化由乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、以及NADPH形成棕榈酸酯的多酶复合物的中心酶。
胃脂酶：分泌到胃肠道中的催化膳食甘油三酯水解的酶。
助流剂：药物制剂中防止基质在加工步骤期间结块的无活性组分。
生长激素：也被称为促生长素或促生长激素，是刺激人类和其它动物的生长、细胞繁殖以及再生的肽激素。它是仅对某些种类的细胞具有特异性的一种类型的有丝***原。生长激素是由垂体前叶的侧翼内的生长激素细胞合成、储存、以及分泌的具有191个氨基酸的单链多肽。GH是提高葡萄糖和游离脂肪酸浓度的应激激素。它还刺激IGF-1的产生。
高胰岛素血症：过高的血液胰岛素水平，它区别于胰岛素分泌过多症，该胰岛素分泌过多症是胰岛过度分泌胰岛素。高胰岛素血症可以是诸如肥胖症和妊娠的多种病况的结果。
胰岛素分泌过多症：胰岛过度分泌胰岛素。
高脂血症：血浆中脂质中的任一种或全部的浓度升高的一般术语，所述脂质诸如胆固醇、甘油三酯以及脂蛋白。
过食症：摄入大于最佳量的食物。
药物组合物的成分：指的是用于制造药物组合物的一种或多种材料。成分可以指的是组合物中的活性成分(药剂)或其它材料。成分可以包括水和其它溶剂、盐、缓冲剂、表面活性剂、水、非水性溶剂、以及调味剂。
IGF-1也被称为生长调节素C，是在人类中由IGF1基因编码的蛋白质。IGF-1是在分子结构上类似于胰岛素的激素。它在儿童期生长中起重要作用并且在成人中继续具有合成代谢作用。IGF-1由具有三个分子内二硫桥的单链中的70个氨基酸组成，并且具有7,649道尔顿的分子量。
胰岛素抵抗：其中身体的组织对胰岛素的反应下降的病况。
缺血损伤：由低氧状态所引起的对组织的损伤，所述低氧状态通常是由于动脉血供应的阻塞或血流量不足，从而导致组织中缺氧所引起。
酮症酸中毒：伴有酮体在身体组织和流体中积聚(酮症)的酸中毒，如糖尿病酸中毒中那样。
试剂盒：指的是包装的组合。包装的组合可以任选地包括与所述组合一起使用的一个或多个标签、说明书和/或试剂。
Kir：KATP通道的成孔亚基。也被称为KATP通道的内向整流亚基。通常，以Kir6.x的形式存在并且偶尔以Kir2.x亚种的形式存在。
KATP通道：跨细胞膜的ATP敏感性钾离子通道，由磺酰脲受体的4个拷贝和成孔亚基Kir的4个拷贝的缔合所形成。激动所述通道可以引起膜超极化。
瘦体质量：瘦体质量是身体组成的组成部分，通过从总体重中减去体脂肪重量来计算，总体重是瘦体重加上脂肪重量。在方程式中：
瘦体质量等于体重减去体脂肪(LBM＝BW-BF)
瘦体质量加上体脂肪等于体重(LBM+BF＝BW)
通常不引用总瘦体质量的百分比，它通常将是60％-90％。相反，计算作为补充的体脂肪百分比，并且它通常是10％-40％。瘦体质量(LBM)已经被描述为在开立适当的药物水平和评估代谢紊乱方面优于总体重的指数，这是因为体脂肪对于代谢来说不太相关。
瘦素：ob(肥胖症)基因座的产物(16kD)。它存在于哺乳动物的血浆中并且发挥激素作用，该激素作用减少食物摄取并且增加能量消耗。
脂肪生成：新脂质，主要是三酰基甘油酯的生成。它依赖于多种不同的酶和转运分子的作用。
脂解：通过多种酶的协同作用破坏脂肪。
脂蛋白脂酶：水解酶类的催化三酰基甘油和水反应产生二酰基甘油和脂肪酸阴离子的酶。所述酶将三酰基甘油水解成乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、以及二酰基甘油。
润滑剂：药物制剂中使得材料在各种加工步骤，特别是压片中流动的无活性组分。
微粒：在开放药物制剂的过程中形成的小颗粒，所述小颗粒在产生最终剂型之前可以被包衣。
肥胖症：体重的增加超过骨骼和身体需要的限制，作为脂肪在体内过度积聚的结果。被正式定义为具有大于30kg/m2的身体质量指数。
肥胖症易感性：由于遗传易感性或先前的肥胖症病史而有高于平均的变成肥胖的风险的个体。
肥胖症相关共病：在肥胖或超重的个体中具有增加的发生率的动物或人类的任何疾病或病况。这样的病况的实例包括高血压、糖尿病前期、2型糖尿病、骨关节炎以及心血管病况。
渗透受控释放：其中活性药物的释放主要是通过制剂的溶胀性组分的水化来实现的药物剂型。
超重：个体的体重高于对于他们的身高来说理想的体重，但是不符合分类为肥胖的标准。在使用身体质量指数(kg/m2)的人类中，超重个体具有25至30的BMI。
脂肪的氧化：涉及酰基辅酶A化合物的一系列反应，由此这些化合物经受β氧化和硫解性断裂，伴有乙酰辅酶A的形成；活组织中脂肪酸分解代谢的主要途径。
药物组合物：指的是被配制用于向受试者施用的含有药剂和一种或多种其它成分的组合物。药剂指的是药物组合物的活性成分。通常，活性成分对治疗疾病或病况具有活性。举例来说，可以被包括在药物组合物中的药剂包括用于治疗肥胖症或糖尿病的药剂。药物活性剂可以被称为“药物活性物”。
药物作用：指的是在施用旨在治疗疾病或病症或改善其症状的药剂时所观测到的作用。
药效动力学：由药物作用所介导的作用。
药物代谢动力学：指的是药物在体内的吸收、分布、代谢以及消除。
多晶型物：共有相同的化学性质，但是具有不同的晶体结构的化合物。
普拉德-威利综合征(PWS)：复杂的神经行为/代谢紊乱，它归因于染色体15q11-q13区域中不存在正常活性的父系表达基因。PWS是一种印记病况，其中70％-75％的病例归因于父系遗传的染色体15的11-q13区域中的从头缺失，20％-30％的病例归因于母源单亲二体症15(UPD)，并且其余2％-5％归因于印记中心的微缺失或表观突变(即印记缺陷)(Bittel和Butler,Expert Rev Mol Med 7(14):1-20(2005)；Cassidy和Driscoll,Eur JHum Genet17(1):3-13(2009))。
所述病况的临床表现开始于子宫内胎儿活动减少(Miller Am J Med Genet A155A(5):1-10(2011))。低瘦体质量和张力减退在PWS中是普遍的并且在整个一生中存在(Brambilla Am J Clin Nutr 65(5):1369-1374(1997)；Lloret-lineras Int J Obes 37:1198-1203(2013))。智力迟钝在不同程度上出现，平均IQ是70(PWSUSA)。PWS患者表现出多种行为并发症，包括自闭症谱系障碍样行为、强迫行为、自我伤害行为、以及攻击性、威胁性以及破坏性行为。约80％的PWS患者是生长激素缺乏的(Goldstone,Trends EndocrinolMetab 15:12-120(2004)；Davies等,Front Neuroendocrinol 29:413-427(2008)；Cassidy和Driscoll,2009(同上))。几乎所有的PWS患者是性腺功能减退的，从而需要补充性激素(Goldstone,2004(同上)；Davies等,2008(同上)；Cassidy和Driscoll,2009(同上))。这些患者患有下丘脑功能不全/功能障碍(Goldstone Am J Clin Nutr 75(3):468-475(2002))。
过多体脂肪的积聚可能在约2岁时开始并且可能持续到成年(Miller 2011(同上))。在PWS中绝大多数的体脂肪是皮下的(Brambilla 1997(同上)；Sode-Carlson,Growthhormone and IGF research 20:179-184(2010)；Bedogni J Endocrinol Invest DOI10.1007/s40618-015-0266-y(2015))。肥胖症在PWS中并不普遍，这不同于低瘦体质量和张力减退的普遍性。举例来说，Sode-Carlson等(2010)(同上)评价了46名成人PWS患者，即25名女性和21名男性。这些成人PWS患者的平均BMI是27.2kg/m2。因此，平均来说，这些患者是超重的而不是肥胖的，这表明实际上，根据最佳的量度，超过一半不是肥胖的。类似地，Brambilla等,Nutr Metab Cardiovasc Dis 21(4):269-276(2011)研究了109名患有PWS的儿童的群体。他们发现54％没有由最佳的量度分类为肥胖的。因此，在患有PWS的成人和儿童这两者中，肥胖症不仅不普遍，而且实际上可能在少于一半的群体中发生。皮下脂肪在PWS中占总脂肪的百分比大于它在所有年龄的肥胖对照中所占的百分比(Sode-Carlson2010(同上))。
伴有相关的成问题的食物相关行为的过食症在平均约8岁时开始(Miller 2011(同上))。这些患者在他们并不饥饿时感觉他们饥饿。在过食症发作时，PWS患者将食用视线范围内的任何食物、晚上起床进食、挖垃圾寻找食物、偷窃食物、食用冷冻食品、宠物食品、变质食品以及甚至食用非食物物品(Miller 2011(同上))。如果被拒绝给予食物，那么他们将会生气或发脾气。在这个阶段和之后的整个一生中，对食物的获取被严格限制，其中橱柜和冰箱被锁上。为了限制食物相关的焦虑，严格控制进餐时间和膳食组成。
PWS患者的死亡率是所有年龄的一般群体的三倍(Cassidy Genet Med 14(1):10-26(2012))，其中死亡时的平均年龄是约29岁(PWSUSA死亡率数据库，n＝488)。相反，肥胖，但不是病态肥胖对预期寿命几乎没有影响(Anon(2011)国家研究委员会关于了解高收入国家的长寿的不同趋势的小组(National Research Council Panel on UnderstandingDivergent Trends in Longevity in High-Income Countries)；Crimmons,EM,Preston,SH,Cohen,B编著,National Academies Press)。
普拉德-威利患者比一般群体、肥胖对照或有类似的智力残疾的患者消耗更少的能量并且更加久坐。Butler等,Am J Med Gent A143A(5):449-459(2007)比较了一组48名PWS患者与一组24名肥胖对照的能量消耗和总功。与对照相比，PWS患者具有显著降低的总能量消耗(-20％)、静息能量消耗(-16％)以及机械功(-35％)。在调整瘦体质量的组差异之后，机械功的差异仍是显著的。
在van Mil等,Int J Obes Relat Metab Disord 24(4):429-434(2000)的研究中，所述作者测量了一组PWS患者和匹配对照的基础代谢率(BMR)、平均日代谢率(ADMR)、活动引发的能量消耗(AEE)、以及ADMR/BMR(PAL)。与对照组相比，PWS组的ADMR、AEE以及PAL显著更低(P<0.01)(分别是-28.2％、-58.2％、以及-14.2％)。
De Lind van Wijngaarden等,J Clin Endocrinol Metab95(4):1758-1766(2010)评价了患有PWS的儿童的心血管和代谢风险因素。他们证实63％的患有PWS的婴儿和73％的患有PWS的***前儿童具有至少一个心血管风险因素，被定义为血脂异常或高血压。因此，PWS的心脏代谢风险甚至在更年幼的儿童中也有所升高。
前脂肪细胞：脂肪细胞的祖细胞。
糖尿病前期：在诊断II型糖尿病之前的病况。II型糖尿病是特征在于胰岛素不敏感性或胰岛素抵抗的一种形式的糖尿病。
前药：指的是在代谢时产生所期望的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或具有低于活性化合物的活性，但是可以提供有利的处理、施用、或代谢特性。举例来说，一些前药是活性化合物的酯；在代谢裂解期间，酯基被切割以产生活性药物。此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。
长期施用(长期基础)：在7天或更多天内施用药物的药学上可接受的制剂。通常，长期施用持续至少两周，优选地至少一个月，并且甚至更优选地至少两个月(即至少8周)。
快速溶解制剂：在口服施用时可以在10分钟内从制剂中释放基本上全部的药物活性剂的药物制剂。
释放制剂(持续)(或“持续释放制剂”)：在向动物施用时在与引起快速吸收的相同药物活性剂的制剂所提供的释放相比延长的时间段内提供活性药物的释放的药物产品的制剂。类似术语是延长释放、长效释放、以及缓慢释放。在所有情况下，根据定义，制剂具有降低的活性物质释放速率。
释放制剂(延迟)(或“延迟释放制剂”)：延迟释放产品是改进释放，但不是延长释放。它们涉及在药物施用之后一定时间释放离散量的药物，例如包被肠溶包衣的产品，并且表现出期间几乎没有或没有吸收发生的滞后时间。
释放制剂(受控)(或“受控释放制剂”)：可以包括在施用时延迟药物活性剂的释放以及以对于持续释放所述的方式控制释放这两者的药物产品的制剂。
盐：由酸或酸基和碱或碱基的结合所形成的中性、碱性或酸性化合物。
史密斯-马吉利综合征(SMS；OMIM#182290，*607642)：复杂的、一般散发的遗传性病症，由视黄酸诱导蛋白1(RAI1)基因的单倍剂量不足所引起，所述单倍剂量不足是由涵盖视黄酸诱导蛋白1(RAI1)基因的17p11.2缺失或RAI1的突变所引起(参见例如Burns等,Human Molecular Genetics,2010,第19卷,第20期,第4026-4042页)。
史密斯-马吉利综合征的特征在于临床上可识别的表型，包括身体、发育、神经、以及行为特征。在约67％的年轻患者中观测到身材矮小(<第5个百分位数)。随时间推移，身材矮小消退，其中大多数的个体到成年时达到第10个-第25个百分位数(参见例如Burns等(同上))。大部分患有SMS的儿童也患有显著的早发性肥胖症(参见例如European Journal ofHuman Genetics(2008)16,412-421)。在青少年和成人中肥胖症是常见的，通常伴有宽阔的胸部和躯干性肥胖。RAI1单倍剂量不足代表了伴有过食症、异常的脂肪分布以及与饱腹感、食物摄入、行为以及肥胖症相关的改变的下丘脑基因表达的肥胖症的单基因模型。
听力损失是可变的并且常常与慢性耳部感染相关。眼科特征表现于>60％的SMS患者中并且包括近视、虹膜异常、斜视、小角膜、以及很少发生的视网膜脱离(常常由剧烈行为所引起)。
产前SMS病史对于在50％的妊娠期中显著减少的胎儿运动是值得注意的。婴儿期早期会因导致发育停滞的喂养困难、伴有不良的吸吮反射的显著口腔感觉运动功能障碍、胃食管反流、以及张力减退而变得复杂。
大多数的SMS个体有轻度到中度的智力迟钝。IQ随着儿童年龄的增长而降低，从而最终使个体到成年时处于轻度智力迟钝范围。伴有或不伴有听力损失的语言迟缓在96％的SMS患者中发生。此外，看到精细运动技能/粗大运动技能迟缓、感觉统合问题、以及不良的适应功能。其它神经特征包括弓形足或扁平足、异常的‘慌张’步态、平衡问题、以及对疼痛的敏感性降低，这常常被观测到与这种病症中的自我伤害相关。
睡眠障碍已经在75％-100％的SMS病例中被报告。婴儿通常在生命的第一年期间经历过度嗜睡。年龄较大的儿童的睡眠障碍包括入睡困难、REM睡眠减少、24小时和夜间睡眠减少、伴有频繁的夜间和清晨觉醒的睡眠周期片段化和缩短、以及白天过度嗜睡。
行为问题是SMS的独特的特征性特征之一。适应不良行为是主要关注的原因并且包括频繁的暴躁/发脾气、寻求注意、攻击行为、不服从、分心、以及自我伤害行为。自我伤害行为包括头部撞击、皮肤搔抓、咬手腕、剔甲癖(onychotillomania)以及身体孔道插异物癖(polyembolokoilamania)。SMS的行为表型随着年龄逐步升级，通常随着***的开始。年龄、发育迟缓的程度、任何相关***性病症的严重程度、以及睡眠障碍的程度均对适应不良行为有强烈的影响。个体在谈话期间也对个人空间缺乏尊重并且情绪波动。
SMS患者共有与PWS患者共同的许多特征。这些包括：(1)胎儿活动减少；(2)张力减退；(3)在婴儿期早期喂养困难；(4)身材矮小；(5)早发性肥胖症，可能包括过食症；(6)发育迟缓；(7)智力迟钝；(8)脾气暴躁；(9)攻击行为；(10)自我伤害行为；(11)婴儿期的过度嗜睡以及年龄较大的儿童和成人的类似的睡眠障碍；(12)频繁的耳部感染；(13)脊柱侧弯；以及(14)斜视。虽然这些病症的潜在遗传基础是非常不同的，但是疾病的表现和自然史是非常类似的。
固体口服剂型：被设计用于口服施用的药物制剂，包括胶囊和片剂。
受试者：指的是动物，包括哺乳动物，如人类。
磺酰脲受体：KATP通道的负责与磺酰脲、其它KATP通道拮抗剂、二氮嗪以及其它KATP通道激动剂相互作用的组分。
片剂：通过使一定体积的含有药物活性剂和赋形剂的基质形成适用于口服施用的尺寸和形状而产生的药物剂型。
产热：在体内产生热的生理过程。
阈值浓度：在接受治疗的人类或动物的体内产生特定的代谢、生理学或组成变化所需的药物的最低循环浓度。
治疗：意指其中病况、病症或疾病或其它适应症的症状得到改善或以其它方式发生有益的改变的任何方式。
甘油三酯：动物和人脂肪组织的主要由饱和脂肪酸的甘油酯组成的储存脂肪。
I型糖尿病：其中胰腺由于β细胞已经被破坏而几乎不产生或不产生胰岛素的慢性病况。
解偶联蛋白：允许在线粒体中进行氧化而没有通常伴随的产生ATP的磷酸化的蛋白质家族。
内脏脂肪：主要存在于体内皮下脂肪和肌肉层下方的人脂肪组织。
附图说明
图1汇总了参与临床研究PC025的所有受试者的过食症分数的变化。
图2汇总了参与临床研究PC025的所有受试者的瘦体质量的变化百分比。
图3汇总了参与临床研究PC025的所有受试者的体脂肪质量的变化百分比。
图4汇总了参与临床研究PC025的所有受试者的瘦体质量/脂肪质量比的变化百分比。
具体实施方式
本文提供了特定KATP通道开放剂的药物制剂，所述药物制剂在向受试者施用时实现新型药效动力学、药物代谢动力学、治疗、生理、以及代谢结果。还提供了特定KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)的药物制剂、施用方法以及给药方法，它们实现了治疗结果，同时降低不良作用的发生率。
具体来说，被配制用于口服施用的药物制剂表现出有利的特性，包括：促进接受治疗的患者间吸收、药物代谢动力学以及药效动力学反应的一致性、有助于患者的依从性以及提高产品的安全特征，如通过降低严重不良作用的出现率。还提供了治疗人类和动物的代谢疾病和其它疾病的方法，所述方法是通过施用所述制剂而实现的。
式II和式III、式IV和式V、以及式VI和式VII的化合物，例如像二氮嗪(示于下文中)可以是质子互变异构体。质子互变异构体是仅在氢原子和双键的位置方面彼此不同的异构体。氢原子和双键在碳原子与例如像N的杂原子之间转换位置。因此，当氮取代基是氢时，两个异构化学结构可以可互换使用。
可以用于本发明的制剂中的特定KATP通道开放剂包括式I至式VII内的那些中的任一种。示例性的这样的化合物包括二氮嗪、BPDZ62、BPDZ73、NN414以及BPDZ 154(参见例如Schou等,Bioorg.Med.Chem.,13,141-155(2005))。化合物BPDZ 154也是患有胰岛素分泌过多症的患者和患有胰腺胰岛素瘤的患者中有效的KATP通道激活剂。BPDZ化合物的合成提供于Cosgrove等,J.Clin.Endocrinol.Metab.,87,4860-4868(2002)中。
