CN107073175A - 医疗/外科植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及植入物领域。具体而言，本发明涉及用于组织重建的包含支架结构的植入物，所述支架结构包含用于产生具有用于细胞和/或组织移植的空隙空间的预血管化***的空隙***。此外，本发明涉及制造此类植入物的方法，涉及此类植入物的内部构造，涉及用于从此类植入物机械移除占位结构的移除工具，涉及包含此类植入物和此类移除工具的套件，涉及用于从此类植入物移除超顺磁或铁磁的占位结构的移除装置，以及涉及用于在将移植细胞引入空隙空间的过程期间为外科医生提供反馈的引导装置，所述空隙空间在将占位结构从此类植入物移除时产生。

Description

医疗/外科植入物
发明领域
本发明涉及植入物领域。具体而言，本发明涉及用于组织重建的包含支架结构的植入物，所述支架结构包含用于产生具有用于细胞或组织移植的空隙空间的预血管化***的空隙***。此外，本发明涉及制造此类植入物的方法，涉及此类植入物的内部构造，涉及从此类植入物机械移除占位结构的移除工具，涉及包含此类植入物和此类移除工具的套件，涉及从此类植入物移除超顺磁或铁磁的占位结构的移除装置，以及涉及用于在将移植细胞引入空隙空间的过程期间为外科医生提供反馈的引导装置，所述空隙空间在将占位结构从此类植入物移除时产生。
发明背景
近些年，用于替换和/或重建损失的身体组织的医疗技术已取得重大进步，这主要是由于外科、材料科学和生物工程学领域的创新发展。
存在此类各种医学病况，其中替换或重建损失的身体组织成为重要的治疗选择。此类医学病况包括创伤、肿瘤移除、多种慢性疾病和某些先天异常。
经常进行组织替换/重建的医学病况的典型实例是乳腺癌。乳腺癌是女性疾病的主要原因，在2000年其造成全球约375,000例死亡。移除肿瘤的最常见外科手术是***肿瘤切除术，即***组织的部分切除，和全***切除术即***的全部切除。此类手术对患者的健康具有消极的心理影响。例如，已显示***切除术与“特征为焦虑、失眠、抑郁态度、偶尔的***想法以及羞耻感和无价值感”的心理综合征直接相关(Renneker and Cutler)。由于乳腺癌的大量出现，***重建变得日益常见。在2011年，仅在美国进行的***重建过程就超过300,000例。
***位于胸部的前部和侧部，其主要作用是为婴儿提供营养奶。在解剖学上***由内部和外部组成。所述外部包含***、乳晕和结节。所述内部(其也是主要的分泌器官)由包埋在纤维组织和脂肪组织中的15-25个复合的产乳腺叶组成。在结构上，脂肪组织散布在这些腺体和***之间。高密度的血管化对于腺组织和脂肪组织的存活是至关重要的。
至于当前用于***重建的方法，对于***肿瘤切除术或***切除术后的重建外科目前有三种主要的策略：基于假体植入物的重建、用自体组织进行的重建，以及从头组织工程。
1)用假体植入物进行的重建
基于假体植入物的重建是相对直接的外科方法，其基于假体装置的植入。使用此类装置的优点是它们可以被制造成广泛的尺寸、轮廓、轮廓和材质。
有两种主要类型的假体植入物：固定体积的植入物和组织扩张器。
a)固定体积的植入物
固定体积的***植入物是由硅酮弹性体制成的单腔植入物，其在植入手术期间被固定体积的盐溶液填充。在手术后不能对盐水体积进行调整。盐水溶液也可以用硅酮替代。
然而，关于基于硅酮的植入物与许多健康问题的关联仍存在争议，如在植入物周围形成刚性纤维组织，其通过包膜挛缩引起明显的软组织刺激，并且从美观角度对***产生不良的外观。而且已经发现，硅氧烷和铂可以从此类植入物中渗出，并且其水平在具有此类渗漏植入物的女性脂肪组织中升高(Flassbeck et al.)。
