CN107082794B - 一种去乙酰毛花苷晶型及其制备方法 - Google Patents

一种去乙酰毛花苷晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种去乙酰毛花苷化合物晶型II及其制备方法，所述晶体在X射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.25±0.2°、11.63±0.2°、13.12±0.2°、18.78±0.2°、22.03±0.2°。本发明的去乙酰毛花苷晶型II与去乙酰毛花苷晶型I相比具有纯度高，稳定性好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能，并且存放和使用方便；另外，本发明晶型的制备方法简单，所得产品纯度高，收率高，适用于工业化生产。

Description

一种去乙酰毛花苷晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物晶型及其结晶方法，更确切的说涉及去乙酰毛花苷晶型II及其制备方法。
背景技术
去乙酰毛花苷的化学名称为：3-[(O-β-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12，14-二羟基-心甾-20(22)-烯内酯，分子式为C47H74O19，分子量为943 .09，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶，在水或三氯甲烷中几乎不溶。按干燥品计算，含C47H74O19应为96.0％-102.0％。去乙酰毛花苷属注射剂，商品名为西地兰，是抗心律失常药，主要用于心力衰竭。由于其作用较快，适用于急性心功能不全或慢性心功能不全急性加重的患者，亦可用于控制伴快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率，有时用于终止室上性心动过速起效慢。
目前，国内外专利、文献对去乙酰毛花苷晶型及制备方法的介绍比较少，并且无去乙酰毛花苷晶型的数据报道。期刊Helvetica Chimica Acta, 1933, 16:1390-1407，期刊Planta Medica, 1975, 27:178-181，期刊Advanced Synthesis and Catalysis, 2013 ,13:2518-2524以及专利CN 104447933A报道了去乙酰毛花苷的合成方法，并没有其晶型的相关报道，根据以上文献的方法得到的晶型经检测均为同一种晶型，我们定义此晶型为去乙酰毛花苷晶型Ⅰ。我们在研究中发现其另一种新的晶体形态，我们定义其为去乙酰毛花苷晶型Ⅱ。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。因此，对去乙酰毛花苷的晶型的制备和研究是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的去乙酰毛花苷晶型II。
本发明的目的之二在于提供前述去乙酰毛花苷晶型II的制备方法。
在本发明的一个方面，提供一种去乙酰毛花苷晶型II，所述晶型II在X射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰:8.25±0.2°、11.63±0.2°、13.12±0.2°、18.78±0.2°、22.03±0.2°。
在一个优选例中，所述晶型II在X射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰: 8.25±0.2°、10.44±0.2°、11.63±0.2°、12.74±0.2°、13.12±0.2°、14.59±0.2°、15.46±0.2°、16.73±0.2°、18.78±0.2°、19.55±0.2°、20.44±0.2°、21.07±0.2°、21.63±0.2°、22.03±0.2°、22.53±0.2°、23.38±0.2°、24.67±0.2°、25.15±0.2°、25.90±0.2°、26.54±0.2°、27.36±0.2°、28.29±0.2°、29.45±0.2°。
在一个优选例中，所述晶型II在X射线粉末衍射图谱如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型II的热重/差热同步分析 ( TGA/DSC )谱图在238.01~241.72℃处有熔化吸热峰，在239.03处最大吸收峰，更佳地所述晶型II的热重/差热同步分析 ( TGA/DSC )曲线图谱如图2所示。
期刊Helvetica Chimica Acta, 1933, 16:1390-1407，期刊Planta Medica,1975, 27:178-181，期刊Advanced Synthesis and Catalysis, 2013 ,13:2518-2524以及专利CN 104447933A报道去乙酰毛花苷的合成方法，并没有其晶型相关检测数据的报道，我们根据以上文献的方法得到的晶型经检测均为同一种晶型，我们定义此晶型为去乙酰毛花苷晶型Ⅰ。我们在研究中发现其另一种新的晶体形态，我们定义其为去乙酰毛花苷晶型Ⅱ。
在本发明的另一方面，提供了一种制备所述的去乙酰毛花苷晶体II的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将去乙酰毛花苷混合在有机醇中，升至第一温度；
（2）滴加去离子水，保持步骤（1）中第一温度搅拌3h后降至第二温度；
（3）过滤，干燥。
在一个优选例中步骤（1）中的有机醇为C1~C6烷基醇，所述烷基醇优选异丙醇或者异丁醇。
进一步地去乙酰毛花苷与步骤（1）中的有机醇的质量体积比为1g:5.5~7mL;去乙酰毛花苷与步骤（2）去离子水的质量体积比为5g:0.8~1.5mL。
另一个优选实施例中步骤（1）中所述第一温度为50~70℃，优选65℃。
另一个优选实施例中步骤（2）中所述第二温度为25~35℃，优选30℃。
另一个优选实施例中步骤（3）中所述干燥条件为60~65℃真空干燥4~8小时，干燥时间优选6小时。
另一个优选实施例中步骤（3）中所述过滤步骤还包括用有机醇润洗滤饼的步骤，所述有机醇为C1~C6烷基醇，所述烷基醇优选异丙醇或者异丁醇。
本发明提供的去乙酰毛花苷晶型II稳定性大大优于去乙酰毛花苷晶型Ⅰ的稳定性，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能，并且存放和使用方便；另外，本发明晶型的制备方法简单，所得产品纯度高，收率高，适用于工业化生产。
附图说明
图1 所示为去乙酰毛花苷晶型Ⅱ的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图2 所示为去乙酰毛花苷晶型Ⅱ热重/差热同步分析（TGA/DSC）谱图。