二氮嗪的类似物包括3-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4,-苯并噻二嗪1,1-二氧化物，它是选择性Kir6.2/SUR1通道开放剂(参见Dabrowski等,Diabetes,51,1896-1906(2002))。包括2-烷基取代的二氮嗪(参见例如Ouedraogo等,Biol.Chem.,383,1759-1768(2002))；这些通道开放剂显示出降低的抑制胰岛素释放的活性和增加的在血管平滑肌组织中的活性。此外，2-烷基取代的二氮嗪一般不用作传统的钾通道激活剂，而是相反显示出作为Ca2+阻断剂的潜能。
其它二氮嗪类似物描述于Schou等,Bioorg.Med.Chem.,13,141-155(2005)中，并且示于下文中。
在分子的3位置(被标示为下文所示的R3)处具有不同的烷基取代基的二氮嗪类似物描述于Bertolino等,Receptors and Channels,1,267-278(1993)中。
式I-VII和相关化合物的KATP通道活性可以通过膜电位研究来测量，如Schou等,Bioorg.Med.Chem.,13,141-155(2005)；以及Dabrowski等,Diabetes,51,1896-1906(2002)中所述。
对葡萄糖刺激的胰岛素从βTC6细胞释放的抑制的测量描述于Schou等,Bioorg.Med.Chem.,13,141-155(2005)中。特定的KATP通道开放剂抑制孵育的大鼠胰岛释放胰岛素的能力可以如Ouedraogo等,Biol.Chem.,383,1759-1768(2002)所述来进行。
KATP通道开放剂对重组KATP通道的激活可以通过监测来自共表达Kir6.2和SUR1、SUR2A或SUR2B的爪蟾***的内面外向式膜片的宏观电流来研究。表达SUR的膜可以通过已知的方法来制备。参见例如Dabrowski等,Diabetes,51,1896-1906(2002)。
可以使用结合实验来确定KATP通道开放剂结合SUR1、SUR2A以及SUR2B的能力。参见例如Schwanstecher等,EMBO J.,17,5529-5535(1998)。
如Babenko等所述的SUR1和SUR2A嵌合体的制备允许比较SUR1/Kir6.2钾通道和SUR2A/Kir6.2钾通道的药理学特征(即磺酰基敏感性和对二氮嗪或其它钾通道开放剂的反应性)。参见Babenko等,J.Biol.Chem.,275(2),717-720(2000)。磺酰脲受体和内向整流K+通道的克隆由Isomoto等,J.Biol.Chem.,271(40),24321-24324(1996)；D'hahan等,PNAS,96(21),12162-12167(1999)所述。
人类SUR1基因与人类SUR2基因之间的差异描述于和示于Aguilar-Bryan等,Physiological Review,78(1),227-245(1998)中。
“卤代”和“卤素”指的是所有的卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
“氢氧基”和“羟基”指的是基团-OH。
“取代的氧基”指的是基团-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、或取代的杂环基。
“取代的硫醇”指的是基团-SR，其中R是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、或取代的杂环基。
“烷基”指的是含有1个至10个，优选地1个至6个碳原子的烷烃衍生的基团。烷基包括直链烷基、支链烷基以及环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。直链或支链烷基含有1个-10个，优选地1个至6个，更优选地1个-4个，还更优选地1个-2个碳原子。烷基在任何可用点处连接以产生稳定化合物。
“取代的烷基”是独立地被1个或更多个，例如1个、2个或3个基团或取代基取代的烷基，所述基团或取代基诸如卤代、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、脒基、任选被烷基取代的脲、任选被烷基N-单取代或N,N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环、取代的杂环、硝基、氰基、硫醇、磺酰基氨基等，所述烷基在任何可用点处连接以产生稳定化合物。具体来说，“氟取代”指的是被1个或更多个，例如1个、2个或3个氟原子取代。“任选氟取代”意指取代如果存在的话是氟。
“低级烷基”指的是具有1个-6个碳原子的烷基。
“取代的低级烷基”是被1个或更多个，例如1个、2个或3个如上文所限定的基团或取代基取代的低级烷基，所述烷基在任何可用点处连接以产生稳定化合物。
“环烷基”指的是每个环具有3个-8个，更优选地3个-6个环成员的饱和或不饱和、非芳族单环、双环或三环碳环系，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。“亚环烷基”是二价环烷基。
“烷氧基”表示基团-ORf，其中Rf是低级烷基。
“取代的烷氧基”表示基团-ORf'，其中Rf'是取代的低级烷基。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”指的是基团-S-R，其中R是低级烷基。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”指的是基团-S-R，其中R是取代的低级烷基。
“亚磺酰基”表示基团-S(O)-。
“磺酰基”表示基团-S(O)2-。
“取代的亚磺酰基”表示基团-S(O)-R，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“取代的磺酰基”表示基团-S(O)2-R，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“磺酰基氨基”表示基团-NRS(O)2-，其中R是氢或低级烷基。
“取代的磺酰基氨基”表示基团-NRaS(O)2-Rb，其中Ra是氢或低级烷基并且Rb是低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“氨基”或“胺”表示基团-NH2。“二价胺”表示基团-NH-。“取代的二价胺”表示基团-NR-，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基或取代的磺酰基。
“取代的氨基”或“取代的胺”表示基团-NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基、或环烷基，然而，前提条件是Ri和Rj中的至少一个不是氢。RiRj与氮组合可以形成任选取代的杂环或杂芳环。
“烷基亚磺酰基”表示基团-S(O)Rp，其中Rp是任选取代的烷基。
“烷基磺酰基”表示基团-S(O)2Rp，其中Rp是任选取代的烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示基团-NRqS(O)2Rp，其中Rp是任选取代的烷基，并且Rq是氢或低级烷基。
含有KATP通道开放剂的药物制剂包括所述药物的游离碱或所述药物的盐。这样的盐可以具有以下特征中的一个或多个：(1)在合成和配制期间于溶液中的稳定性；(2)在固态下的稳定性；(3)与用于制造片剂制剂的赋形剂的相容性；(4)在暴露于模拟或实际的胃和十二指肠条件时定量地产生KATP通道开放剂；(5)从容易溶解和吸收的足够小的颗粒中释放KATP通道开放剂；(6)在被并入药物制剂中时提供施用剂量的大于80％的吸收；(7)与KATP通道开放剂的游离碱相比，没有造成升高的毒理学风险；(8)可以被配制成可接受的药物制剂以治疗人类的肥胖症和其它疾病；(9)作为药物产品的基础，可被FDA所接受；(10)可以被重结晶以提高纯度；(11)可以用于形成KATP通道开放剂的两种或更多种盐的共晶体；(12)具有有限的吸湿性以提高稳定性；或(13)形成盐的合成和结晶条件可以改变，从而使得可以在盐的合成中控制不同的晶体结构(多晶型物)。
KATP通道开放剂可以作为药学上可接受的盐被配制。药学上可接受的盐是在它们的施用量和浓度下无毒的盐。制备这样的盐可以通过改变化合物的物理特征而不妨碍它发挥它的生理作用来促进药理学用途。物理特性的有用改变包括降低熔点以有助于经粘膜施用以及增加溶解度以有助于施用更低的有效剂量的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有硫酸根、氯离子、盐酸根、反丁烯二酸根、顺丁烯二酸根、磷酸根、氨基磺酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、环己基氨基磺酸根以及奎尼酸根的那些。药学上可接受的盐可以由酸获得，所述酸诸如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、反丁烯二酸、以及奎尼酸。
在存在诸如羧酸或苯酚的酸性官能团时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如含有苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺、以及锌的那些。举例来说，参见《雷明顿药物科 学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),第2卷,第1457页,1995。这样的盐可以使用适当的相应的碱来制备。
药学上可接受的盐可以例如通过将化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂，如含有适当的酸的水溶液或含水醇溶液中来制备，然后通过蒸发溶液来分离。在另一个实施例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
不同化合物的药学上可接受的盐可以作为复合物存在。复合物的实例包括8-氯茶碱复合物(类似于例如茶苯海明(dimenhydrinate)：苯海拉明(diphenhydramine)8-氯茶碱(1:1)复合物；晕海宁(Dramamine))和各种环糊精包合物。
KATP通道开放剂的盐和二氮嗪的具体盐可以包括但不限于乙酸盐、丙酮化合物、乙酰基、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、双乙酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁醇盐、丁酸盐、钙盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、癸酸盐、二乙酸盐、二葡甲胺盐、二硝酸盐、二钾盐、二丙酸盐、二钠盐、二硫化物、乙二磺酸盐、庚酸盐、依托酸盐、依碳酸盐、乙基丁二酸盐、反丁烯二酸盐、糠酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、己酸丙酮化合物(hexacetonide)、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、葡甲胺盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、甲泛影酸盐、甲酰酯钠盐(nafate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(polistirex)、聚半乳糖醛酸盐、丙丁酸盐、丙酸盐、糖酸盐、甘氨酸钠盐、磷酸钠盐、丁二酸钠盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、特布酸盐、对酞酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三水合物、三硅酸盐、氨丁三醇盐、戊酸盐、昔萘酸盐等。
本文所提供的制剂表现出一些或所有以下特征：(1)它们在环境温度下保持稳定至少一年；(2)它们提供口服施用的便利性；(3)它们促进患者对给药的依从性；(4)在施用时，它们始终促进药物活性剂的高水平吸收；(5)在每天口服施用一次或两次时，它们允许KATP通道开放剂在持续的时间范围内释放以使得KATP通道开放剂或它的代谢活性代谢物的循环浓度不下降到低于治疗有效浓度；(6)它们独立于接受治疗的个体的胃肠道的pH值来实现这些结果；以及(7)它们延迟释放直到胃通过完成或接近完成为止。
被设计用于口服施用的制剂可以例如作为胶囊或片剂提供。胶囊或片剂制剂包括许多区别性组分。一种是提高KATP通道开放剂的吸收的组分。另一种在超过2小时内维持药物的释放。第三种延迟药物的显著释放直到胃通过完成为止。
本文所公开的制剂与这些药物的先前制剂相比表现出提高的KATP通道开放剂的溶解度和吸收。这些有利的特性是通过以下方法中的任一种或多种来实现的：(1)通过粉碎、喷雾干燥、或其它微粉化技术减小制剂的粒度；(2)使用KATP通道开放剂的药用盐；(3)在制剂中使用离子交换树脂；(4)使用包合物，例如使用环糊精；(5)将KATP通道开放剂与增溶剂一起压制，所述增溶剂包括低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度甲基纤维素或发挥类似功能的赋形剂以及其组合；(6)在配制之前使KATP通道开放剂与盐缔合；(7)使用KATP通道开放剂的固体分散体；(8)使用自乳化***；(9)将一种或多种表面活性剂添加到制剂中；(10)在制剂中使用纳米颗粒；或(11)这些方法的组合。优选的是，当KATP通道开放剂是二氮嗪的盐时，所述盐不是钠盐。
KATP通道开放剂在一段持续的时间(2小时-24小时)内的释放是通过使用一种或多种方法来实现的，所述方法包括但不限于：(1)使用pH值敏感性聚合物包衣；(2)使用水凝胶；(3)使用控制药物从包被包衣的基质的扩散速率的膜包衣；(4)使用控制药物释放速率的可溶蚀基质；(5)使用可以被进一步封装或压制成片剂的聚合物包被的丸粒、颗粒或微粒；(6)使用渗透泵***；或(7)使用压制包衣片剂；或(8)这些方法的组合。
延迟KATP通道开放剂从制剂的释放直到胃通过完成为止是通过几种机制中的任一种在本文所提供的制剂中实现的。使用pH值敏感性聚合物或共聚物，它在被施加到药物基质周围时在pH 3.0或更低的pH值下充当活性剂释放的有效屏障并且在pH 5.5和高于pH5.5的pH值下不稳定。这提供了对活性化合物在胃中释放的控制，但是一旦所述剂型已经通到小肠中，就迅速允许释放。pH值敏感性聚合物或共聚物的替代物是非水溶性聚合物或共聚物。对在胃环境中释放的抗性程度可以通过用非水溶性聚合物和水溶性聚合物的共混物包被来控制。在这种方法中，共混的聚合物或共聚物这两者都不是pH值敏感性的。pH值敏感性共聚物的一个实例是Eudragit甲基丙烯酸共聚物，包括Eudragit L100、S100或L100-55固体、L30D-55或FS 30D分散体、或L12,5或S12,5有机溶液。
延迟释放的聚合物可以通过喷涂包衣(作为薄膜)或通过压制包衣施加到片剂。如果使用胶囊，则一种或多种聚合物可以被施加到胶囊的表面上或施加到药物的微粒，所述微粒然后可以被封装在如胶囊或凝胶中。如果胶囊被包被包衣，则它将抵抗崩解直到胃通过之后为止。如果微粒被包被包衣，则胶囊可以在胃中崩解，但是几乎没有甚至没有药物将被释放直到游离微粒完成胃通过之后为止。最终，使用例如溶胀性水凝胶的渗透泵***可以用于延迟药物在胃中的释放。在施用之后溶胀性水凝胶吸收水分。凝胶的溶胀引起药物从***中被置换以用于吸收。药物释放的时间和速率取决于所使用的凝胶以及水分到达凝胶的速率，该速率可以通过用于使流体进入的***中开口的尺寸来控制。参见药物递送技术在线文章Dong等,“用于受控释放非水性液体制剂的SOFTCAPTM(SOFTCAPTM for Controlled Release of Non-Aqueous Liquid Formulations)”。
因此，延迟KATP通道开放剂从本发明的制剂中释放直到胃通过完成之后为止是通过几种机制中的任一种在本文所提供的制剂中实现的，所述机制包括但不限于：(a)作为片剂上的压制包衣施加的pH值敏感性聚合物或共聚物；(b)作为片剂上的薄膜施加的pH值敏感性聚合物或共聚物；(c)作为薄膜施加到封装***的pH值敏感性聚合物或共聚物；(d)施加到封装的微粒的pH值敏感性聚合物或共聚物；(e)作为片剂上的压制包衣施加的非水溶性聚合物或共聚物；(f)作为片剂上的薄膜施加的非水溶性聚合物或共聚物；(g)作为薄膜施加到封装***的非水溶性聚合物；(h)施加到微粒的非水溶性聚合物；(i)将所述制剂并入渗透泵***中；或(j)使用由离子交换树脂控制的***；或(k)这些方法的组合，其中所述pH值敏感性聚合物或共聚物对酸性条件下的降解具有抗性。
提供了被设计用于每天(每24小时)施用一次的制剂。这些可以含有25mg至500mg的KATP通道开放剂。还提供了意图每天(每24小时)施用两次的制剂。这些可以含有25mg至250mg的KATP通道开放剂。
本文提供的制剂表现出提高的所施用的药物产品的安全性。这一在安全性方面的提高通过至少两种机制发生。第一，延迟活性药物的释放直到胃通过完成为止可以降低多种胃肠道不良副作用的发生率，包括恶心、呕吐、消化不良、腹部疼痛、腹泻以及肠梗阻。第二，通过在2小时或更长时间至长达24小时内维持活性药物的释放，峰值药物水平相对于在使用没有持续释放或受控释放的任何口服制剂的情况下对于相同的施用剂量所观测到的峰值药物水平有所降低。峰值药物水平的这一降低可以有助于部分或完全由峰值药物水平决定的不良作用的减少。这些不良作用包括：伴有相关的钠、氯化物以及尿酸***率降低的体液潴留、浮肿、高血糖症以及进展成酮症酸中毒、白内障以及非酮症高渗性昏迷的相关可能、头痛、心动过速以及心悸。
本文还提供了KATP通道开放剂的受控释放制剂，所述制剂具有来自如表1中所示的A-D中的每一个的一个特征。
表1：受控释放制剂特征和特性
A.单位形式：片剂或胶囊
B.剂量/单位：10mg-100mg
100mg-200mg
200mg-300mg
300mg-500mg
500mg-2000mg
C.给药每天(24小时)一次
每天(24小时)两次
D.释放时间：2小时-4小时
4小时-8小时
8小时-24小时
举例来说，受控释放组合物可以是含有25mg-100mg的KATP通道开放剂的片剂，这样的片剂每天施用一次以实现2小时-4小时的受控释放时间。所有这些制剂均可以进一步包括基本上延迟药物活性剂的释放直到胃通过完成之后为止的特征。
此外，来自表1的上述制剂中的任一种可以包括提高KATP通道开放剂的溶解度或吸收的至少一个特征。
本文提供的受控释放制剂包含活性化合物(例如KATP通道开放剂，任选地与生长激素组合)和包含在与水性流体接触时溶胀的胶凝剂的基质。被包封在凝胶内的一种或多种活性化合物在凝胶溶解时被缓慢地释放到体内。所述一种或多种活性化合物可以均匀分散于基质内或可以作为药物袋存在于基质中。举例来说，所述药物可以被配制成分散于基质内的小颗粒。此外，药物的颗粒也可以包括基质，从而提供初级基质和次级基质，如Rhodes的美国专利号4,880,830中所描述。