b)组织扩张器
组织扩张器类似于可膨胀的***植入物。在外科手术期间以其可塌缩形式放置，并且在数周至数月的时间内通过注射盐水逐渐膨胀。当膨胀完成时，其被替换为永久的基于盐水或基于硅酮的植入物，或者留在内部。
使用假体植入物的最大缺点可能是包膜挛缩。多项研究已表明，***此类植入物导致异物反应，其导致在植入物周围形成纤维组织包膜。这最终导致***不自然的半球外观以及肩或臂的活动受限。已经发现包膜挛缩出现频率的范围为2-70％，这取决于研究和所调查的患者组群。平均报道包膜挛缩的风险为大约10％。当进行移植后***被辐照时，该包膜挛缩的风险也明显上升。
此外，两种类型的植入物也可能遭受破裂、移位、变形、慢性血清肿、血肿以及***感觉的丧失。由于此类原因，用植入物进行***重建不是完全可持续的解决方案。
2)脂肪组织的移植
这种***重建的方法依赖于自体脂肪组织而非假体植入物的移植。该策略有两种临床应用的变体：自体脂肪移植和游离的组织转移瓣。
a)自体脂肪移植
该方法涉及使用抽脂术将脂肪从患者体内的供***置以数百个微小液滴(称为脂肪抽吸物)的形式转移至***区域。然后可以用重复的脂肪转移环节来重建完整的***。
然而，在无结构支持的情况下，新注射的脂肪在2-3个月之后很快地被身体重塑-因此在组织稳定之前需要3-4次另外的脂转移环节。而且，由于不充分的血管化，大量脂肪组织的脂转移伴有脂肪组织坏死的风险-其最终导致油脂囊肿的形成。
因此，自体脂肪移植产生不良的结果，由于组织的回吸和坏死，移植体积减少40-60％。不充分的血管化被认为是导致脂肪体积此类减少的原因之一。
b)游离组织转移瓣
该方法与自体脂肪移植的不同之处在于，在游离组织转移瓣中，组织与其血管一起转移。然后，瓣内的血管与接收位置处的血管连接。
存在若干个可以用作瓣组织来源的不同供***点。目前最受欢迎的供***点是横行腹直肌肌皮(TRAM)瓣和腹壁下动脉穿支皮(DIEP)瓣。
伴随游离组织转移瓣产生的主要并发症是，有时在使血液从瓣流出的静脉中或者在向瓣供应血液的动脉中形成凝块。两种情况均可能导致瓣组织的坏死。其它内在风险包括全部/部分的瓣损失以及腹部膨隆或疝气。***区域中TRAM瓣重建后并发症的发生率范围为1％至82％，其取决于所研究的患者组群。DIEP瓣也遭受***相关的发病问题，包括范围为6％至62.5％的脂肪坏死。
3)从头脂肪组织工程
从头脂肪组织工程是基于组织工程领域的最新进展的方法。将人脂肪组织来源的干细胞(hASC)、分化为成熟脂肪细胞的成纤维细胞样干细胞接种在生物可降解的支架上，在这里它们促进脂肪组织的形成。虽然该方法尚未用于临床实践中，但是已进行了大量的体内概念验证研究，以将脂肪组织工程转化至临床。
从头组织工程的主要优点是，支架在体内降解，从而允许组织的重塑，而无外来材料的长期存在。此外，该方法不会遭受移植物体积的收缩，并且也不会遭受与假体植入物一样的严重并发症。使用标准的技术可以容易地培养hASC，所述hASC也被称为前脂肪细胞或脂肪组织来源的前体细胞，并且实际上许多课题组已展示了对人、大鼠和猪的前脂肪细胞的成功分离和培养。
从头脂肪组织工程通常在组织工程化构建体的帮助下进行，所述组织工程化构建体由三种主要的组分组成：细胞、生物可降解的支架以及适合于细胞生长和分化的微环境。这些构建体，当被植入测试对象时，起始并引导从头组织的形成。久而久之，支架降解，并且新形成的组织取代支架的位置。
然而，基于干细胞的方法也具有若干个阻碍其临床转化的缺点，从按比例扩大组织培养的问题，到对于组织培养而言需要复杂的GMP认证实验室的问题。而且，使用前体细胞诱导技术使大的临床相关***支架有效地血管化是具有挑战性的。