图3 所示为去乙酰毛花苷晶型I的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
去乙酰毛花苷晶体II的鉴定和性质
本发明人在获得去乙酰毛花苷晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射谱图。
本发明的去乙酰毛花苷晶体具有特定的晶体形态，其在X射线衍射图谱中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的去乙酰毛花苷晶体具有以下主要特征2θ吸收特征峰：8.25±0.2°、11.63±0.2°、13.12±0.2°、18.78±0.2°、22.03±0.2°。在一个优选实施方式中，所述去乙酰毛花苷晶体II具有以下主要特征2θ吸收特征峰：8.25±0.2°、10.44±0.2°、11.63±0.2°、12.74±0.2°、13.12±0.2°、14.59±0.2°、15.46±0.2°、16.73±0.2°、18.78±0.2°、19.55±0.2°、20.44±0.2°、21.07±0.2°、21.63±0.2°、22.03±0.2°、22.53±0.2°、23.38±0.2°、24.67±0.2°、25.15±0.2°、25.90±0.2°、26.54±0.2°、27.36±0.2°、28.29±0.2°、29.45±0.2°, 更佳地去乙酰毛花苷晶体II具有与图1基本上一致的X射线衍射图谱。
TGA/DSC 测定方法在本领域中是已知的。例如可使用TGA/DSC 2LF/1100/155 热重/差热同步分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从40℃升温至350℃，获得晶体的TGA/DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采包含在热重/同步差热分析 ( TGA/DSC )谱图在238.01~241.72℃处有熔化吸热峰，优选在239℃附近有最大吸收峰。更为优选本发明的去乙酰毛花苷晶体II具有与图2基本一致的TGA/DSC图谱。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
本发明中所用原料去乙酰毛花苷是参照期刊Helvetica Chimica Acta, 1933,16:1390-1407，期刊Planta Medica, 1975, 27:178-181，期刊Advanced Synthesis andCatalysis, 2013 ,13:2518-2524以及专利CN 104447933A等文献或者专利中报道的方法的得到。
实施例1：去乙酰毛花苷Ⅱ晶型的制备
将5.0g去乙酰毛花苷加入反应瓶中，再加入30mL异丙醇，充分搅拌，升温至65℃，然后滴加1mL去离子水，保温搅拌3h后自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇润洗抽干后，转入干燥箱60-65℃真空干燥6小时，得4.7g白色固体。去乙酰毛花苷收率为94.0％，水分0.27％，有关物质项：最大单杂0.22％，总杂0.65％。使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图见附图1，在8.25±0.2°、10.44±0.2°、11.63±0.2°、12.74±0.2°、13.12±0.2°、14.59±0.2°、15.46±0.2°、16.73±0.2°、18.78±0.2°、19.55±0.2°、20.44±0.2°、21.07±0.2°、21.63±0.2°、22.03±0.2°、22.53±0.2°、23.38±0.2°、24.67±0.2°、25.15±0.2°、25.90±0.2°、26.54±0.2°、27.36±0.2°、28.29±0.2°、29.45±0.2°处有特征峰，图谱见附图1，TGA/DSC图谱见附图2，在239℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为去乙酰毛花苷晶型Ⅱ。
实施例2：去乙酰毛花苷Ⅱ晶型的制备
将5.0g去乙酰毛花苷加入反应瓶中，再加入30mL异丁醇，充分搅拌，升温至65℃，然后滴加1mL去离子水，保温搅拌3h后自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丁醇润洗抽干后，转入干燥箱60-65℃真空干燥6小时，得4.8g白色固体。去乙酰毛花苷收率为96.0％，水分0.29％，有关物质项：最大单杂0.21％，总杂0.67％。
实施例3：对比实施例，现有技术产品制备方法参照中国专利CN 104447933 A，得到去乙酰毛花苷晶型I，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射谱图见附图3。
实施例4：去乙酰毛花苷Ⅰ和Ⅱ晶型样品的纯度及稳定性
将去乙酰毛花苷Ⅰ和Ⅱ晶型的样品敞口平摊放置，检测在加热（60℃）、光照（4500lux）、高湿（RH75%、RH92.5%）条件的稳定性。取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1所示。
表1 不同条件下去乙酰毛花苷Ⅰ和Ⅱ晶型纯度检测
从以上结果可以看出去乙酰毛花苷Ⅱ晶型在加热（60℃）、光照（4500lux）、高湿（RH75%、RH92.5%）条件下的稳定性均优于去乙酰毛花苷Ⅰ晶型，特别是在加热（60℃）或者高湿（RH75%、RH92.5%）条件下，分别放置5天和10天的去乙酰毛花苷Ⅱ晶型无明显降解杂质出现，而晶型I的最大单杂含量以及总杂质含量随时间在增加，因此去乙酰毛花苷晶型II的稳定性大大优于去乙酰毛花苷晶型Ⅰ，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备方法简单，所得产品纯度高，收率高，适用于工业化生产。

Claims (3)

1.一种去乙酰毛花苷晶型II，其特征在于所述晶型II的X射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的去乙酰毛花苷晶型II，其特征在于具有图2所述的TGA-DSC图谱。
3.一种制备权利要求1或2所述的去乙酰毛花苷晶型II的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)将去乙酰毛花苷与C1～C6烷基醇混合，升至第一温度，去乙酰毛花苷与C1～C6烷基醇的质量体积比为1g:5.5～7mL，所述C1～C6烷基醇为异丙醇或者异丁醇，第一温度为65℃；
(2)滴加去离子水，保持步骤(1)中第一温度搅拌3h后降至第二温度，去乙酰毛花苷与去离子水的质量体积比为5g:0.8～1.5mL，所述第二温度为30℃；
(3)过滤，干燥，所述干燥条件为60-65℃真空干燥6小时。
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