所述胶凝剂优选地是聚合物材料，可以包括例如任何药学上可接受的水溶性或水不溶性缓慢释放聚合物，如黄原胶、明胶、纤维素醚、***树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、羧乙烯基聚合物、琼脂、***树胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、藻酸钠或藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、或成膜聚合物，如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂或上述物质的混合物(参见例如美国专利号5,415,871)。
基质的胶凝剂也可以是包含杂多糖组分和同多糖组分的非均相分散胶，它产生快速形成和刚性凝胶，如美国专利号5,399,359中所述。所述基质还可以包括交联剂，如一价或多价金属阳离子以进一步增添刚性并且减少基质的溶解，从而进一步减慢药物的释放。添加的交联剂的量可以使用对于本领域普通技术人员来说常规的方法来确定。
受控释放组合物的基质还可以包括本领域技术人员公认的一种或多种药学上可接受的赋形剂，即制剂赋形剂。这样的赋形剂包括例如粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉糊、微晶纤维素；稀释剂(或填充剂)：淀粉、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨糖醇、氯化钠、糊精、磷酸钙、硫酸钙；以及润滑剂：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、PrecirolTM；以及助流剂：例如滑石粉或胶态二氧化硅。
受控释放组合物的基质还可以包括疏水性材料，所述疏水性材料减慢胶凝剂的水化而不破坏基质的亲水性，如美国专利号5,399,359中所述。所述疏水性聚合物可以包括例如烷基纤维素，如乙基纤维素、其它疏水性纤维素材料、衍生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蜡、虫胶、氢化植物油、蜡和蜡质物质，如巴西棕榈蜡、鲸蜡、小烛树蜡、可可脂、鲸蜡硬脂醇、蜂蜡、地蜡、石蜡、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸、以及本领域技术人员已知的任何其它药学上可接受的疏水性材料。
被并入受控释放组合物中的疏水性材料的量是有效减慢胶凝剂的水化而不破坏在暴露于环境流体时形成的亲水性基质的量。在某些优选的实施方案中，所述疏水性材料以约1重量％至约20重量％的量被包括在基质中并且替代相应量的制剂赋形剂。用于疏水性材料的溶剂可以是水性溶剂或有机溶剂、或其混合物。
可商购获得的烷基纤维素的实例是(可获自FMC公司的乙基纤维素的水性分散体)和(可获自Colorcon公司的乙基纤维素的水性分散体)。适用作疏水性材料的可商购获得的丙烯酸聚合物的实例包括RS和RL(具有低含量(例如1:20或1:40)的季铵化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)。
受控释放组合物还可以被包被以经由膜包衣来延迟液体接近活性化合物和/或延迟活性化合物的释放。所述膜包衣可以通过抵抗组合物在消化道中的快速溶解来提供抗胃液性和肠溶性的特征。膜包衣一般占受控释放组合物的约5重量％-15重量％。优选的是，芯按重量计占所述组合物的约90％，其余10％由包衣提供。这样的包衣可以是膜包衣，如本领域公知的那样，并且包括凝胶、蜡、脂肪、乳化剂、脂肪和乳化剂的组合、聚合物、淀粉等。
聚合物和共聚物可用作薄膜包衣。溶液包衣和分散包衣可以用于包被单独的活性化合物或活性化合物与基质的组合。包衣优选地施加到作为材料的固体芯的药物或药物和基质的组合，如本领域公知的那样。
用于包衣的溶液可以包括于有机溶剂***和水性溶剂***这两者中的聚合物，并且通常还包括用作增塑剂的一种或多种化合物。可用于包衣组合物的聚合物包括例如甲基纤维素(A；陶氏化学公司(Dow Chemical Co.))、具有1,000至4,000,000的分子量的羟丙基甲基纤维素(E；陶氏化学公司或信越公司(Shin Etsu))、具有2,000至2,000,000的分子量的羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman Kodak)、羧甲基乙基纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般的纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(A型1:1Eudragit L100；B型1:2Eudragit S100；以及C型1:1Eudragit L100-55；水性分散体30％固体，Eudragit L30D)、聚(甲基)丙烯酸酯:聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1)、Eudragit NE30D水性分散体30％固体、聚氨基甲基丙烯酸酯Eudragit E100、聚(三甲基季胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、Eudragit RL30D以及Eudragit RS30D、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、以及黄原胶。
水性聚合物分散体包括Eudragit L30D和RS/RL30D、以及NE30D、Aquacoat牌的乙基纤维素、Surelease牌的乙基纤维素、EC牌的N-10F乙基纤维素、Aquateric牌的乙酸邻苯二甲酸纤维素、Coateric牌的聚(乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)、以及Aqacoat牌的乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素。这些分散体中的大部分是胶乳、假胶乳粉末或微粉化粉末介质。
在包衣中可以包括增塑剂以提高聚合物膜的弹性和稳定性并且防止聚合物渗透性经过长时间的储存而发生变化。这样的变化可能影响药物释放速率。合适的常规的增塑剂包括例如邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰化甘油一酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丁二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙三醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、矿物油和羊毛脂醇、凡士林和羊毛脂醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜籽油、芝麻油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、以及乙酰柠檬酸三乙酯、或上述物质中的任何两种或更多种的混合物。可以用于水性包衣的增塑剂包括例如丙二醇、聚乙二醇(PEG 400)、三乙酸甘油酯、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、以及d-酒石酸二乙酯。
包含作为聚合物的羟丙基甲基纤维素和水性乙基纤维素(例如Aquacoat牌)的混合物和作为增塑剂的癸二酸二丁酯的包衣溶液可以用于包被微粒。(Aquacoat是乙基纤维素的水性聚合物分散体并且含有十二烷基硫酸钠和鲸蜡醇)。优选的是，增塑剂占所述组合物的约1％-2％。
除了聚合物之外，包衣层还可以包括赋形剂以有助于配制包衣溶液。这样的赋形剂可以包括润滑剂或润湿剂。作为赋形剂用于膜包衣的合适的润滑剂包括例如滑石粉、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、以及硬脂酸锌、硬脂酸铝或上述物质中的任何两种或更多种的混合物。合适的润湿剂包括例如十二烷基硫酸钠、***树胶、苯扎氯铵、聚西托醇乳化蜡、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、多库酯钠、硬脂酸钠、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羊毛脂醇、卵磷脂、矿物油、单乙醇胺、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、藻酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇以及三乙醇胺、或上述物质中的任何两种或更多种的混合物。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与肥胖症治疗药物(除了KATP通道开放剂之外)的共同制剂。可以使用的肥胖症治疗药物包括但不限于盐酸***(5毫克/单位-30毫克/单位)、奥利司他(50毫克/单位-360毫克/单位)、盐酸芬特明或芬特明树脂复合物(15毫克/单位至40毫克/单位)、唑尼沙胺(zonisamide)(100毫克/单位至600毫克/单位)、托吡酯(topiramate)(64毫克/单位至400毫克/单位)、盐酸纳曲酮(naltrexone)(50毫克/单位至600毫克/单位)、利莫那班(5毫克/单位至20毫克/单位)、ADP356(5毫克/单位至25毫克/单位)、ATL962(20毫克/单位至400毫克/单位)、或AOD9604(1毫克/单位至10毫克/单位)。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的肥胖症治疗药物是指定量的一半。替代性肥胖症治疗药物可以包括：选择性血清素2c受体激动剂、多巴胺拮抗剂、***素-1受体拮抗剂、瘦素类似物、瘦素转运和/或瘦素受体促进剂、神经肽Y和刺豚鼠相关肽拮抗剂、阿黑皮素原以及***(***e)和安非他明(amphetamine)调节转录物促进剂、黑色素细胞刺激激素类似物、黑皮质素-4受体激动剂、以及影响胰岛素代谢/活性的药剂，包括蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-受体拮抗剂、短效溴隐亭(bromocriptine)(ergoset)、生长抑素激动剂(奥曲肽(octreotide))、以及脂联素；胃肠道神经通路剂，包括增加胆囊收缩素活性、增加胰高血糖素样肽-1活性(艾塞那肽(extendin)4、利拉鲁肽(liraglutide)、二肽基肽酶IV抑制剂)、和增加蛋白质YY3-36活性的那些以及降低饥饿素(ghrelin)活性的那些；以及胰淀素类似物、可以提高静息代谢率的药剂(“选择性”β-3刺激剂/激动剂、解偶联蛋白同源物、以及甲状腺受体激动剂)、黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾烷醇类似物、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫酸脱氢表雄酮的合成类似物、脂肪细胞1型11B羟基类固醇脱氢酶活性拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放激素激动剂、脂肪酸合成抑制剂、羧肽酶抑制剂、茚满酮/茚满醇、氨基甾醇、以及其它胃肠道脂酶抑制剂。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与糖尿病治疗药物(除了KATP通道开放剂之外)的共同制剂。可以使用的糖尿病治疗药物包括但不限于阿卡波糖(50毫克/单位至300毫克/单位)、米格列醇(25毫克/单位至300毫克/单位)、盐酸二甲双胍(300毫克/单位至2000毫克/单位)、瑞格列奈(1毫克/单位-16毫克/单位)、那格列奈(200毫克/单位至400毫克/单位)、罗格列酮(5毫克/单位至50毫克/单位)、美他达先(100毫克/单位至400毫克/单位)或改善胰岛素敏感性或改善葡萄糖利用和吸收的任何药物。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的糖尿病治疗药物是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与降胆固醇药的共同制剂。可以使用的降胆固醇药包括但不限于普伐他汀(pravastatin)或辛伐他汀(simvastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)或氟伐他汀(fluvastatin)或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或洛伐他汀(lovastatin)(全部是10毫克/单位至80毫克/单位)。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是25毫克/单位至200毫克/单位并且共同配制的降胆固醇药是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与抑郁症治疗药物的共同制剂。可以使用的抑郁症治疗药物包括但不限于氢溴酸西酞普兰(citalopram)(10毫克/单位至80毫克/单位)、氢溴酸艾司西酞普兰(escitalopram)(5毫克/单位至40毫克/单位)、顺丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine)(25毫克/单位至300毫克/单位)、盐酸帕罗西汀(paroxetine)(12.5毫克/单位至75毫克/单位)、盐酸氟西汀(fluoxetine)(30毫克/单位至100毫克/单位)、盐酸舍曲林(setraline)(25毫克/单位至200毫克/单位)、盐酸阿米替林(amitriptyline)(10毫克/单位至200毫克/单位)、盐酸地昔帕明(desipramine)(10毫克/单位至300毫克/单位)、盐酸去甲替林(nortriptyline)(10毫克/单位至150毫克/单位)、盐酸度洛西汀(duloxetine)(20毫克/单位至210毫克/单位)、盐酸文拉法辛(venlafaxine)(37.5毫克/单位至150毫克/单位)、硫酸苯乙肼(phenelzine)(10毫克/单位至30毫克/单位)、盐酸安非他酮(bupropion)(200毫克/单位至400毫克/单位)、或米氮平(mirtazapine)(7.5毫克/单位至90毫克/单位)。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的抑郁症治疗药物是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与高血压治疗药物的共同制剂。可以使用的高血压治疗药物包括但不限于顺丁烯二酸依拉普利(enalapril)(2.5毫克/单位至40毫克/单位)、卡托普利(captopril)(2.5毫克/单位至150毫克/单位)、赖诺普利(lisinopril)(10毫克/单位至40毫克/单位)、盐酸贝那普利(benzaepril)(10毫克/单位至80毫克/单位)、盐酸喹那普利(quinapril)(10毫克/单位至80毫克/单位)、培哚普利叔丁胺盐(peridoprilerbumine)(4毫克/单位至8毫克/单位)、雷米普利(ramipril)(1.25毫克/单位至20毫克/单位)、群多普利(trandolapril)(1毫克/单位至8毫克/单位)、福辛普利钠(fosinoprilsodium)(10毫克/单位至80毫克/单位)、盐酸莫西普利(moexipril)(5毫克/单位至20毫克/单位)、洛沙坦钾(losartan potassium)(25毫克/单位至200毫克/单位)、厄贝沙坦(irbesartan)(75毫克/单位至600毫克/单位)、缬沙坦(valsartan)(40毫克/单位至600毫克/单位)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)(4毫克/单位至64毫克/单位)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxamil)(5毫克/单位至80毫克/单位)、替米沙坦(telmisartan)(20毫克/单位至160毫克/单位)、甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan)(75毫克/单位至600毫克/单位)、阿替洛尔(atenolol)(25毫克/单位至200毫克/单位)、盐酸***(propranolol)(10毫克/单位至180毫克/单位)、酒石酸美托洛尔(metoprolol)、丁二酸美托洛尔或反丁烯二酸美托洛尔(全部均是25毫克/单位至400毫克/单位)、纳多洛尔(nadolol)(20毫克/单位至160毫克/单位)、盐酸倍他索洛尔(betaxolol)(10毫克/单位至40毫克/单位)、盐酸醋丁洛尔(acebutolol)(200毫克/单位至800毫克/单位)、品多洛尔(pindolol)(5毫克/单位至20毫克/单位)、反丁烯二酸比索洛尔(bisoprolol)(5毫克/单位至20毫克/单位)、硝苯地平(nifedipine)(15毫克/单位至100毫克/单位)、非洛地平(felodipine)(2.5毫克/单位至20毫克/单位)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine)(2.5毫克/单位至20毫克/单位)、尼卡地平(nicardipine)(10毫克/单位至40毫克/单位)、尼索地平(nisoldipine)(10毫克/单位至80毫克/单位)、盐酸特拉唑嗪(terazosin)(1毫克/单位至20毫克/单位)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(4毫克/单位至16毫克/单位)、盐酸哌唑嗪(prazosin)(2.5毫克/单位至10毫克/单位)、或盐酸阿夫唑嗪(alfuzosin)(10毫克/单位至20毫克/单位)。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的高血压治疗药物是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗浮肿的利尿剂的共同制剂。