CN107074979A - 用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法 - Google Patents

用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且所述纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。

Description

用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法。
背景技术
乙酸纤维素醚丁二酸酯(如乙酸羟烷基甲基纤维素丁二酸酯)、其用于和其制备方法为所属领域中一般已知的。各种已知的乙酸羟烷基甲基纤维素丁二酸酯适用作用于药物剂型的肠溶聚合物，如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)。肠聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。
美国专利第4,226,981号公开一种用于制备纤维素醚的混合酯(例如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱羧酸盐和作为反应介质的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐使羟丙基甲基纤维素酯化。
美国专利第5,776,501号列出作为肠溶衣的基质的各种纤维素聚合物、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯和羧基甲基乙基纤维素、乙酸聚乙烯醇邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。更确切地说，美国专利第5,776,501号教示水溶性纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)用于产生乙酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯的用途。乙酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯用作肠溶药物制剂的包覆基质。水溶性纤维素醚具有3至10cp(＝mPa·s)的粘度，其以2重量％水溶液形式测定。如果粘度小于3cp，那么最后获得的用于固体肠溶药物制剂的涂膜的强度不充分，而如果其超过10cp，那么当纤维素醚溶解于溶剂中以进行取代反应时观测的粘度变得极高且均匀混合和处置以进行进一步处理为极困难的。
国际专利申请WO 2005/115330和WO 2011/159626公开乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2.4到3.6cp的HPMC作为起始物质。或者，推荐600到60,000道尔顿、优选地3000到50,000道尔顿、更优选地6,000到30,000道尔顿的HPMC起始物质。根据Keary[Keary,C.M.；《碳水化合物聚合物(Carbohydrate Polymers)》45(2001)293-303,表7和表8]，以2重量％水溶液测定，重量平均分子量为约85到100kDa的HPMC的粘度是约50mPa·s。产生的HPMCAS适用于增强溶解的活性剂的浓度，例如用于增强水溶性不佳的药物的生物可用性。
不幸的是，如先前技术中所推荐，使用具有2.4到10cp(＝mPa·s)范围内的粘度的纤维素醚作为酯化的起始物质需要在通过乙酸酐和丁二酸酐的酯化方法之前在较大程度上进行纤维素醚的解聚合。解聚合纤维素醚的方法描述于例如欧洲专利申请EP1,141,029；EP 210,917；和EP1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。
纤维素醚用酸(如HCl)的已知部分解聚合，接着中和，后跟酯化步骤导致成本密集型多步生产方法。
因此，需要提供一种制备乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其中纤维素醚不必在其用丁二酸酐和乙酸酐酯化之前在较大程度上解聚合。
发明内容
本发明涉及一种产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。
具体实施方式
在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚具有至少50mPa·s、一般至少80mPa·s、优选地至少150mPa·s、更优选地至少300mPa·s或甚至至少500mPa·s、最优选地至少1000mPa·s或甚至至少1500mPa·s且确切地说至少2000mPa·s或甚至至少3000mPa·s的初始粘度，其在20℃下以2重量％水溶液形式测定。纤维素醚一般具有至多100,000mPa·s、通常至多30,000mPa·s、优选地至多15,000mPa·s、更优选地至多7,000mPa·s、并且最优选地至多5,000mPa·s的初始粘度，其在20℃下以2重量％水溶液形式测定。粘度在20℃下以2重量％水溶液形式测定，其如美国药典(USP 35，“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，第423-424和3467-3469页)中所述。如USP 35中所述，通过乌氏(Ubbelohde)粘度测量测定至多600mPa·s的粘度且使用布氏粘度计(Brookfieldviscometer)测定高于600mPa·s的粘度。关于制备2重量％HPMC溶液以及乌氏和布氏粘度测量条件的描述描述于USP 35。