***重建的总目标是用脂肪组织恢复患者的***质量，同时维持触感。
各个患者的***形状和大小不同，因此用于脂肪组织工程的组织构建体需要高度定制化。而且，研究显示，关于脂肪组织体积的***构造以及皮肤的弹性和厚度随时间而改变。组织构建体应当适应此类变化。而且，在组织构建体中使用的支架应当优选是生物可降解的，并且应当不需要手术移除。其还应当唤起强烈的炎性应答或长期的纤维包裹。
如上所讨论的关于***植入物实例的类似选择和问题，也存在于其中组织的替换/重建是医学治疗选择的多种其它医学病况中，如前交叉韧带撕裂后的韧带重建，用于颅面重建、上颌面重建或复杂的颌骨手术的骨重建，黑素瘤或头颈癌移除后的组织重建，胸壁重建，延迟烧伤重建等。
发明概述
因此，本领域需要用于重建损失的组织和/或恢复组织/器官功能的改进的方法，特别是关于克服上述问题的改进的方法。而且，具体而言，需要***重建的改进的方法，特别是关于克服上述问题的改进的方法。此外，本领域需要此类重建组织和/或恢复组织/器官功能的方法：所述方法允许移植的细胞或组织与***和脉管***更好结合，和/或导致移植的细胞或组织的坏死和回吸减少。此外，本领域需要在其中所得到的结构更好地模拟体内情形的重建组织和/或恢复组织/器官功能的方法。此外，本领域需要允许将较大量的移植细胞或组织植入预成形的***床或血管化床的重建组织和/或恢复组织/器官功能的方法。此外，本领域需要提供更短的手术后愈合时间和/或减少的由于疤痕形成导致的美观问题的重建组织和/或恢复组织/器官功能的方法。此外，本领域需要更好地适于以微创手术进行的重建组织和/或恢复组织/器官功能的方法。
这些目标通过本发明的下述方面和所描述的优选实施方案来实现。
在第一方面，本发明涉及包含三维支架结构的植入物，其中所述三维支架结构包含空隙，并且其中所述空隙被占位结构填充，所述占位结构被可移除地附着至所述三维支架结构并且被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入所述空隙。
优选地，所述三维支架结构由生物可降解材料制成。
“植入物”为被制造为代替缺失的生物结构、支持受损的生物结构和/或增强既有的生物结构的医学装置。具体而言，本发明的植入物为优选地通过组织工程来重建身体组织和/或恢复组织或器官的功能的植入物。植入物的实例是***植入物(例如用于***切除术后***重建或用于隆胸)、用于重建唾腺功能的唾腺植入物、或者用于恢复胰岛功能(即分泌胰岛素和/或胰高血糖素)的胰腺植入物。
如果本申请提及“包含三维支架结构的植入物”，则其意指指定所述植入物包含三维支架结构作为组成植入物的组分之一。所述植入物可以包含或者可以不包含除所述三维支架结构之外的其它组分。
适合于制备所述三维支架结构的生物可降解材料为，例如，聚己酸内酯、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(酯酰胺)、聚(乙二醇)/聚(对苯二甲酸丁二酯)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(1,8-辛二醇-柠檬酸共聚物)、聚(1,10-癸二醇-D,L-乳酸共聚物)、聚(柠檬酸二醇)、聚(乙交酯-己内酯共聚物)、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯-丙交酯共聚物)、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物)或者这些材料中至少两种的共聚物。优选地，所述生物可降解材料是聚己酸内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)或者这些材料中至少两种的共聚物。更优选地，所述生物可降解材料是聚己酸内酯或者聚己酸内酯与聚三亚甲基碳酸酯或聚丙交酯的共聚物(理由是由这些构件形成的共聚物的机械特性类似于天然***组织的机械特性)。在一个实施方案中，所述生物可降解材料是由聚己酸内酯、聚丙交酯和聚乙交酯制成的共聚物。