可以使用的利尿剂包括但不限于盐酸阿米洛利(amiloride)(1毫克/单位至10毫克/单位)、螺内酯(spironolactone)(10毫克/单位至100毫克/单位)、氨苯蝶啶(triamterene)(25毫克/单位至200毫克/单位)、布美他尼(bumetanide)(0.5毫克/单位至4毫克/单位)、呋塞米(furosemide)(10毫克/单位至160毫克/单位)、依他尼酸(ethacrynic acid)或依他尼酸钠(全部均是10毫克/单位至50毫克/单位)、托拉塞米(tosemide)(5毫克/单位至100毫克/单位)、氯噻酮(chlorthalidone)(10毫克/单位至200毫克/单位)、吲达帕胺(indapamide)(1毫克/单位至5毫克/单位)、氢***(hydrochlorothiazide)(10毫克/单位至100毫克/单位)、***(chlorothiazide)(50毫克/单位至500毫克/单位)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)(5毫克/单位至25毫克/单位)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)(10毫克/单位至50毫克/单位)、甲***(mythyclothiazide)(1毫克/单位至5毫克/单位)、或泊利噻嗪(polythiazide)(1毫克/单位至10毫克/单位)。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的利尿剂是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗炎症或疼痛的药物的共同制剂。可以使用的用于治疗炎症或疼痛的药物包括但不限于阿司匹林(aspirin)(100毫克/单位至1000毫克/单位)、***马多(tramadol)(25毫克/单位至150毫克/单位)、加巴喷丁(gabapentin)(100毫克/单位至800毫克/单位)、对乙酰氨基酚(acetominophen)(100毫克/单位至1000毫克/单位)、卡马西平(carbamazepine)(100毫克/单位至400毫克/单位)、布洛芬(ibuprofen)(100毫克/单位至1600毫克/单位)、酮洛芬(ketoprofen)(12毫克/单位至200毫克/单位)、芬诺芬钠(fenprofen sodium)(100毫克/单位至600毫克/单位)、氟比洛芬钠(flurbiprofen sodium)或氟比洛芬(这两者均是50毫克/单位至200毫克/单位)、或这些中的任一种与类固醇或阿司匹林的组合。这些制剂优选地每天使用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的利尿剂是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与以下药物的共同制剂：治疗肥胖症相关共病的药物，包括上文指定用于治疗糖尿病、胆固醇、抑郁症、高血压和浮肿的那些药物、或治疗动脉粥样硬化、骨关节炎、椎间盘突出、膝关节和髋关节变性、乳腺癌、子宫内膜癌、***、结肠癌、白血病以及***癌、高脂血症、哮喘/反应性气道疾病、胆结石、GERD、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、复发性腹疝、***以及***症的药物。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与抗精神病药的共同制剂，所述组合用于治疗精神病况并且治疗或预防接受治疗的个体的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量受损。可以使用的用于治疗各种精神病况的药物包括但不限于锂或其盐(250毫克/单位至2500毫克/单位)、卡马西平或其盐(50毫克/单位至1200毫克/单位)、丙戊酸盐、丙戊酸、或双丙戊酸钠(divalproex)(125毫克/单位至2500毫克/单位)、拉莫三嗪(lamotrigine)(12.5毫克/单位至200毫克/单位)、奥氮平(olanzapine)(5毫克/单位至20毫克/单位)、氯氮平(clozapine)(12.5毫克/单位至450毫克/单位)、或利培酮(risperidone)(0.25毫克/单位至4毫克/单位)。这些共同制剂优选地意图每天施用一次。对于每天给药两次，KATP通道开放剂的量优选地是每天一次制剂中所包括的量的一半并且共同配制的抗精神病药是指定量的一半。
表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗或预防缺血或再灌注损伤的药物的共同制剂。可以使用的用于治疗或预防缺血或再灌注损伤的药物包括但不限于：低分子量肝素(达肝素(dalteparin)、依诺肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)或达那肝素(danaparoid))、安克洛酶(ancrd)、己酮可可碱(pentoxifylline)、尼莫地平(nimodipine)、氟桂利嗪(flunarizine)、依布硒林(ebselen)、替拉扎特(tirilazad)、氯美噻唑(clomethiazole)、AMPA激动剂(GYKI 52466、NBQX、YM90K、唑南帕奈(zonampanel)、或MPQX)、SYM 2081、塞福太(selfotel)、阿替加奈(Cerestat)、CP-101,606、右啡烷(dextrophan)、右美沙芬(dextromethorphan)、MK-801、NPS 1502、瑞马西胺(remacemide)、ACEA1021、GV150526、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、芦贝鲁唑(lubeluzole)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalfemene)、胞磷胆碱(citicoline)、乙酰基-l-肉毒碱、硝苯地平、白藜芦醇(resveratrol)、硝酮衍生物、氯吡格雷(clopidogrel)、达比加群(dabigatram)、普拉格雷(prasugrel)、曲索罗地(troxoprodil)、AGY-94806、或KAI-9803。
提供了向肥胖或超重受试者连续每天施用一次或两次以产生足以引起体重减轻的KATP通道开放剂的循环浓度的制剂。体重减轻是通过优先减少体脂肪而发生的。当所述制剂与降低热量饮食组合施用时，可以发生额外的体重减轻。
提供了KATP通道开放剂的制剂，所述制剂作为单次剂量向肥胖、超重或肥胖症易感性受试者施用，使得将空腹胰岛素分泌或葡萄糖刺激的胰岛素分泌抑制约24小时或约18小时。
提供了KATP通道开放剂的制剂，所述制剂作为单次剂量向肥胖、超重或肥胖症易感性受试者施用，使得能量消耗升高约24小时或约18小时。
提供了KATP通道开放剂的制剂，所述制剂作为单次剂量向肥胖、超重或肥胖症易感性受试者施用，使得脂肪的β氧化升高约24小时或约18小时。
提供了KATP通道开放剂的制剂，所述制剂作为单次剂量向肥胖、超重或肥胖症易感性过食症受试者施用，使得将过食症抑制约24小时或约18小时。
提供了制剂，所述制剂向受试者连续每天(每24小时)施用一次或两次，产生足以诱导β细胞静息或改善的胰岛素敏感性或这两者的KATP通道开放剂的循环浓度。这样的β细胞静息和胰岛素敏感性的改善可以有助于有效治疗I型糖尿病、II型糖尿病以及糖尿病前期。这样的β细胞静息和胰岛素敏感性的改善可以有助于有效恢复II型糖尿病和糖尿病前期受试者的正常葡萄糖耐量。
各种药物KATP通道开放剂制剂具有多种应用，包括但不限于：(1)治疗肥胖症；(2)预防易患肥胖症的个体的体重增加；(3)治疗高胰岛素血症或胰岛素分泌过多症；(4)治疗低血糖症；(5)治疗高脂血症；(6)治疗II型糖尿病；(7)保护I型糖尿病患者的胰腺功能；(8)治疗代谢综合征(或综合征X)；(9)预防糖尿病前期转变成糖尿病；(10)纠正导致糖尿病前期和II型糖尿病的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的缺陷；(11)治疗***；(12)预防缺血或再灌注损伤；(13)治疗接受抗精神病药治疗的受试者的体重增加、血脂异常、或葡萄糖耐量受损；(14)预防接受抗精神病药治疗的受试者的体重增加、血脂异常、或葡萄糖耐量受损；以及(15)治疗任何疾病，其中高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素分泌过多症、高脂血症、过食症、或肥胖症是所述疾病的严重程度或进展的促进因素，包括但不限于普拉德-威利综合征、史密斯-马吉利综合征、弗勒利希综合征、科恩综合征、峰顶综合征、阿尔斯特雷姆综合征、博耶逊综合征、巴比二氏综合征、I型、II型、III型、以及IV型高脂蛋白血症等。
在一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂量每24小时向超重或肥胖个体施用一次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。在另外的实施方案中，所述个体(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经历慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；(d)没有代谢综合征；或(e)没有正经历恶性高血压。
在一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂量每24小时向超重或肥胖个体施用两次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。该治疗可以是引起体重减轻的唯一治疗。在另外的实施方案中，所述超重或肥胖个体(a)没有胰岛素分泌性肿瘤；(b)没患***；(c)不是I型糖尿病患者；(d)不是II型糖尿病患者；(e)没有代谢综合征；(f)没有正经历慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；(g)没有针对精神***症接受氟哌啶醇(haloperidol)的治疗；或(h)没有正经历恶性高血压。在另外的实施方案中，超重或肥胖青少年(a)没有被诊断为是I型或II型糖尿病患者；(b)没有正经历慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(c)没有被诊断为患有代谢综合征。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型每24小时向超重或肥胖个体施用三次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。该治疗可以是引起体重减轻的唯一治疗。在另外的实施方案中，所述超重或肥胖个体(a)没有胰岛素分泌性肿瘤；(b)没患***；(c)不是I型糖尿病患者；(d)不是II型糖尿病患者；(e)没有代谢综合征；或(f)没有正经历慢性、复发性或药物诱发的低血糖症。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型每24小时向超重或肥胖青少年施用三次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。该治疗可以是引起体重减轻的唯一治疗。在另外的实施方案中，所述超重或肥胖青少年(a)是I型或II型糖尿病患者；(b)没有正经历慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(c)没有代谢综合征。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型每24小时向超重或肥胖成人施用三次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻，所述成人(a)没有同时接受胰高血糖素注射、三碘甲状腺素或呋塞米；(b)没有针对精神***症接受氟哌啶醇治疗；或(c)没有正经历恶性高血压。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型每24小时向超重或肥胖个体施用四次，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为每24小时施用一次、两次、三次或四次的固体口服剂型以50mg至275mg的日剂量向超重或肥胖个体施用，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。在另一个实施方案中，所述超重或肥胖个体(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正患慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(d)没有代谢综合征。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为每24小时施用一次、两次、三次或四次的固体口服剂型以130mg至275mg的日剂量向超重或肥胖个体施用，任选地与生长激素组合，以引起体重减轻。在另一个实施方案中，所述超重或肥胖个体(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正患慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(d)没有代谢综合征。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型每24小时向超重或肥胖症易感性个体施用一次、两次、三次或四次，任选地与生长激素组合，以维持体重减轻，这是因为一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。在另一个实施方案中，所施用的KATP通道开放剂的日剂量是50mg至275mg。
在其它实施方案中，KATP通道开放剂作为固体口服剂型向超重、肥胖或肥胖症易感性个体施用，任选地与生长激素组合，以(a)升高能量消耗；(b)升高脂肪的β氧化；或(c)降低循环甘油三酯浓度。
在其它实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂在长期基础上向有需要的个体施用以引起初始体脂肪的25％、50％、或75％减少。
在另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂在长期基础上向有需要的个体施用，任选地与生长激素组合，以引起(a)优先减少体脂肪；或(b)优先减少内脏体脂肪。
在另外的实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂在长期基础上以50mg至275mg的日剂量每24小时向个体施用一次、两次或三次，任选地与生长激素组合，以(a)引起初始体脂肪的25％、50％、或75％减少；(b)引起体脂肪的优先减少；或(c)引起内脏脂肪的优先减少。
在另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂向个体施用，任选地与生长激素组合，以引起体脂肪的优先减少并且引起循环甘油三酯降低。
在另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂与生长激素共同施用。
在又另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂与生长激素和任选的以下各项中的一种或多种共同施用：***、奥利司他、利莫那班、食欲抑制剂、抗抑郁剂、抗癫痫药、不是呋塞米的利尿剂、通过不同于KATP通道开放剂的机制引起体重减轻的药物、通过不同于KATP通道开放剂的机制引起体重减轻，但不是二甲双胍、呋塞米或三碘甲状腺素的药物、或降低血压的药物，以在超重、肥胖、或肥胖症易感性个体中引起体重减轻和/或治疗肥胖症相关共病。在另外的实施方案中，所述超重、肥胖、或肥胖症易感性个体(a)是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正患慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(d)没有代谢综合征。
在另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂与生长激素和任选的以下各项中的一种或多种向超重、肥胖或肥胖症易感性个体共同施用：抗抑郁剂、降低血压的药物、降低胆固醇的药物、提高HDL的药物、不是Cox-2抑制剂的抗炎剂、降低循环甘油三酯的药物，以引起体重减轻和/或治疗肥胖症相关共病。在另外的实施方案中，所述超重、肥胖、或肥胖症易感性个体(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正患慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(d)没有代谢综合征。
在另一个实施方案中，固体口服剂量的KATP通道开放剂与生长激素和任选的以下各项中的一种或多种共同施用：降低血压的药物、降低胆固醇的药物、提高HDL的药物、不是Cox-2抑制剂的抗炎剂、降低循环甘油三酯的药物，以在超重、肥胖或肥胖症易感性个体中维持体重和/或治疗肥胖症相关共病，这是因为一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。在另外的实施方案中，所述超重、肥胖、或肥胖症易感性个体(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正患慢性、复发性或药物诱发的低血糖症；或(d)没有代谢综合征。
在另外的实施方案中，KATP通道开放剂的片剂制剂用于向需要其来治疗肥胖症的肥胖、超重或肥胖症易感性个体施用治疗有效剂量的KATP通道开放剂，以(a)提供β细胞静息；(b)治疗I型或II型糖尿病；或(c)预防糖尿病的发生。
在另外的实施方案中，KATP通道开放剂的固体口服剂型或片剂制剂与生长激素和任选的芬特明或其衍生物中的一种或多种向肥胖成人或青少年共同施用以引起体重减轻和/或治疗肥胖症和肥胖症相关共病。在另外的实施方案中，KATP通道开放剂的固体口服剂型或片剂制剂与芬特明或其衍生物向肥胖成人或青少年共同施用，任选地与生长激素组合，以治疗有需要的患者的代谢综合征。
在另外的实施方案中，50毫克/天至275毫克/天的剂量的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与生长激素和任选的15mg至37.5mg的日剂量的芬特明或其衍生物中的一种或多种向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻、治疗代谢综合征、或引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。在另一个实施方案中，片剂制剂与生长激素和任选的芬特明或其衍生物中的一种或多种共同施用以治疗患者的代谢综合征。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的快速溶解制剂，任选地与生长激素组合，用于向有需要的患者提供治疗有效剂量。
在另外的实施方案中，KATP通道开放剂以125mg至275mg的剂量每24小时向超重或肥胖个体施用一次，任选地与生长激素组合，所述个体不是II型糖尿病患者并且没有针对夜间低血糖症接受治疗。