如本文所用的术语“初始粘度”意指纤维素主链通过解聚剂部分解聚合之前的纤维素醚的粘度。当此类高粘度的纤维素醚用作与丁二酸酐和乙酸酐反应的起始物质时，凝胶样或面团样不均匀反应物质在纤维素醚与稀释剂在如下所述的纤维素醚与稀释剂的典型比率下组合时产生。确切地说，在本发明的一个实施例中，其中纤维素醚用作起始物质，其具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少500mPa·s的初始粘度，无法通过搅拌反应物质获得均匀反应混合物。形成大块的起始物质，如纤维素醚，其既不溶解也不恰当地可分散于稀释剂中。极出人意料的是可在不管如上文所述的反应物质的物理特性而不留下大量不反应或不充分反应的纤维素醚的情况下实现通过乙酸酐和丁二酸酐的有效酯化和通过解聚剂的有效部分解聚合。
美国专利第3,629,237号公开使邻苯二甲酸酐与纤维素醚在有机酸和催化剂，如无水乙酸钠和乙酸钾存在下，且在卤素的含氧酸的碱金属盐，如氯酸钾、溴酸钾和氯酸钠存在下反应，其促进产生纤维素醚的低粘度酸性邻苯二甲酸酯。具有15到100cps的粘度(以2重量％水溶液形式测定)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作与邻苯二甲酸酐反应的起始物质。
已出人意料地发现相比于用于产生邻苯二甲酸纤维素醚的方法，使用解聚剂(通常为氧化剂，如氯酸钾)在用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法中有效得多。相比于在类似量的酸或解聚药剂下产生类似邻苯二甲酸纤维素醚，在产生乙酸纤维素醚丁二酸酯中实现显著更大的分子量减少。此外，已出人意料地发现在用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的本发明的方法中，甚至可能使用相比于美国专利第3,629,237号中所公开显著较高的初始粘度的纤维素醚。
解聚剂用于本发明的酯化方法。在本发明的优选方面中，解聚剂选自氧化剂(通常为不同于氧气的氧化剂，如臭氧)、过氧化物、岩盐、卤酸盐、高卤酸盐、次岩盐和过硼酸盐，以及过氧化氢。优选的解聚剂为碱金属亚氯酸盐、碱金属氯酸盐(如氯酸钾或氯酸钠)、碱金属高氯酸盐、碱金属高碘酸盐、碱金属次溴酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属次碘酸盐、碱金属过氧化物和过氧化氢。钠和钾为优选的碱金属。
在本发明的另一个方面中，解聚剂为无机酸，如卤化氢，优选地氯化氢；硫酸、硝酸、磷酸或过硫酸。当使用无机酸作为解聚剂时，中和剂，如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠通常在已达到所需解聚合程度之后添加至反应混合物。
解聚剂的量一般为每摩尔纤维素醚的脱水葡萄糖单元至少0.005摩尔、优选地至少0.01摩尔、更优选地至少0.02摩尔并且最优选地至少0.03摩尔。解聚剂的量一般为每摩尔纤维素醚的脱水葡萄糖单元至多1摩尔、优选地至多0.70摩尔、更优选地至多0.40摩尔并且最优选地至多0.30摩尔。
可使用一或多种类型的解聚剂，但其总量优选地选择在解聚剂与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的上述摩尔比内。
在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚优选地为烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在用于本发明的方法的纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的纤维素主链的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常纤维素醚中存在一或两类羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。
说明性的以上定义的纤维素醚为烷基纤维素，如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；羟基烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；和羟基烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的那些，如羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为纤维素醚中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS(羟基烷氧基)包括烷基化与非烷基化的羟烷氧基取代基。酯化纤维素醚的羟基烷氧基的摩尔取代度一般为至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12，并且最优选至少0.15。摩尔取代度的程度一般不大于1.00，优选地不大于0.90，更优选不大于0.70，并且最优选不大于0.50。
每脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚优选地具有至少1.0、更优选地至少1.1、甚至更优选地至少1.2、最优选地至少1.4、且确切地说至少1.6的DS(烷氧基)。DS(烷氧基)优选地不超过2.5，更优选地不超过2.4，甚至更优选地不超过2.2，且最不超过2.05。
烷氧基的取代度和羟烷氧基的摩尔取代度可通过用碘化氢蔡塞尔裂解(Zeiselcleavage)纤维素醚和后续定量气相色谱分析来测定(G.Bartelmus和R.Ketterer,《分析化学(Z.Anal.Chem.)》,286(1977)161-190)。最优选地，用于本发明的方法中的纤维素醚为具有关于DS(烷氧基)在上文指示的范围内的DS(甲氧基)和关于MS(羟基烷氧基)在上文指示的范围内的MS(羟基丙氧基)的羟丙基甲基纤维素。