适合于制备所述三维支架结构的非生物可降解材料为，例如，硅酮聚合物、非可降解的聚氨酯和聚(对苯二甲酸亚乙酯)。
被所述植入物包含的三维支架结构可以例如具有杆和支杆(bar-and-strut)结构。此类三维支架结构可以例如通过熔融沉积造型术(FDM，其与熔融成丝制造(FFF)同义)、通过激光烧结术或者通过光固化离体造型术(stereolithography)，用合适的材料如聚己酸内酯形成。为了开发定制的三维支架结构，如所期望的例如用于特制的***植入物，可以使用将医学成像技术与计算机辅助设计和计算机辅助制造(CAD/CAM)结合的整合方法。如技术人员将理解的，在三维支架结构内将存在小孔(hole)和/或细孔(pore)，当植入时，其可以被细胞如***细胞和/或血管定殖。而且，如果所述三维支架结构由生物可降解材料制成，则当植入时，支架结构将被逐渐降解，从而产生可被***和/或血管侵入的额外空间。
除了之前所描述的小孔和/或细孔之外，在本发明中描述的三维支架结构含有空隙(void)(即，无支架存在的三维支架结构内区域)，所述空隙例如可以通过以下来形成：在制备过程期间留下空白区域(即，在三维支架结构的制造期间，特意在这些区域不产生支架)，或者在制备三维支架结构之后，例如通过切除来移除三维支架结构的部分。技术人员将理解，此类空隙可以具有任何的各种不同形状(如直的或弯曲的管状形状；不同直径和长度的通道；圆形、长方形或正方形的横截面等)，并且在三维支架结构内可以具有不同的数目、大小和取向。
为了防止组织和/或个体细胞侵入所述空隙，占位结构可以例如整体由低孔隙度的材料形成(使得在占位结构内不存在组织和/或细胞可以侵入的空间)，它们可以具有密集的表面覆盖(使得细胞和/或组织被阻止通过)，和/或它们可以具有通过生物机制抵制组织和/或细胞侵入的表面包层(如具有药物他克莫司、依维莫司或丝裂霉素c的包层，其局部地阻止细胞增殖)。
如本领域技术人员将理解的，占位结构在其将在患者体内驻留的时间段内应当基本上不可生物可降解(通常，从所述植入物植入患者体内到占位结构移除的时间将为6-8周)。
如果占位结构在三维支架结构中以这样的方式存在：在植入物被植入期间其被约束放置，但是在植入物被植入之后(优选在植入物被植入之后6-8周)，占位结构可以从植入物的剩余部分和植入位置移除，同时在植入位置处留下植入物的剩余部分，则占位结构与三维支架结构“可移除地附着”。为了实现此目的，提供将占位结构物理附着至三维支架结构的连接，可以例如由在外科移除占位结构期间用合适的工具容易地切断的材料形成(例如，可以由聚己酸内酯形成连接，其可以用合适的外科刀片容易地切割)，提供用于将占位结构物理附着至三维支架结构的连接，可以在数量上较少和/或仅有低的机械强度，使得，与有孔的纸类似，在外科移除占位结构期间所述连接可以容易地被机械力破裂，或者占位结构可以完全不通过物理连接来与三维支架结构连接(相反，占位结构可以通过完全或几乎完全地被三维支架结构包裹而被约束放置)。而且，占位结构可以具有由抑制细胞增殖从而延迟细胞侵入支架结构的药物(例如他克莫司、依维莫司或丝裂霉素c)制备的表面包层(或者代替生物可降解的支架结构)，所述支架结构与占位结构不形成连接或者仅形成微弱的连接。