在另外的实施方案中，KATP通道开放剂被配制成片剂或胶囊以用于口服施用。所述片剂或胶囊可以与二甲双胍共同配制。在另一个实施方案中，KATP通道开放剂被配制成口服悬浮液，并且在另一个实施方案中，所述口服悬浮液可以被进一步封装。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药用盐被配制成片剂或胶囊以用于口服施用，或口服悬浮液或口服溶液、或被封装的口服溶液。如果所述开放剂是二氮嗪，那么所述盐优选地不是钠盐。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂与氢***、***、环噻嗪(cyclothiazide)、苯噻嗪(benzthiazide)、甲***、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、或泊利噻嗪共同配制成适用于口服施用的药物制剂。
在向人类或动物施用本文提供的制剂时，观测到以下作用中的一些或全部：(1)脂肪细胞的脂蛋白脂酶的产生减少；(2)脂肪细胞的脂解增强；(3)脂肪细胞的脂肪酸合酶的表达减少；(4)脂肪细胞的甘油醛磷酸脱氢酶活性降低；(5)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和储存；(6)β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达增强、脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(7)胰腺B细胞由葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；(8)胰岛素血症减少；(9)血糖水平提高；(10)脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达增加；(11)白色和棕色脂肪组织中的产热增强；(12)血浆甘油三酯浓度降低；(13)循环瘦素浓度降低；(14)胰岛素受体上调；(15)葡萄糖吸收增强；(16)脂肪细胞增生减少；(17)脂肪细胞肥大减少；(18)前脂肪细胞向脂肪细胞的转变率降低；(19)过食症率降低；(20)保护CNS、心脏以及其它组织防止缺血或再灌注损伤的保护作用增加；(21)胰岛素敏感性改善；(22)CSF胰岛素浓度升高；(23)循环脂联素浓度升高；(25)循环甘油三酯浓度降低；(26)β细胞静息增强；和/或(27)瘦体质量增加。
本发明的阈值浓度包括由向超重或肥胖个体施用作为静脉内制剂、立即释放口服制剂、受控释放制剂、透皮制剂、或鼻内制剂的药物所产生的KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)的那些循环浓度，所述循环浓度引起(1)对空腹胰岛素水平的可测量的抑制；(2)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少20％；(3)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少30％；(4)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少40％；(5)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少50％；(6)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少60％；(7)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少70％；(8)相对于在用KATP通道开放剂治疗之前同一个体的基线测量结果，将空腹胰岛素水平抑制至少80％；(9)体重减轻；(10)静息能量消耗升高；或(11)脂肪或脂肪酸的氧化升高。
本发明的阈值效应包括由向肥胖症易感性个体施用药物的静脉内制剂、或药物的立即释放口服制剂、或药物的受控释放制剂、或药物的持续释放制剂、或透皮制剂、或鼻内制剂所产生的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度引起(1)体重减轻；以及(2)维持体重。
本发明的阈值效应包括由向糖尿病前期个体施用药物的静脉内制剂、或药物的立即释放口服制剂、或药物的受控释放制剂、或药物的持续释放制剂、或透皮制剂、或鼻内制剂所产生的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度使得预防转变成糖尿病。
本发明的阈值效应包括由向患有1型糖尿病的个体施用药物的静脉内制剂、或药物的立即释放口服制剂、或药物的受控释放制剂、或药物的持续释放制剂、或透皮制剂、或鼻内制剂所产生的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度引起β细胞静息。
如本文所提供的通过向超重、肥胖或肥胖症易感性个体长期施用KATP通道开放剂引起体重维持或减轻的作用方式包括但不限于以下各项中的一种或多种：(1)能量消耗增强；(2)脂肪和脂肪酸的氧化增强；(3)脂肪组织中的脂解增强；(4)组织对葡萄糖的吸收增强、胰岛素敏感性增强；(5)β肾上腺素能反应改善；以及(6)瘦体质量增加。如本文所提供的通过向肥胖或肥胖症易感性个体长期施用KATP通道开放剂引起体重维持或减轻的作用方式还可以包括抑制食欲。
向超重或肥胖人类或动物长期施用KATP通道开放剂的药物制剂(任选地与生长激素组合)会引起显著的和持续的体重减轻，包括以下作用中的一些或全部：(1)优先减少体脂肪；(2)减少初始体脂肪质量的大于25％；(3)减少初始体脂肪质量的大于50％；(4)减少初始体脂肪质量的大于75％；(5)静息能量消耗显著增加；(6)脂肪和脂肪酸的氧化增加；(7)血压降低；(8)脂肪细胞的脂蛋白脂酶的产生减少；(9)脂肪细胞的脂解增强；(10)脂肪细胞的脂肪酸合酶的表达减少；(11)脂肪细胞的甘油醛磷酸脱氢酶活性降低；(12)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和储存；(13)β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达增强和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(14)胰腺B细胞由葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；(15)胰岛素血症减少；(16)血糖水平提高；(17)脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达增加；(18)白色和棕色脂肪组织中的产热增强；(19)血浆甘油三酯浓度降低；(20)循环瘦素浓度降低；(21)胰岛素受体上调；(22)葡萄糖吸收增强；(23)脂肪细胞增生减少；(24)脂肪细胞肥大减少；(25)前脂肪细胞向脂肪细胞的转变率降低；(26)过食症率降低；(27)首先连续减少代谢最活跃的脂肪组织(内脏)，继而减少在代谢上不太活跃的脂肪组织；(28)循环脂联素浓度升高；(29)脑脊髓液胰岛素水平升高；(30)胰岛的胰岛素mRNA和胰岛素含量提高；(31)胰岛素的代谢效率提高；或(32)瘦体质量增加。
向肥胖症易感性人类或动物，包括已经接受各种类型的减肥手术的个体长期施用KATP通道开放剂的制剂(任选地与生长激素组合)会引起体重的持续维持，包括以下作用中的一些或全部：(1)静息能量消耗增加；(2)脂肪和脂肪酸的氧化增加；(3)血压降低；(4)脂肪细胞的脂蛋白脂酶的产生减少；(5)脂肪细胞的脂解增强；(6)脂肪细胞的脂肪酸合酶的表达减少；(7)脂肪细胞的甘油醛磷酸脱氢酶活性降低；(8)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和储存；(9)β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达增强和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(10)胰腺B细胞由葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；(11)胰岛素血症减少；(12)血糖水平提高；(13)脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达增加；(14)白色和棕色脂肪组织中的产热增强；(15)血浆甘油三酯浓度降低；(16)循环瘦素浓度降低；(17)胰岛素受体上调；(18)葡萄糖吸收增强；(19)脂肪细胞增生减少；(20)脂肪细胞肥大减少；(21)前脂肪细胞向脂肪细胞的转变率降低；以及(22)过食症率降低；(23)循环脂联素浓度升高；(24)脑脊髓液胰岛素水平升高；(25)胰岛的胰岛素mRNA和胰岛素含量提高；或(26)胰岛素的代谢效率提高。
向糖尿病前期或I型糖尿病人类或动物立即或长期施用KATP通道开放剂的制剂(任选地与生长激素组合)会引起对β细胞衰竭的预防、血糖控制改善、以及对糖尿病前期转变成糖尿病的预防，包括以下作用中的一些或全部：(1)静息能量消耗增加；(2)脂肪和脂肪酸的氧化增加；(3)血压降低；(4)脂肪细胞的脂蛋白脂酶的产生减少；(5)脂肪细胞的脂解增强；(6)脂肪细胞的脂肪酸合酶的表达减少；(7)脂肪细胞的甘油醛磷酸脱氢酶活性降低；(8)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和储存；(9)β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达增强和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(10)胰腺B细胞由葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；(11)胰岛素血症减少；(12)血糖水平提高；(13)脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达增加；(14)白色和棕色脂肪组织中的产热增强；(15)血浆甘油三酯浓度降低；(16)循环瘦素浓度降低；(17)胰岛素受体上调；(18)葡萄糖吸收增强；(19)脂肪细胞增生减少；(20)脂肪细胞肥大减少；(21)前脂肪细胞向脂肪细胞的转变率降低；(22)过食症率降低；(23)循环脂联素浓度升高；(24)脑脊髓液胰岛素水平升高；(25)胰岛的胰岛素mRNA和胰岛素含量提高；或(26)胰岛素的代谢效率提高。
向有心肌梗塞或中风风险或正接受恢复心脏或脑血流的手术程序的人类或动物立即或长期施用KATP通道开放剂的制剂(任选地与生长激素组合)会通过改善血流被恢复之后组织的存活、减少组织的顿抑、以及改变炎症反应的性质来引起手术后或心肌梗塞或中风发生后治疗结果改善。
如本文所提供的药物制剂被设计成用于治疗肥胖症、高脂血症、高血压、体重维持、I型糖尿病、糖尿病前期、II型糖尿病、或其中体重减轻、循环甘油三酯的降低或β细胞静息有助于治疗结果的任何病况，提供了对所施用的剂量的KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)的药效动力学和药物代谢动力学反应的多种关键的变化，所述变化包括以下各项中的一种或多种：(1)将所施用的剂量的药效动力学作用延长到大于24小时，如通过对胰岛素分泌的抑制所测量；(2)提供了活性药物成分在小肠中的显著吸收；(3)提供了活性药物成分在大肠中的显著吸收；(4)与相同的施用剂量的活性药物成分的当前口服悬浮液或胶囊产品相比，产生降低的Cmax；(5)由单次施用剂量在24小时或更长时间内提供高于阈值浓度的未结合活性药物成分的循环浓度；以及(6)与现有的胶囊制剂相比，使得接受治疗的个体的药物吸收更一致。
本发明的药物共同制剂被设计成治疗人类和动物的多种病况，包括KATP通道开放剂与生长激素和任选的以下各项中的一种或多种的组合：(1)利尿剂；(2)降低血压的药物；(3)抑制食欲的药物；(4)***素受体拮抗剂；(5)抑制胃脂酶的作用的药物；(6)用于引起体重减轻的任何药物；(7)降低胆固醇的药物；(8)降低LDL结合胆固醇的药物；(9)改善胰岛素敏感性的药物；(10)改善葡萄糖利用或吸收的药物；(11)降低动脉粥样硬化斑块的发生率的药物；(12)减轻炎症的药物；(13)作为抗抑郁剂的药物；(14)作为抗癫痫剂的药物；或(15)作为抗精神病剂的药物。
本发明使用KATP通道开放剂的药物制剂(任选地与生长激素组合)治疗人类或动物会使得不良副作用的发生率降低，所述不良副作用包括但不限于浮肿、体液潴留、钠、氯化物以及尿酸的***率降低、高血糖症、酮症酸中毒、恶心、呕吐、消化不良、肠梗阻以及头痛。这些不良副作用的出现率的降低是通过以下各项来实现的：(1)以亚治疗剂量开始向个体给药并且以逐步方式，每天增加剂量直到达到治疗剂量为止，其中实现剂量的逐步增加的天数是2天至10天；(2)使用最低有效剂量来实现所期望的治疗作用；(3)使用延迟活性剂的释放直到胃通过完成为止的药物制剂；(4)使用延迟活性剂的释放直到胃通过完成为止的药物制剂；(5)使用与相同施用剂量的立即释放口服悬浮液或胶囊制剂相比，产生更低的循环峰值药物水平的药物制剂；以及(6)优化一天内以及相对于进餐施用剂量的时间。
用本发明使用KATP通道开放剂的药物制剂(任选地与生长激素组合)治疗患有普拉德-威利综合征、史密斯-马吉利综合征、弗勒利希综合征、科恩综合征、峰顶综合征、阿尔斯特雷姆综合征、博耶逊综合征、巴比二氏综合征、以及I型、II型、III型和IV型高脂蛋白血症的患者会产生以下治疗结果中的一些或全部：(1)体重减轻；(2)体重增加速率减小；(3)抑制过食症；(4)葡萄糖耐量受损、糖尿病前期或糖尿病的发生率降低；(5)充血性心力衰竭的发生率降低；(6)高血压降低；以及(7)全因死亡率降低。
用本发明使用KATP通道开放剂的药物制剂(任选地与生长激素组合)治疗糖尿病前期受试者会产生以下治疗结果中的一些或全部：(1)体重减轻；(2)恢复正常的葡萄糖耐量；(3)延迟进展到糖尿病的速率；(4)高血压降低；以及(5)全因死亡率降低。
用本发明使用KATP通道开放剂的药物制剂(任选地与生长激素组合)治疗糖尿病受试者会产生以下治疗结果中的一些或全部：(1)体重减轻；(2)恢复正常的葡萄糖耐量；(3)延迟糖尿病进展的速率；(4)葡萄糖耐量改善；(5)高血压降低；以及(6)全因死亡率降低。
共同施用药物与KATP通道开放剂的制剂以治疗超重、肥胖或肥胖症易感性人类和动物受试者的疾病涉及共同施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与生长激素的可接受的制剂和任选的以下各项中的一种或多种：(1)***；(2)奥利司他；(3)利莫那班；(4)作为食欲抑制剂的药物；(5)用于引起肥胖或超重个体的体重减轻的任何药物；(6)非噻嗪类利尿剂；(7)降低胆固醇的药物；(8)提高HDL胆固醇的药物；(9)降低LDL胆固醇的药物；(10)降低血压的药物；(11)作为抗抑郁剂的药物；(12)改善胰岛素敏感性的药物；(13)改善葡萄糖利用和吸收的药物；(14)作为抗癫痫剂的药物；(15)作为抗炎剂的药物；或(16)降低循环甘油三酯的药物。
共同施用药物与KATP通道开放剂的制剂以治疗或预防接受抗精神病药治疗的受试者的体重增加、血脂异常、或葡萄糖耐量受损涉及共同施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与生长激素和任选的以下各项的可接受的制剂中的一种或多种：锂、卡马西平、丙戊酸和双丙戊酸钠、以及拉莫三嗪；一般被分类为单胺氧化酶抑制剂的抗抑郁剂，包括异卡波肼(isocarboxazid)、硫酸苯乙肼和硫酸反苯环丙胺(tranylcypromine)；三环抗抑郁剂，包括多虑平(doxepin)、氯米帕明(clomipramine)、阿米替林、马普林(maproiline)、地昔普明(desipromine)、去甲替林、地昔帕明、多虑平、曲米帕明(trimipramine)、丙咪嗪(imipramine)和普罗替林(protryptyline)；四环抗抑郁剂，包括米安色林(mianserin)、米氮平、马普替林(maprotiline)、奥沙普嗪(oxaprotline)、地米夸明(delequamine)、左丙替林(levoprotline)、三氟卡宾(triflucarbine)、司普替林(setiptiline)、氯他拉明(lortalaline)、阿齐帕明(azipramine)、顺丁烯二酸阿普氮平(aptazapine)和吡吲哚(pirlindole)；以及主要镇静剂和非典型抗精神病药，包括帕罗夕哚(paloproxidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、利培酮、氯氮平、奥氮平和氯丙嗪(chlorpromazine)。
在一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持可测量地降低空腹胰岛素水平所需的阈值浓度。优选的是，KATP通道开放剂制剂使空腹胰岛素水平降低至少20％，更优选地至少30％，更优选地至少40％，更优选地至少50％，更优选地至少60％，更优选地至少70％，并且更优选地至少80％。空腹胰岛素水平通常是使用葡萄糖耐量测试(OGTT)来测量的。在过夜空腹之后，患者摄入已知量的葡萄糖。初始葡萄糖水平是通过测量血液和尿液中测试前的葡萄糖水平来确定的。血液胰岛素水平是通过在服用葡萄糖之后在长达三小时内每小时抽取一次血液来测量的。在空腹葡萄糖测定中，在葡萄糖负荷后的2小时之时具有大于200mg/dl的血浆葡萄糖值的个体表示葡萄糖耐量受损。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持引起体重减轻所需的阈值浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持升高静息能量消耗所需的阈值浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持升高脂肪和脂肪酸氧化所需的阈值浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向肥胖症易感性个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持引起体重减轻所需的阈值浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向肥胖症易感性个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持保持体重所需的阈值浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持高于引起体重减轻所需的阈值浓度的药物浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂在一段较长的时间内向超重或肥胖个体施用以使体脂肪减少超过25％，更优选地至少50％，并且更优选地至少75％。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂在一段较长的时间内向超重或肥胖个体施用以优先减少内脏脂肪沉积。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂在一段较长的时间内向超重或肥胖个体施用以减少内脏脂肪蓄积和其它脂肪沉积。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向血胰岛素正常的超重或肥胖个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持高于引起体重减轻所需的阈值浓度的药物浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向糖尿病前期个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持高于预防转变成糖尿病所需的阈值浓度的药物浓度。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)作为口服悬浮液、或立即释放胶囊或片剂或受控释放制剂或透皮制剂或鼻内制剂向1型糖尿病个体施用以达到并且在一段较长的时间内维持高于引起β细胞静息所需的阈值浓度的药物浓度。