纤维素醚优选地以其干燥状态用作用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的起始物质。“干燥状态”意指纤维素醚具有按湿纤维素醚的重量计不超过5％的含水量，其如欧洲药典Ph Eur 6 2008,羟丙甲纤维素,第2819页中所定义。通常，按湿纤维素醚的重量计，含水量不超过3％。纤维素醚，优选地上文提及的羟丙基甲基纤维素用作产生乙酸纤维素醚丁二酸酯，优选地如下所述的乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的起始物质。纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂在一个反应装置中同时或依序反应。适合的反应装置，如分批反应器或反应容器为所属领域中已知的。优选的为装备有搅拌装置或捏合机的反应器。
优选的解聚剂和优选的解聚剂与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比如上文进一步所描述。纤维素醚通过乙酸和丁二酸酐的酯化可在携有额外酯基的纤维素醚与解聚剂反应之前部分或完全完成。或者，纤维素醚可首先与解聚剂且接着与乙酸和丁二酸酐反应。即使纤维素醚依序与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应，所述反应在相同反应装置中进行。中间分离步骤或纯化步骤为不必要的且通常不进行。优选地，纤维素醚与乙酸、丁二酸酐和解聚剂的反应同时进行。更优选地，制备反应混合物，其包含纤维素醚、乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂且反应混合物随后经加热以进行酯化反应。两种酸酐可同时或一个接一个分别引入至反应装置，如已知反应容器中。
欲引入到反应装置中的每一酸酐的量取决于最终产物中欲获得的所要酯化度来确定，通常是脱水葡萄糖单元通过酯化产生的所要摩尔取代度的化学计算量的1到10倍。乙酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为0.1/1或更大，优选地0.3/1或更大，更优选地0.5/1或更大，最优选地1/1或更大，且确切地说1.5/1或更大。乙酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为17/1或更小，优选地10/1或更小，更优选地8/1或更小，最优选地6/1或更小，且确切地说4/1或更小。丁二酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选地为0.01/1或更大，更优选地0.04/1或更大，并且最优选地为0.2/1或更大。丁二酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选地为2.5/1或更小，更优选地1.5/1或更小，并且最优选地1/1或更小。
本发明方法中所用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可以从用作起始物质的纤维素醚的重量通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
纤维素醚的酯化通常在稀释剂中，优选地在作为反应介质的脂族羧酸，如乙酸、丙酸或丁酸中进行。反应介质可包含在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳族或脂族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂族羧酸的量以反应介质的总重量计一般应超过50％、优选地至少75％并且更优选至少90％。最优选地，反应介质由脂族羧酸组成。酯化反应一般在每100重量份纤维素醚至少200重量份、优选地至少300重量份、更优选地至少400重量份、并且最优选地至少600重量份的反应介质，如脂族羧酸存在下进行。酯化反应一般在每100重量份纤维素醚至多2000重量份、优选地至多1500重量份、更优选地至多1000重量份并且最优选地至多600重量份的反应介质，如脂族羧酸存在下进行。
酯化反应一般在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下进行。碱金属羧酸盐的量一般为每100重量份纤维素醚20到200重量份碱金属羧酸盐。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]优选地为[0.4/1.0]到[3.8/1.0]，更优选地[1.5/1.0]到[3.5/1.0]，并且最优选地[1.9/1.0]到[3.0/1.0]。
一般在60℃到110℃下，优选地在70到100℃下加热反应混合物一段时间以足以完成反应，即通常2到25小时，更通常2到8小时。
在20℃下以2重量％水溶液形式测量的初始粘度为至少50mPa·s、一般至少80mPa·s、优选地至少150mPa·s、更优选地至少300mPa·s或甚至至少500mPa·s、最优选地至少1000mPa·s或甚至至少1500mPa·s、且确切地说至少2000mPa·s或甚至至少3000mPa·s的纤维素醚(其在本发明的方法中用作起始物质)具有极高增稠效应。如上所陈述，在20℃下以2重量％水溶液形式测定粘度，如美国药典(USP 35，“羟丙甲纤维素”，第423-424和3467-3469页)中所述。
当纤维素醚具有500mPa·s或更大的粘度，且以如上文所公开的重量比与脂族羧酸且与如上文所述的其它反应物组合时，产生凝胶样或面团样不均匀反应物质。均匀反应混合物无法通过搅拌反应物质获得。形成大块的起始物质，如纤维素醚，其既不溶解也不恰当地可分散于脂族羧酸中。出人意料地，不均匀反应混合物不影响产生的酯化纤维素醚的质量且酯化反应良好地继续进行。在酯化和部分解聚合继续进行时，反应混合物的粘度减小且其可搅拌性增加，但均匀混合物一般仅可在延长时段之后，通常在1到3小时之后实现。
在酯化反应完成之后，反应产物可以已知方式自反应混合物沉淀，例如通与大量的水接触，如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330或欧洲专利申请EP 0219 426中所述。在本发明的一个优选实施例中，反应产物如国际专利申请PCT/US13/030394(公开为WO2013/148154)中所述从反应混合物沉淀，产生粉末形式的酯化纤维素醚。