在另一个实施方案中，向有需要的个体施用单次剂量的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在24小时或更长时间内减少胰岛素分泌的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上减少胰岛素分泌的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，向有需要的个体施用单次剂量的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在24小时或更长时间内升高循环中的非酯化脂肪酸的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上升高循环中的非酯化脂肪酸的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，向有需要的个体施用单次剂量的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在24小时或更长时间内治疗循环中的低血糖症的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上治疗低血糖症的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上引起体重减轻的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上维持体重的活性药物的循环浓度，这是因为一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上降低循环甘油三酯水平的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，向有需要的个体施用单次剂量的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在24小时或更长时间内减少或预防循环中的缺血或再灌注损伤的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，在长期基础上向有需要的个体每24小时不超过一次施用KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)，这产生足以在持续基础上减少或预防缺血或再灌注损伤的活性药物的循环浓度。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的个体施用的二氮嗪或它的衍生物的药学上可接受的制剂来减少的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量，并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂来减少的，其中活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂来减少的，其中活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来减少的，其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来减少的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止，活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止并且其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的超重或肥胖个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来减少的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量，并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止，活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止，其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度，并且其中最大剂量低于2.5毫克/公斤/天。
在另一个实施方案中，使用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)频繁治疗的不良作用是使用在每天基础上向有需要的超重或肥胖个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来减少的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量，并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止,活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止,其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度，并且其中最大剂量低于1.75毫克/公斤/天。
在另一个实施方案中，对超重或肥胖个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重减轻而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少12小时内提供接近零级释放。
在另一个实施方案中，对超重或肥胖个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重减轻而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少18小时内提供接近零级释放。
在另一个实施方案中，对超重或肥胖个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重减轻而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少12小时内提供循环中上升的药物浓度。
在另一个实施方案中，对超重或肥胖个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重减轻而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少18小时内提供循环中上升的药物浓度。
在另一个实施方案中，对超重或肥胖个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重减轻而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以与基础胰岛素分泌模式相匹配。
在另一个实施方案中，在用KATP通道开放剂治疗时不良作用的出现率是使用在每天基础上向有需要的肥胖症易感性个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来降低的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量，并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止，活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止，其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度，并且其中最大剂量低于2.5毫克/公斤/天。
在另一个实施方案中，在用KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)治疗时不良作用的出现率是使用在每天基础上向有需要的肥胖症易感性个体施用的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来降低的，其中首次剂量已知是亚治疗剂量，并且随后逐步增加日剂量直到达到治疗剂量为止，活性成分不从所述制剂中释放直到胃通过完成为止，其中活性成分的最大循环浓度低于将通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用相同剂量所实现的浓度，并且其中最大剂量低于1.75毫克/公斤/天。
在另一个实施方案中，对肥胖症易感性个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重维持而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少12小时内提供接近零级释放。
在另一个实施方案中，对肥胖症易感性个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重维持而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少18小时内提供接近零级释放。
在另一个实施方案中，对肥胖症易感性个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重维持而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少12小时内提供循环中上升的药物浓度。
在另一个实施方案中，对肥胖症易感性个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重维持而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以在至少18小时内提供循环中上升的药物浓度。
在另一个实施方案中，对肥胖症易感性个体的治疗是通过每24小时施用一次KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)来针对体重维持而优化的，其中活性成分从所述制剂中的释放已经被改进以与基础胰岛素分泌模式相匹配。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与***向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与奥利司他向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与利莫那班向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与食欲抑制剂向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与抗抑郁剂向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与抗癫痫药向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与非噻嗪类利尿剂向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与通过不同于二氮嗪的机制引起体重减轻的药物向超重或肥胖个体共同施用以引起体重减轻。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与降低血压的药物向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与降低胆固醇的药物向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与提高HDL相关胆固醇的药物向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与改善胰岛素敏感性的药物向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与抗炎剂向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂(任选地与生长激素组合)与降低循环甘油三酯的药物向超重、肥胖症易感性或肥胖个体共同施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与***共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与奥利司他或抑制胃脂酶的作用的其它活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与非噻嗪类利尿剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与食欲抑制剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与***素受体拮抗剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与抗胆固醇血症活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与抗高血压活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与胰岛素增敏活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与抗炎活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与抗抑郁活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与抗癫痫活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与降低动脉粥样硬化斑块发生率的活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
在另一个实施方案中，KATP通道开放剂(任选地与生长激素组合)与降低甘油三酯循环浓度的活性剂共同配制成向超重、肥胖症易感性或肥胖个体施用以引起体重减轻并且治疗肥胖症相关共病的药学上可接受的制剂。
超重、肥胖或肥胖症易感性个体的循环甘油三酯的降低是通过施用有效量的KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现的。
KATP通道开放剂的固体口服剂型可以用于向有需要的超重或肥胖症易感性个体施用治疗有效剂量的KATP通道开放剂以维持体重，这是因为一旦已经发生一定的体重减轻，在另一种选择是重新增加体重时，则优选的是维持肥胖个体的体重。
引起超重或肥胖个体减少初始体脂肪的大于25％的方法可以通过长期施用KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现。
引起超重或肥胖个体减少初始体脂肪的大于50％的方法可以通过长期施用KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现。
引起超重或肥胖个体减少初始体脂肪的大于75％的方法可以通过长期施用KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现。
引起超重或肥胖个体优先减少内脏脂肪的方法可以通过长期施用KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现。
引起超重或肥胖个体减少体脂肪和降低循环甘油三酯的方法可以通过长期施用KATP通道开放剂的固体口服剂型(任选地与生长激素组合)来实现。
现在将参考以下非限制性实施例描述本发明。
实施例
实施例1：含有钾ATP通道激活剂的制剂
1.压制片剂制剂
将约15重量％-30重量％的二氮嗪或其衍生物与约55重量％-80重量％的羟丙基甲基纤维素、约3重量/体积％-10重量/体积％的乙基纤维素以及各自少于3重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)和滑石粉(作为助流剂)混合。使用所述混合物产生压制片剂，如Reddy等,AAPS Pharm Sci Tech 4(4):1-9(2003)中所述。可以将所述片剂用薄膜包被，如下文对于微粒所述的那样。
含有100mg二氮嗪或其衍生物的片剂还将含有约400mg的羟丙基纤维素和10mg的乙基纤维素。含有50mg二氮嗪或其衍生物的片剂还将含有约200mg的羟丙基纤维素和5mg的乙基纤维素。含有25mg二氮嗪或其衍生物的片剂还将含有约100mg的羟丙基纤维素和2.5mg的乙基纤维素。
2.二氮嗪的封装包衣微粒制剂
根据公知的方法将二氮嗪或其衍生物封装成微粒(参见例如美国专利号6,022,562)。在造粒机的帮助下，形成含有单独的二氮嗪或衍生物或二氮嗪或衍生物与一种或多种合适的赋形剂的组合的具有100微米至500微米的直径的微粒，然后将其筛分以分离具有适当尺寸的微粒。使用商业仪器(例如Uniglatt喷涂包衣机)通过喷雾干燥将微粒用薄膜包被。所述薄膜包含乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚丙烯酰胺。用于薄膜的包衣溶液可以包括增塑剂，所述增塑剂可以是蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯以及水杨酸。包衣溶液还可以包括润滑剂，所述润滑剂可以是硬脂酸镁、油酸钠、或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇月桂酸酯。包衣溶液还可以包括赋形剂，如滑石粉、胶态二氧化硅或这两者的混合物，以1.5重量％至3重量％添加以防止膜包被的颗粒结块。
3.用于受控释放的二氮嗪或衍生物的片剂形式的制剂
在混合之前，使活性成分和羟丙基甲基纤维素(Dow Methocel K4M P)这两者通过ASTM 80目筛网。由1份二氮嗪或其衍生物/4份羟丙基甲基纤维素形成混合物。在充分混合之后，缓慢添加足够体积的乙基纤维素的乙醇溶液作为造粒剂。在最终制剂中每个片剂中乙基纤维素的量是约1/10份。将通过混合造粒剂所获得的物料经由22/44号网筛分。将所得的颗粒在40℃干燥12小时并且之后在干燥器中在室温下保持12小时。一旦干燥，就将保留在44号网上的颗粒与15％细粉(通过44号网的颗粒)混合。添加各自2重量％的滑石粉和硬脂酸镁作为助流剂和润滑剂。还添加着色剂。使用单冲压片机压制片剂。
4.提供受控释放的二氮嗪或其衍生物的压制片剂形式的制剂
将20重量％-40重量％的二氮嗪或其衍生物与30重量％的羟丙基甲基纤维素(DowMethocel K100LV P)和20重量％-40重量％的细微乳糖混合。通过添加水将混合物造粒。将颗粒状的混合物湿磨，然后在110℃干燥12小时。将干燥的混合物干磨。在研磨后，添加25重量％的乙基纤维素树脂(Dow Ethocel 10FP或Ethocel 100FP)，继而添加0.5重量％的硬脂酸镁。还添加着色剂。使用单冲压片机压制片剂(Dasbach等,AAPS年会的海报,11月10日-14日(2002))。
5.提供受控释放的二氮嗪或其衍生物的压制包衣片剂形式的制剂
通过将100mg的二氮嗪或其衍生物与10mg的乙基纤维素(Dow Ethocel 10FP)混合、或通过将75mg的二氮嗪或其衍生物与25mg的乳糖和10mg的乙基纤维素(Dow Ethocel10FP)混合、或通过将50mg的二氮嗪或其衍生物与50mg的乳糖和10mg的乙基纤维素(DowEthocel 10FP)混合来配制片芯。在自动化压机上用凹形工具形成片芯。施加由400mg环氧乙烷(Union Carbide POLYOX WSR Coagulant)组成的压制包衣并且压制到3000psi(Dasbach等,AAPS年会的海报,10月26日-30日(2003))。
6.使用渗透受控释放***的二氮嗪或其衍生物的受控释放剂型
将二氮嗪或其衍生物配制成渗透调节的释放***。一般来说，将两种组分，即驱动活性药物释放的可膨胀的水凝胶与二氮嗪或其衍生物组装成半透性双层层压壳。在组装时，在所壳中钻孔以有助于活性剂在水凝胶水化时释放。
如下制造被调整、设计和成型成渗透递送***的剂型：首先通过将聚氧化乙烯、二氮嗪或其衍生物以及羟丙基甲基纤维素在一起共混成均匀的共混物来提供二氮嗪或其衍生物组合物。然后，在连续混合下经过5分钟缓慢添加重量为干质量的70％的一定体积的变性无水乙醇。将新鲜制备的湿颗粒经由20目筛网筛选，在室温下干燥16小时，并且再次经由20目筛网筛选。最终，将筛选的颗粒与0.5重量％的硬脂酸镁混合5分钟。
如下制备水凝胶组合物：首先，将69重量％的聚氧化乙烯、25重量％的氯化钠以及1重量％的氧化铁分别经由40目筛网筛选。然后，将所有筛选的成分与5重量％的羟丙基甲基纤维素混合以产生均匀的共混物。随后，在连续混合下将等于干质量的50％的一定体积的变性无水酒精缓慢添加到共混物中，持续5分钟。使新鲜制备的湿颗粒通过20目筛网，在室温下干燥16小时，并且再次通过20目筛网。将筛选的颗粒与0.5重量％的硬脂酸镁混合5分钟(参见Kuczynski等的美国专利号6,361,795)。
将二氮嗪或其衍生物组合物和水凝胶组合物压制成双层层压片剂。首先，添加二氮嗪或其衍生物组合物并且夯实，然后，添加水凝胶组合物并且在2吨的压头下将所述薄层压成接触层压布置。
将双层层压布置用半透壁(即薄膜)包被。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的93％乙酸纤维素和7％聚乙二醇。将壁形成组合物喷涂到双层层压物上和周围。
最终，通过半透壁钻出出口通道以使二氮嗪或其衍生物药物薄层与给药***的外部连接。通过在50℃和50％的湿度下干燥来去除残余溶剂。随后，将渗透***在50℃干燥以去除多余水分(参见Kuczynski等的美国专利号6,361,795)。
7.二氮嗪的盐的制备
通过将1摩尔的二氮嗪(230.7g)溶解在500ml的Et2O中来制备二氮嗪的盐酸盐。将干HCl通到溶液中直到容器的重量增加36g为止。在添加HCl期间，二氮嗪的盐酸盐作为粉末沉淀。将盐滤出并且用无水Et2O洗涤。
实施例2：体内肥胖症测试
1.肥胖症动物模型
可以在肥胖症的动物模型中测试如本文所述的那样所制备的二氮嗪或衍生物的制剂的功效，如由Surwit等(Endocrinology 141:3630-3637(2000))所述。简单地说，将4周大的B6雄性小鼠(5只/笼)关养在具有12小时光照、12小时黑暗循环的温度控制(22℃)室中。高脂肪(HF)和低脂肪(LF)实验饮食分别含有58％和11％来自脂肪的热量。在研究的前4周内用HF饮食喂养一组小鼠；用LF饮食喂养其余15只小鼠。被分配给LF饮食的小鼠在整个研究中维持这种饮食作为瘦对照小鼠的参照组。在第4周时，将所有HF喂养的小鼠重新分为2组小鼠。第一组在整个研究中保持HF饮食作为肥胖对照组。用HF饮食喂养其余3组小鼠并且向其施用二氮嗪或衍生物的受控释放制剂，所述制剂以每天每公斤约150mg的活性剂作为单次剂量通过经口灌胃施用。将动物每周称重一次，并且每周两次测量每笼的食物消耗直到在第4周时改变饮食为止，此时每天确定体重和食物摄入量。在每笼基础上计算饲料效率(每单位消耗热量增加的体重克数)。在第24天(在改变饮食前4天)、在第32天(在改变后的4天)，并且之后每两周一次采集用于分析胰岛素、葡萄糖、以及瘦素的样品。在所有情况下，在采集样品之前的8小时移除食物。通过葡萄糖氧化酶方法分析葡萄糖。通过双抗体RIA确定胰岛素和瘦素的浓度。胰岛素测定是基于大鼠标准，并且瘦素测定使用小鼠标准。在研究结束时，采集餐后血浆样品并且分析甘油三酯和非酯化脂肪酸的浓度。在4周药物处理之后，将来自每一组的10只动物的子集杀死。取出附睾白色脂肪组织(EWAT)、腹膜后(RP)脂肪、肩胛间棕色脂肪组织(IBAT)脂肪垫、以及腓肠肌，修剪，并且称重。从附睾脂肪垫的重量来估计体脂肪百分比。向来自每一组的五只动物的子集腹膜内注射0.5g/kg的葡萄糖。在注射后30分钟时，采集血浆样品并且通过葡萄糖氧化酶方法分析葡萄糖含量。
2.治疗人类的肥胖症
可以在肥胖人类中测试如本文所述的那样所制备的二氮嗪或衍生物的制剂的功效。如Alemzadeh(Alemzadeh等,J Clin Endocr Metab83:1911-1915(1998))所述进行所述研究。受试者由具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的中度至病态肥胖的成人组成。每一个受试者在初始评价时接受完整的身体检查，在标准电子秤上测量体重并且通过DEXA测量身体组成。
在开始所述研究之前，在1周的导入期内使所有受试者接受低热量饮食。这被设计成排除不可能依从的个体并且确保治疗前体重稳定。以药物的每一个剂量测试最多50名患者。日剂量被设定为100毫克/天、200毫克/天、以及300毫克/天。日剂量分2次剂量施用。在每次施用时，将剂量以一个、两个或三个50mg胶囊或片剂施用。每天向单个患者给药一次，持续长达12个月。每周一次检查患者，称重，并且询问任何副作用或并发疾病。
从每一名患者获得二十四小时饮食回顾。使用标准计算机软件程序来分析饮食回顾。使所有患者接受低热量饮食并且鼓励他们参与定期的锻炼。
在研究开始之前和完成之后，获得以下实验室测试：血压、空腹血浆葡萄糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸(FFA)、和糖化血红蛋白以及血浆衍生脂肪酸的出现和氧化速率的测量。此外，每周一次获得常规化学特征和空腹血浆葡萄糖以鉴定有葡萄糖不耐受和/或电解质异常迹象的那些受试者。通过葡萄糖氧化酶方法在血浆中分析葡萄糖。
通过使用双抗体试剂盒进行RIA来确定胰岛素浓度。通过酶法测量胆固醇和甘油三酯的浓度。通过酶比色法确定血浆FFA。通过使用修改的微小模型进行静脉内葡萄糖耐量测试(IVGTT)来评估SI。在过夜空腹之后，静脉内施用葡萄糖推注(300mg/kg)，继而(在20分钟后)推注胰岛素。在-30分钟、-15分钟、0分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、8分钟、10分钟、19分钟、22分钟、25分钟、30分钟、40分钟、50分钟、70分钟、100分钟、140分钟、以及180分钟时从对侧静脉获得用于确定葡萄糖和胰岛素的血液。在所述研究之前和完成之后，使用伯格曼(Bergman)的修改微小模型计算机程序来计算SI和葡萄糖利用效能(SG)。在IVGTT的前19分钟内确定对葡萄糖的急性胰岛素反应，并且在IVGTT的8分钟-19分钟确定葡萄糖消失率(Kg)。在所述研究之前和完成时，通过生物电阻抗测量身体组成。在过夜12小时空腹之后通过间接量热法在受试者仰卧30分钟的时间段的情况下测量静息能量消耗(REE)。在研究之前和之后，在相应的24小时内采集尿液，以测量总氮和确定底物使用。
3.通过共同施用二氮嗪和芬特明治疗人类的肥胖症
在中度至病态肥胖的并且具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的人类中评价二氮嗪或其衍生物的固体口服剂型和芬特明的长期共同施用。每一个受试者在初始评价时接受完整的身体检查，在标准电子秤上测量体重并且通过DEXA测量身体组成。
在开始所述研究之前，在1周的导入期内使所有受试者接受低热量饮食。这被设计成排除不可能依从的个体并且确保治疗前体重稳定。测试了多达100名患者。二氮嗪的日剂量被设定为200mg。日剂量分2次剂量施用。在每次施用时，将剂量以100mg胶囊或100mg片剂施用。每天向单个患者给药一次，持续长达12个月。以15mg的单次日剂量施用芬特明。每两周一次检查患者，称重，并且询问任何副作用或并发疾病。
所有患者均继续接受低热量饮食并且鼓励他们参与定期的锻炼。在所述研究开始之前和完成之后，获得如上述实施例中所述的实验室测试。
4.在糖尿病前期人类中预防糖尿病
所述实施例描述了在糖尿病前期个体中使用二氮嗪以预防糖尿病的发生。所述研究中所包括的个体均有升高的患糖尿病的风险，如通过两种方法之一所测量。在空腹葡萄糖测定中，他们具有100mg/dl至125mg/dl的血浆葡萄糖值，这表示空腹葡萄糖受损，或在口服葡萄糖耐量测试中，他们在葡萄糖负荷后2小时具有140mg/dl至199mg/dl的血浆葡萄糖值，这表示他们有葡萄糖耐量受损。在符合任一标准的任何个体中开始治疗。接受治疗的个体每天接受200mg的二氮嗪，以每天两次100mg的胶囊或片剂或每天一次两个100mg胶囊或片剂进行。接受安慰剂治疗的个体接受每天两次一个安慰剂胶囊或片剂或每天一次两个安慰剂胶囊或片剂。
治疗持续一年，其中每月一次测量OGTT或空腹葡萄糖。
5.用于治疗糖尿病患者的盐酸二氮嗪和盐酸二甲双胍的持续释放共同制剂
通过形成包括750mg的盐酸二甲双胍和100mg的盐酸二氮嗪的压制片剂基质来产生盐酸二氮嗪和盐酸二甲双胍的持续释放共同制剂。将这些活性成分与羧甲基纤维素钠(约5％(w/w))、羟丙基甲基纤维素(约25％(w/w))、以及硬脂酸镁(<2％(w/w))共混。将压制片剂进一步用作为薄膜的乙基纤维素(80％(w/w))和甲基纤维素(20％(w/w))的组合包被以控制水化和药物释放的速率。
通过每天一次施用两个片剂或每12小时施用一个片剂来用口服剂型治疗II型糖尿病患者。持续用药物治疗患者直到达到两个治疗终点之一为止，或持续患者从施用获得治疗益处之久。将用作决定停止治疗的基础的两个治疗终点包括患者达到18至25的身体质量指数(BMI(kg/m2))或在不存在治疗的情况下重新建立正常的葡萄糖耐量。定期监测患者的以下各项：(a)使用口服葡萄糖耐量测试监测葡萄糖耐量；(b)使用标准血糖测定监测血糖控制；(c)体重增加或减轻；(d)糖尿病并发症的进展；以及(e)与这些活性成分的使用相关的不良作用。
6.在接受奥氮平治疗的患者中预防或治疗体重增加
对符合精神***症的DSM III-R标准的患者开始精神***症的药物治疗。每天一次向患者施用10mg的奥氮平(再普乐(Zyprexa)，礼来公司(Lilly))。精神***症患者的辅助治疗包括作为双丙戊酸钠(Depakote，雅培实验室公司(Abbott Labs))的250mg当量的丙戊酸。体重增加、血脂异常和葡萄糖耐量受损以及代谢综合征是接受抗精神病药的这一组合治疗的患者中出现率高的不良事件。通过共同施用治疗有效剂量的KATP通道开放剂来治疗体重增加、血脂异常、葡萄糖耐量受损或代谢综合征。通过以每天一次片剂制剂施用200毫克/天的二氮嗪来治疗患者。二氮嗪施用持续直到体重增加、血脂异常、葡萄糖耐量受损或代谢综合征被纠正为止或直到中止用奥氮平治疗患者为止。通过测量总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇、甘油三酯以及非酯化脂肪酸的循环浓度来检测血脂异常。经由使用口服或静脉内葡萄糖耐量测试来检测葡萄糖耐量受损。通过测量代谢综合征的关键风险因素来检测代谢综合征，所述风险因素包括向心性肥胖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损、以及关键促炎性细胞因子的循环浓度。
实施例3：在肥胖儿科和成人PWS患者中进行的临床研究
已经进行了具有双盲、安慰剂对照、随机撤药延伸期的单中心、开放标签、单组临床研究(PC025)。患者开始服用约1.5mg/kg的DCCR剂量(145mg的最大起始剂量)并且每14天滴定到约2.4mg/kg、3.3mg/kg、以及4.2mg/kg(507.5mg的最大剂量)。这些DCCR剂量分别等同于1.03mg/kg、1.66mg/kg、2.28mg/kg以及2.9mg/kg的二氮嗪剂量。在每一次访视时由研究人员酌情决定对患者进行向上滴定。到第27天或第55天相对于基线显示出静息能量消耗增加和/或过食症减轻的任何患者被指定为反应者并且有资格在双盲阶段中被随机化。完成开放标签阶段的每个人都是反应者并且在双盲阶段中被随机化并且完成双盲阶段。在双盲、安慰剂对照、随机撤药阶段期间，将反应者按1:1的比率随机化成继续以他们在第55天接受治疗的剂量接受积极治疗或该剂量的安慰剂等同物，持续另外的4周(29天)。非反应者继续接受他们在第55天接受治疗的剂量的DCCR的开放标签治疗，持续另外的29天。在所述研究中招收总共12名患者。
*所有筛选程序到第-14天必须完成
纳入标准：基本要求
·能够在护理人员的帮助下或在没有护理人员的帮助的情况下遵循口头和书面说明；
·由受试者或他们的法定监护人签署的知情同意书；
·在基线访视之前2周至4周完成筛选过程。
一般人口统计特征
·在给药时男性患者和女性患者是10岁至22岁，包括端值在内；
·遗传上确认普拉德-威利综合征；
·BMI超过CDC BMI图表上年龄特异性BMI值的第95个百分位数或≥35％的体脂肪百分比(体脂肪标准将仅在筛选访视的12个月内进行测量，并且患者从该测量起没有减轻体重的情况下使用。在所有其它情况下，BMI标准将适用。)；
·如通过病史、身体检查、生命体征评估、12导联心电图(ECG)以及临床实验室评估所记录的一般健康情况。
特定实验室测试结果
·空腹葡萄糖≤126mg/dL
·HbA1c≤6.5％
终点和统计分析
在两个时间范围内测量每一个终点：(1)在开放标签治疗阶段期间，从基线到第69天的变化(或变化百分比)；以及(2)在双盲、安慰剂对照、随机撤药阶段期间，从第69天到第97天的变化(或变化百分比)。
通过配对t检验分析开放标签治疗阶段期间测量的终点，而对在双盲、安慰剂对照治疗阶段期间测量的那些终点进行方差分析和配对t检验。
功效终点包括：过食症(使用在修改的Dykens过食症问卷上父母/护理人员的反应所测量，被转换成0至34的数字分数)；体重；体脂肪(通过DEXA测量)；瘦体质量(通过DEXA测量)；静息能量消耗(通过间接量热法测量)；呼吸商(通过间接量热法测量)；腰围；BMI；饥饿素；瘦素；甘油三酯；总胆固醇；HDL胆固醇；非HDL胆固醇；以及LDL胆固醇。在行为问卷中收集另外的信息。表2和表3汇总了测量每一个功效参数的访视。
表2：在开放标签阶段期间评估功效参数的时间点
表3：在双盲治疗期间评估功效参数的时间点
研究中的患者
每一名患者的人口统计信息和相关病史示于表4中。在临床研究PC025中招收的十三个受试者中有十一个完成了开放标签阶段。全部均被鉴定为反应者并且因此，在所述研究的双盲阶段中被随机化。在所述研究的双盲阶段中随机化的所有受试者均完成了所述阶段。
在所述研究中招收的患者的基线特征提供于表5中。
表4：在PC025中招收的患者的人口统计信息和相关病史
表5：在临床研究PC025的双盲阶段中随机化的受试者的基线特征
给药
一个受试者(接受治疗的2型糖尿病患者)以1.5mg/kg的剂量结束开放标签治疗期。在其余10个受试者中，1个以2.4mg/kg的剂量结束开放标签治疗期，并且3个以3.3mg/kg的剂量结束开放标签治疗期。在所述研究中招收的最后6个受试者以4.2mg/kg的剂量结束开放标签治疗阶段。
身体组成、腰围以及体重的变化
在基线时和再次在开放标签治疗结束时通过DEXA测量体脂肪和瘦体质量。由于在第97天没有进行DEXA，因此对在双盲阶段中随机化的受试者进行的仅有的身体组成测量发生在从基线到第69天的阶段期间。身体组成变化概述于表6中。对于接受生长激素治疗和没有接受生长激素治疗的受试者分别评价通过DEXA测量的身体组成的变化。这些结果示于表6中。
通过DEXA测量的体重被计算为体脂肪和瘦体质量的总和。还计算了瘦体质量与体脂肪的比率。
表6：
从基线到第69天通过DEXA测量的身体组成的变化
用DCCR治疗10周对身体组成有非常显著和临床相关的影响，包括体脂肪减少、瘦体质量增加以及瘦体质量与体脂肪的比率的非常显著的增加。由于这些患者在基线时具有几乎相等的瘦体质量和脂肪质量，因此并行的瘦体质量增加和体脂肪减少使得体重几乎没有发生净变化。一般来说，身体组成的变化在接受生长激素治疗的受试者和没有接受生长激素治疗的受试者中具有相似的幅度。
身体组成的变化具有剂量依赖性。以4.2mg/kg的剂量完成开放标签治疗阶段的那些受试者经历脂肪质量减少6.3％、瘦体质量增加9.2％以及瘦体质量与脂肪质量比增加16.6％。
在所述研究中三个受试者显示瘦体质量增加大于10％。每一个受试者均显示出瘦体质量/脂肪质量比增加。在所述研究中超过一半的受试者显示出瘦体质量/脂肪质量比增加>10％，并且1个显示出超过20％的增加。
图1-图4汇总了从基线到第69天体脂肪、瘦体质量以及瘦体质量/脂肪质量比的变化百分比。
在每一次访视时身体检查期间测量体重和腰围。这一数据可以用于评价在双盲阶段中随机化的所有受试者从基线到第69天的变化、按组从第69天到第97天的阶段中的变化以及在双盲阶段中继续接受DCCR的那些受试者从基线到第97天的变化。来自覆盖基线到第69天的阶段的结果汇总于表7中。来自覆盖第69天到第97天的阶段的结果示于表8中。在双盲阶段中继续接受DCCR的受试者从基线到第97天的结果示于表9中。