根据本发明的方法产生的乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有至少0.05、优选地至少0.10、更优选地至少0.15、并且最优选地至少0.20的乙酰基取代度。乙酰基取代度一般为至多1.75、优选地至多1.50、更优选地至多1.25、并且最优选地至多1.00。乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有至少0.05、优选地至少0.10的丁二酰基取代度。丁二酰基取代度一般为至多1.6、优选地至多1.30、更优选地至多1.00、最优选地至多0.70、且确切地说至多0.60。i)乙酰基取代度和ii)丁二酰基取代度的总和一般为至少0.10、优选地至少0.20、更优选地至少0.30、并且最优选地至少0.40。此总和一般为至多1.9、优选地至多1.55、更优选地至多1.15、且确切地说至多1.00。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”,《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550页测定。报导值关于挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
乙酸纤维素醚丁二酸酯中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其他纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3) M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)
＝43.04Da ＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即，-OCH3)的质量报导。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报导；如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH)。基于-C(O)-CH3的质量报导乙酰基的含量。基于此基团，即-C(O)-CH2-CH2-COOH的质量报导丁二酰基的含量。
根据本发明的方法产生的乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有10,000道尔顿或更大、优选地20,000道尔顿或更大、更优选地30,000道尔顿或更大、并且最优选地80,000道尔顿或更大的重量平均分子量Mw。乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有至多500,000道尔顿、优选地至多450,000道尔顿、更优选地至多350,000道尔顿、甚至更优选地至多250,000道尔顿、且确切地说至多200,000道尔顿或至多120,000道尔顿的重量平均分子量Mw。乙酸纤维素醚丁二酸酯的重量平均分子量Mw通常比用作用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的起始物质的纤维素醚的重量平均分子量低至少25％，更通常低至少40％，Mw的所述减小是由用解聚剂处理引起。
乙酸纤维素醚丁二酸酯通常具有至少1.3，且更通常至少1.5的多分散性Mw/Mn。此外，本发明的酯化纤维素醚通常具有至多3.5、优选地至多3.0、更优选地至多2.8、并且最优选地至多2.6的多分散性。多分散性Mw/Mn是基于重量平均分子量Mw和数目平均分子量Mn的测定计算。
乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有5000道尔顿或更大、优选地10,000道尔顿或更大、更优选地20,000道尔顿或更大、并且最优选地25,000道尔顿或更大的数目平均分子量Mn。本发明的酯化纤维素醚一般具有最多150,000道尔顿、优选地最多110,000道尔顿、更优选地最多90,000道尔顿、并且最优选地最多50,000道尔顿的数目平均分子量Mn。
通过SEC-MALLS，使用已通过混合40体积份的乙腈和60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3水性缓冲液产生的混合物作为移动相而测量Mw和Mn。将移动相调节到8.0的pH。SEC-MALLS表示与质量敏感性多角度激光散射检测器偶合的尺寸排阻色谱。程序描述于《制药与生物医学分析杂志》56(2011)743-748中。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
乙酸纤维素醚丁二酸酯一般具有至多200mPa.s、优选地至多100mPa.s、更优选地至多50mPa.s、甚至更优选地至多30mPa.s、最优选地至多10mPa.s、且确切地说至多5mPa.s的粘度，其在20℃下以酯化纤维素醚于0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液形式测量。粘度一般为至少1.2mPa.s，通常至少1.8mPa.s，且更通常至少2.4mPa.s，其如在20℃下以酯化纤维素醚于0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液形式测量。如“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所述制备2.0重量％酯化纤维素醚溶液，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)测量乌氏粘度(Ubbelohdeviscosity)。