表7：从基线到第69天的体重和腰围的变化
表8：从第69天到第97天体重和腰围的变化
表9：在双盲阶段中接受DCCR治疗的那些受试者从基线到第97天体重和腰围的变化
有趣的是，通过DEXA和通过标准体重测量所测量的从基线到第69天体重的变化产生了几乎相同的结果(通过DEXA测量有0.67％的增加并且通过标准方法测量有0.53％的增加)。与体重没有发生变化相反，在双盲阶段中随机化的所有受试者到第69天；继续接受DCCR的那些受试者到第97天腰围有统计显著性的减小。在第69天与第97天之间各组之间腰围变化的比较，期间接受安慰剂治疗的患者显示出腰围的逐渐增加，而继续接受DCCR的那些患者显示出显著的减小。腰围的减小与接受DCCR治疗的受试者正减少内脏脂肪的解释相一致。
过食症的变化
在所有访视时施用过食症问卷。这一数据可以用于评价在双盲阶段中随机化的所有受试者从基线到第69天的变化、按组从第69天到第97天的阶段中的变化以及在双盲阶段中继续接受DCCR的那些受试者从基线到第97天的变化。来自覆盖基线到第69天的阶段的结果汇总于表10中。来自覆盖第69天到第97天的阶段的结果示于表11中。在双盲阶段中继续接受DCCR的受试者从基线到第97天的结果示于表12中。
表10：从基线到第69天过食症的变化
参数 n 变化百分比 p值
过食症 11 -31.6％ 0.003
表11：从第69天到第97天过食症的变化
表12：在双盲阶段中接受DCCR治疗的那些受试者从基线到第97天过食症的变化
在双盲阶段中随机化的所有受试者从基线到第69天以及在双盲阶段中继续接受DCCR的那些受试者从基线到第97天过食症有统计显著性减轻。
在97天治疗结束时接受DCCR治疗的患者显示出29.2％的过食症改善，而接受DCCR治疗69天，继而接受28天安慰剂治疗的那些患者在第97天仅显示出13.9％的过食症改善。因此，在双盲阶段结束时，接受DCCR治疗的患者显示出的过食症的改善是在双盲阶段中被随机化接受安慰剂的那些患者的改善的超过两倍。一旦患者中止DCCR治疗，鉴于DCCR的长半衰期(28小时-32小时)，则需要花费约7天-10天从循环中完全清除。在所述研究中从受试者的父母获得逐字陈述，表明他们已经看到他们的孩子的食物相关行为仅在研究的最后几周内才恶化，这表明更长的双盲阶段可能造成组的进一步分离。一般来说，对在被拒绝给予食物时受试者变得烦乱的程度、一旦被拒绝给予食物使他们去考虑其它事物的容易程度的影响、以及对偷窃食物、挖垃圾寻找食物、以及对食物讨价还价的出现率的影响的幅度与对过食症分数的总体影响具有等同或更大的幅度。DCCR似乎对受试者对于食物偷偷摸摸或迅速的程度以及他们晚上起床寻找食物的发生频率有较小的影响。
在具有0分至34分量表上29分(-45％)至少于5分(-33％)范围的基线过食症的受试者中观测到过食症的改善。
约25％的受试者以非常低水平的过食症(0分至34分量表上的2分或3分)结束开放标签阶段。这些受试者倾向于能够减少比平均值更多的体脂肪。两个这样的受试者(这两者均为女性，一个接受生长激素治疗并且一个没有接受生长激素治疗)在10周内减少她们的初始体脂肪质量的超过10％。
图1示出了从基线到第69天过食症的变化。
脂质的变化
在基线时以及再次在第69天和第97天时评价脂质组。这一数据可以用于评价在双盲阶段中随机化的所有受试者从基线到第69天的变化、按组从第69天到第97天的阶段中的变化以及在双盲阶段中继续接受DCCR的那些受试者从基线到第97天的变化。来自覆盖基线到第69天的阶段的结果汇总于表13中。在双盲阶段中继续接受DCCR的受试者从基线到第97天的结果示于表14中。
表13：从基线到第69天脂质的变化
参数 n 变化百分比 p值
总胆固醇 8 -4.0％ 0.044
甘油三酯 7 -21.0％ 0.084
HDL-C 8 10.8％ 0.244
LDL-C 8 -7.0％ 0.030
非HDL-C 8 -6.5％ 0.019
表14：在双盲阶段中接受DCCR治疗的那些受试者从基线到第97天脂质的中值变化百分比
参数 从基线到第97天的中值变化百分比
总胆固醇 -11.0％
甘油三酯 -41.8％
HDL-C 25.2％
LDL-C -7.9％
非HDL-C -13.4％
与先前涉及DCCR的研究相一致，用DCCR治疗在双盲阶段中随机化的受试者从基线到第69天引起脂质发生许多统计显著性变化，包括总胆固醇、LDL胆固醇以及非HDL胆固醇降低。即使对甘油三酯的影响具有更大的幅度，但是它没有达到显著性，这是因为n更小并且群体中的变异性更大。一般来说，在基线时具有甘油三酯的显著升高的那些患者中看到甘油三酯的更大降低。在接受DCCR治疗直到双盲治疗结束的那些受试者中观测到类似的模式。在更长时间内接受DCCR治疗的那些患者中总胆固醇、甘油三酯、LDL-C以及非HDL-C的降低全部都是更大的。
瘦素和饥饿素的变化
在基线时和再次在第69天时测量瘦素和饥饿素。从基线到第69天瘦素和饥饿素的结果提供于表15中。
表15：从基线到第69天瘦素和饥饿素的变化
参数 n 变化百分比 p值
瘦素 6 -22.0％ 0.061
饥饿素 6 -15.0％ 0.052
关于体脂肪减少的进一步的证据来自瘦素的分析，其结果与DEXA数据和关于腰围的数据相一致。尽管没有完全达到统计显著性，但是瘦素从基线下降了超过20％。
虽然饥饿素可能实质促成或可能不实质促成PWS中的过食症，但是饥饿素的降低在PWS患者中是有益的。
行为变化
使用改编自PWS自然史研究的问卷以在基线时和再次在第69天时记录23种PWS相关行为的存在或不存在。这些行为一般分为4类：
(1)攻击性、威胁性以及破坏性行为；
(2)自我伤害行为；
(3)强迫行为；以及
(4)其它行为。
在基线时和再次在第69天时施用所述问卷。攻击性、威胁性、破坏性行为以及所有其它行为的中止率示于表16中。
表16：在临床研究PC025中各种类别的行为的中止率
对攻击性、威胁性以及破坏性行为的影响与对过食症的影响无关。
静息能量消耗和呼吸商的变化
静息能量消耗和呼吸商的测量结果在访视间是非常可变的。尽管存在可变性，但是静息能量消耗和呼吸商从基线到第69天似乎没有变化。
胰岛素敏感性的变化
在其它临床研究中DCCR的治疗与胰岛素抵抗的改善有关，如通过胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)的变化所测量。胰岛素敏感性的改善在关于二氮嗪的文献中被充分证实。在这一研究的双盲阶段中招收的受试者在基线时对胰岛素相当敏感，这是这一年龄范围的PWS患者的典型特征。与先前的DCCR临床研究和历史二氮嗪文献相一致，用DCCR治疗10周使得HOMA-IR从基线时的2.61±1.85改善到第69天时的1.46±1.36。所述差异没有达到统计显著性(p＝0.095)。
实施例4：用史密斯-马吉利综合征患者进行的临床研究
在第一个实施例中，用二氮嗪的口服悬浮液治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是以分次剂量施用的约1mg/kg。在患者已经稳定地接受1mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.0mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约0.5mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗是长期的并且可以持续终身。
在第二个实施例中，用二氮嗪胆碱的受控释放片剂制剂治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是每天一次施用的约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.1mg/kg。在患者已经稳定地接受2.1mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.7mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约0.6mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗是长期的并且可以持续终身。
在第三个实施例中，用二氮嗪胆碱的受控释放片剂制剂治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是每天一次施用的约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.2mg/kg。在患者已经稳定地接受2.2mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.9mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约0.7mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。同时，还可以用比罗尼布(beloranib)治疗患者。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗是长期的并且可以持续终身。
在第四个实施例中，用二氮嗪胆碱的受控释放片剂制剂治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是每天一次施用的约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.3mg/kg。在患者已经稳定地接受2.3mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约3.0mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约0.8mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。同时，还可以用未酰化饥饿素类似物治疗患者。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗将是长期的并且可以持续终身。
在第五个实施例中，用二氮嗪胆碱的受控释放片剂制剂治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是每天一次施用的约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.4mg/kg。在患者已经稳定地接受2.4mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约3.3mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约0.9mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。同时，还可以用MC4激动剂治疗患者。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗将是长期的并且可以持续终身。
在第六个实施例中，用二氮嗪胆碱的受控释放片剂制剂治疗史密斯-马吉利综合征患者。初始剂量是每天一次施用的约1.5mg/kg。在患者已经稳定地接受1.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约2.5mg/kg。在患者已经稳定地接受2.5mg/kg治疗1周至2周的时间之后，将剂量滴定到约3.5mg/kg。这一在每一个滴定步骤时将剂量增加约1.0mg/kg以及在每一个步骤时持续治疗1周至2周的过程继续直到患者对治疗显示出足够的反应或达到5mg/kg的最大剂量为止。同时，还可以用MC4激动剂治疗患者。对治疗的潜在反应可以包括体脂肪减少、张力减退减轻、瘦体质量/脂肪质量比增加、过食症减轻、腰围减小、体重减轻、脾气暴躁和攻击行为减少、以及心血管风险因素的改善。所述药物的治疗将是长期的并且可以持续终身。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表明了本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且以引用的方式整体并入本文，包括任何表和图，其引用的程度就如同每一篇参考文献已经单独地以引用的方式整体并入本文一般。
本领域技术人员将容易了解的是，本发明很好地适用于获得所提到的目标和优势以及其中固有的那些。在本文被描述为目前代表优选的实施方案的方法、变化以及组合物是示例性的并且不意图作为对范围的限制。其中的变化和其它用途将由本领域技术人员所想到，它们被涵盖在本发明的精神内，由权利要求书的范围所限定。
除非另外指明，否则本文提供的定义不意图限制本领域技术人员通常所了解的含义。
本文说明性描述的发明可以在不存在本文没有具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制条件的情况下被适当地实施。因此，举例来说，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被宽泛地并且不加限制地解读。此外，本文所用的术语和措辞已经被用作描述性术语而非限制性术语，并且并不意图在使用这些术语和措辞时排除所示的以及所述的特征或其部分的任何等同方案，但应当认识到的是，各种改动方案在要求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当了解的是，尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征明确地公开了本发明，但是本文所公开的其中所体现的发明的改动方案和变化方案可以由本领域技术人员所采取，并且这些改动方案和变化方案被认为落入本发明的范围内。
本发明已经在本文中被广泛地并且一般地描述。落入一般性公开内的较缩小内容和亚类分组中的每一个也形成本发明的一部分。这包括以从所述类中去除任何主题的附带条件或负面限制条件来一般性地说明本发明，不论所排除的内容是否在本文被具体地叙述。
其它实施方案落入以下权利要求书内。此外，在本发明的特征或方面以马库什组(Markush group)来描述的情况下，本领域技术人员将认识到的是，本发明也因此以马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述。

Claims (28)

1.一种治疗患有普拉德-威利综合征(PWS)或史密斯-马吉利综合征(SMS)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的KATP通道开放剂的药物制剂至少10周。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述KATP通道开放剂是二氮嗪或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是二氮嗪胆碱。
4.如权利要求2所述的方法，其中口服施用所述二氮嗪或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述药物制剂包括影响所述二氮嗪或其药学上可接受的盐的释放速率的至少一种赋形剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述药物制剂包括延迟二氮嗪或其药学上可接受的盐释放的至少一种赋形剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂还包含至少一种其它活性成分。
8.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用人生长激素。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过注射施用所述人生长激素。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少1％。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少2％。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少3％。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少4％。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少5％。
15.如权利要求1所述的方法，其中将所述施用进行1年或更长时间。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的过食症减轻至少10％。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的过食症减轻至少20％。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的过食症减轻至少30％。
19.如权利要求1所述的方法，其中IGF-1的循环浓度不增加。
20.一种增加患有普拉德-威利综合征的受试者的瘦体质量的方法，其中所述受试者已经通过向其施用生长激素而接受治疗，所述方法包括除了所述生长激素之外，还向所述受试者共同施用有效量的KATP通道开放剂。
21.一种增加患有普拉德-威利综合征的受试者的瘦体质量的方法，其中所述受试者已经通过向其施用有效量的KATP通道开放剂而接受治疗，所述方法包括除了所述KATP通道开放剂之外，还向所述受试者共同施用有效量的生长激素。
22.一种增加患有史密斯-马吉利综合征(SMS)的受试者的下肢肌肉质量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KATP通道开放剂。
23.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
单位剂量的KATP通道开放剂，以及
单位剂量的生长激素。
24.一种减少患有普拉德-威利综合征(PWS)或史密斯-马吉利综合征(SMS)的受试者的一种或多种攻击行为的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KATP通道开放剂至少10周，其中施用减少所述受试者的一种或多种攻击行为。
25.如权利要求24所述的方法，其中施用第二治疗产品，其中所述第二产品旨在进一步减少所述一种或多种攻击行为。
26.一种减轻患有普拉德-威利综合征(PWS)或史密斯-马吉利综合征(SMS)的受试者的高饥饿素血症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KATP通道开放剂至少10周，其中施用减少所述受试者的一种或多种攻击行为。
27.如权利要求1所述的方法，其中每天两次施用所述药物制剂。
28.如权利要求1所述的方法，其中每天一次施用所述药物制剂。
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