现将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)样品的粘度
在20℃下以2重量％水溶液形式测定纤维素醚的粘度，其如美国药典(USP 35，“羟丙甲纤维素”，第423-424和3467-3469页)中所述。如美国药典中所述，通过乌氏粘度测量测定小于600mPa·s的粘度且使用布氏粘度计测定600mPa·s或更大的粘度。关于制备2重量％HPMC溶液以及乌氏和布氏粘度测量条件的描述公开于美国药典(USP 35，“羟丙甲纤维素”，第423-424和3467-3469页以及其中引用的ASTM D-445和ISO 3105)中。
羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯”,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页所述制备，随后根据DIN51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下进行乌氏粘度测量。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
HPMCAS中的醚基的含量以与对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP35,第3467页-第3469页所述相同的方式测定。
根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页确定用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代将酯取代的报导值关于挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述测定)。
测定HPMCAS的Mw和Mn
除非另外说明，否则Mw和Mn是根据《制药和生物医学分析杂志》,56(2011)743测量。移动相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲液水溶液的混合物。将移动相调节到pH 8.0。经由0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。
更确切地说，所用化学品和溶剂为：
聚环氧乙烷标准材料(简称为PEOX 20K和PEOX 30K)购自Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。
乙腈(HPLC级≥99.9％，CHROMASOL plus)，目录号34998；氢氧化钠(半导体级，99.99％，以痕量金属计)，目录号306576；水(HPLC级，CHROMASOLV Plus)目录号34877；以及硝酸钠(99,995％，以痕量金属计)目录号229938购自Sigma-Aldrich,Switzerland。
磷酸二氢钠(≥99.999％，TraceSelect)目录号71492购自FLUKA,Switzerland。
PEOX20K的5mg/mL标准化溶液、PEOX30K的2mg/mL标准溶液和HPMCAS的2mg/mL样品溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的移动相溶解来制备。在室温下在使用涂布有PTFE的磁力搅拌棒搅拌下使所有溶液在加盖小瓶中溶解24小时。
经由0.02μm孔径和25mm直径的针筒过滤器(Whatman Anatop 25，目录号6809-2002)Whatman将标准化溶液(PEOX 20k，单一制剂，N)和标准溶液(PEOX30K，双制剂，S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。
将测试样品溶液(HPMCAS，制备两份，T1、T2)和实验室标准物(HPMCAS，单一制剂，LS)经由0.45μm孔径的针筒过滤器(尼龙，例如Acrodisc 13mm VWR目录号514-4010)过滤到HPLC小瓶中。
色谱条件和运行工序如Chen,R.等人；《制药与生物医学分析杂志》56(2011)743-748)所描述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100***(来自Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA)；DAWN Heleos II 18角度激光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器，两者都来自Wyatt Technologies,Inc.Santa Barbara,CA。分析型尺寸排阻管柱(TSK- GMPWXL，300×7.8mm)购自Tosoh Bioscience。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析型SEC管柱在室温(24±5℃)下操作。移动相是40体积份乙腈和60体积份含有50mMNaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物，其如下制备：
水性缓冲液：在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠添加到1.2L纯化水中直到溶解为止。
移动相：将800mL乙腈添加到1.2L如上制备的水性缓冲液中，并搅拌直到获得良好混合物并且温度平衡到环境温度为止。
用10M NaOH将移动相的pH值调节到8.0，并经由0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速是0.5mL/min，并进行在线脱气。注射体积是100μL并且分析时间是35分钟。
收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS而言0.120ml/g的dn/dc值(折射率增量)用Wyatt ASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。在分子量计算中不使用第1-4、17和18号检测器的光散射信号。下文给出代表性色谱操作顺序：B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等，S2、LS、W，其中B表示移动相的空白注射，N1表示标准化溶液；LS表示实验室标准HPMCAS；S1和S2分别表示标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5表示测试样品溶液并且W表示水注射。(2×)和(5×)表示相同溶液的注射次数。
OPTILAB和DAWN的产品均根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每个运行工序，注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯标准物(PEOX20K)来用于相对于90°检测器标准化所有角度光散射检测器。
使用此单分散聚合物标准品也使得可以确定奥普提拉公司产品与道恩公司产品之间的体积延迟，从而使得可以将光散射信号与折射率信号进行正确对准。这对于计算每个数据片的重量平均分子量(Mw)是必需的。
利用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)
HPMC E3LV具有如下表2中列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)和3.2mPa.s的粘度，其根据上文所述的乌氏方法在20℃下以水中的2重量％溶液形式测量。HPMC E3LV的重量平均分子量为约20,000道尔顿。HPMC E3LV为低粘度HPMC，其可以Methocel E3LV Premium纤维素醚形式商购自陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)。其通过较高分子量HPMC的部分解聚合产生。
HPMC E4M具有如在下表2中列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)和3729mPa.s的粘度，其在60rpm下使用4号转子根据上文所述的布氏方法在20℃下以水中的2％溶液形式测量。HPMC E4M的重量平均分子量为305330道尔顿(305kDa)。HPMC E4M为高粘度HPMC，其可以Methocel E4M纤维素醚形式商购自陶氏化学公司。
HPMC E100LV含有29.6％甲氧基和9.6％羟基丙氧基，其对应于1.95的甲氧基取代度(DSM)和0.26的羟基丙氧基取代度(MSHP)，和87mPa.s的粘度，其根据上文所述的乌氏方法在20℃下以水中的2重量％溶液形式测量HPMC E100LV的数目平均分子量为74,000道尔顿。HPMC E100LV的重量平均分子量为约120,000道尔顿。通过Methocel E4M Premium纤维素醚的部分解聚合获得Methocel HPMC E100LV。
产生实例1-8的HPMCAS
冰醋酸、HPMC E4M、乙酸酐、丁二酸酐、乙酸钠(无水)和氯酸钾以下表1中列出的量引入至3L体积的反应容器中。冰醋酸易于被HPMC粉末吸收。反应容器中的物质具有固体外观。在85℃下加热反应容器中的物质3.5小时以实现酯化。在加热时段期间，物质形成大块且不可搅拌。在85℃下，物质可经搅拌但不可获得均匀混合物。在继续进行酯化和部分解聚合时，反应混合物的搅拌能力得以提高，但仍在延长时段内不可获得均匀混合物。在反应已进行1小时之后，反应物质仍显示不均匀块。在3.5小时之后完成反应之后，形成如同比较实例A中的反应期间的均匀反应溶液。接着将1.8L冷水在搅拌下添加至反应混合物以使HPMCAS沉淀。从反应器移出沉淀的产物，并通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌棒S50-G45施加高剪切混合而用20L水洗涤。通过过滤分离产物并在55℃下干燥过夜。
在实例3中，增加乙酸的量以评估反应物质的可搅拌性是否将通过增加乙酸的量而改进。但是，不可检测到显著改进。
产生比较实例A的HPMCAS
重复实例1-8的程序，除了使用低粘度HPMC E3LV代替高粘度HPMC E4M且反应在不存在氯酸钾的情况下进行。由冰醋酸、HPMC E3LV、乙酸酐、丁二酸酐和乙酸钠(无水)组成(如下表1中所列)的反应混合物从开始就可很好地搅拌。
产生的HPMCAS的特性在下表2中列出。实例1-8的所有HPMCAS产物为白色到灰白色粉末。根据实例1-8产生的HPMCAS和比较实例A的比较说明以下出人意料的事实：使用相同量的酯化药剂实现基本上相同的酯化程度，不管低粘度纤维素醚(如在比较实例A中)或高粘度纤维素醚(如在实例1-8中)用作起始物质。另外，在实例1-4中实现与比较实例A基本相同或甚至更低的多分散性Mw/Mn。比较实例A的HPMCAS的Mw和Mn在关于实例1-4的Mw和Mn的范围内。比较实例A的HPMCAS的粘度(以0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液形式测定)甚至略微高于实例1-4的HPMCAS的粘度。实例1-4中的基本相同或甚至较低的多分散性意味着相比于比较实例A的实例1-4中的聚合物链的长度的类似或甚至更均匀分布。考虑到不可通过搅拌在实例1-8中获得均匀反应混合物，这是高度出人意料的(如在上文更详细地解释)。本发明避免纤维素醚用酸(如HCl)的已知部分解聚合，接着中和，后跟酯化步骤。因此，先前技术的成本密集型多步生产方法得以简化且反应步骤数目减少。因此，生产成本显著降低，同时获得相同质量的乙酸纤维素醚丁二酸酯。此外，控制和改变用于本发明的方法中的解聚剂的量为控制和改变生产的乙酸纤维素醚丁二酸酯的数目平均分子量Mn和重量平均分子量Mw的简单方法。
表1
*以干燥形式计算
表2
产生实例9和10的HPMCAS
冰醋酸、乙酸酐、丁二酸酐、HPMC E100LV、乙酸钠(无水)和氯酸钾以下表3中列出的量引入至1L体积的反应容器中。实例9和10中的反应物的重量比对应于美国专利第4,226,981号的实例1-5(表1)中的那些，除了氯酸钾不用于美国专利第4,226,981号的程序。
冰醋酸易于被HPMC粉末吸收。反应混合物具有固体外观且不可充分搅拌以获得均匀反应混合物。将混合物在80℃下加热5小时以实现酯化。在进行酯化和部分解聚合时，反应混合物的粘度降低且反应混合物可经充分搅拌以获得均匀混合物。在5小时之后，HPMCAS通过添加800mL水且冷却到室温而从反应混合物沉淀。从反应器去除沉淀产物且通过使用Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合而用1.9L水洗涤。产物通过过滤分离且在60℃下干燥过夜。
产生比较实例B和C的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)
将冰醋酸、邻苯二甲酸酐、乙酸钠(无水)和氯酸钾以下表3中列出的量引入至1L体积的反应容器中。比较实例B中的反应物的重量比对应于美国专利第3,629,237号的实例2-3(表3)中的那些。
表3
表4
比较实例B与实例9之间的比较和比较实例C与实例10之间的比较说明相比于用于产生邻苯二甲酸纤维素醚的方法，在用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法中使用解聚剂，如氯酸钾有效得多。相比于在类似量的氯酸钾下产生邻苯二甲酸羟丙基甲酯，在产生HPMCAS中实现显著更大的分子量减小和粘度减小。苯二甲酰基含量不在比较实例B和C中引起相比于实例9和10高得多的数目平均分子量Mn和重量平均分子量Mw。
乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的产生不与邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)的产生直接类似，因为在后一种方法中，仅使用一种酯化剂。但是，为了允许尽可能公平的比较，在实例9和10中，如先前技术(美国专利第4,226,981号的实例1-5(表1))中推荐地选择HPMC、乙酸、乙酸酐与邻苯二甲酸酐之间的重量比，且恰好如美国专利第3,629,237号中所公开地选择氯酸钾与HPMC之间的重量比，其与解聚合相关。

Claims (15)

1.一种用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且所述纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少500mPa·s的粘度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少1000mPa·s的粘度。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中包含所述纤维素醚、乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应混合物经制备且所述反应混合物随后经加热以进行所述酯化反应。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述解聚剂为不同于氧气的氧化剂。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述解聚剂选自由以下各者组成的群组：碱金属亚氯酸盐、碱金属氯酸盐、碱金属高氯酸盐、碱金属高碘酸盐、碱金属次溴酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属次碘酸盐、碱金属过氧化物和过氧化氢。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述解聚剂为氯酸钾或氯酸钠。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述纤维素醚为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。
9.根据权利要求8所述的方法，其中羟丙基甲基纤维素用丁二酸酐和乙酸酐酯化以产生乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述乙酸纤维素醚丁二酸酯的重量平均分子量比用作用于产生所述乙酸纤维素醚丁二酸酯的起始物质的所述纤维素醚的重量平均分子量低至少25％。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中摩尔比[丁二酸酐/所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为0.2/1到1.0/1。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中解聚剂的量为每摩尔所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元0.005到1摩尔。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述酯化反应在脂族羧酸存在下进行。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述酯化反应在碱金属羧酸盐存在下进行。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其中在20℃下以2重量％水溶液形式测量的所述纤维素醚的粘度为1000mPa·s到7,000mPa·s，解聚剂的量为每摩尔所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元0.02到0.30摩尔，且所述解聚剂为不同于氧气的氧化剂。
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