如本领域技术人员将理解的，由于植入物旨在用于患者体内，所以植入物的全部组分应当由生物相容性材料制成。
根据本发明的第一方面，所述的植入物可以经外科手术植入重建位置。当手术植入体内时，***和/或脉管***将渗入植入物的支架结构。而且，如果支架结构由生物可降解材料制成，则支架结构将逐渐被降解，并且***和/或脉管***也将渗入到其中生物可降解的植入物已被降解的空间。由于植入物内包含的空隙被占位结构填充，所述占位结构被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入所述空隙，因此没有***和/或细胞进入所述空隙的空间。在手术植入所述植入物时起数周至几个月的时间之后，优选在手术植入所述植入物之后6-8周，占位结构由外科医生例如通过以下手段来移除：用合适的手术仪器进行切除并且用合适的手术钳从植入物/重建位置移除所释放的占位结构，从而在植入物/重建位置内的之前被占位结构占据的区域处留下空隙空间。然后，所述空隙空间被期望的功能细胞(“移植细胞”，其可以是，例如在***重建的情况下为脂肪组织，在胰岛植入物的情况下为合适的腺状上皮细胞，在用于心肌再生的植入物中为心脏细胞，或者在软骨重建的植入物中为间充质干细胞)填充，例如通过注射或输注功能细胞/移植细胞来填充。因此，预成形的***和脉管***的床允许移植细胞稳定地保留在植入位置内，同时仅发生最少的组织坏死和回吸。而且，与其中移植细胞(在***重建的情况下：为脂肪组织)被转移至重建位置而无预先形成的***和脉管***的床的方法相比，得到的结构更好地模拟体内情形(在***重建的情况下：为***的内部构造)。与无占位结构的植入物相比，本发明的植入物具有以下优点：虽然在其它方面，在植入物内存在的或者开发的空间的主要部分由于生物可降解支架的逐渐降解完全被***取代，但是在本发明中，将占位结构移除时在***和支架内产生可以引入移植细胞的的空隙空间。
技术人员将理解，所述空隙必须被构建成使得它们允许在将植入物植入患者体内并且移除占位结构之后，将移植细胞引入所述空隙。
在一些实施方案中，空隙是管状的。因此，在此类实施方案中，空隙的长度相对于空隙的直径是大的。这具有以下优点：可以容易地将移植细胞深入引入植入物和已侵入植入物的***(或者基于生物可降解的植入物的降解取代所述植入物)，而同时，植入物的结构/***的稳定性不受过大空隙的明显影响。
优选地，空隙的直径为至少3mm，更优选至少5mm。优选地，空隙的长度为至少0.5cm，更优选至少1cm。优选地，空隙的直径不大于10cm，更优选不大于8cm。优选地，空隙的长度不大于12cm，更优选不大于10cm。
在一些实施方案中，所述三维支架结构包含至少三个，更优选至少五个，更优选至少八个空隙，更优选至少十二个空隙，其全部的空隙被占位结构填充，所述占位结构被可移除地附着至所述三维支架结构并且被配置为阻止组织和/或个体细胞的侵入。如本领域技术人员从本申请的公开将理解的，具有不同角度和/或方向的若干个空隙可以是互通的。例如，图1A中所示的***植入物包含位于植入物顶部的短的垂直空隙和八个发散排列的与所述短的垂直空隙接通的管状空隙。因此，图1A中所示的***植入物包含九个空隙。
在一些实施方案中，所述占位结构具有光滑的表面。如本领域技术人员将理解的，具有螺纹的表面不是光滑的表面。
在一些实施方案中，所述植入物不包含螺钉。在一些实施方案中，所述植入物不包含铆钉。
在一些实施方案中，所述占位结构由与所述三维支架结构不同的材料制成。优选地，所述占位结构以几何学预定义定向被定位在植入物内。
在一些实施方案中，所述空隙(以及，优选地，并且所述占位结构)彼此互通，并且以从一个原点发出的会聚的几何方向排列。空隙的发散排列可以允许通过单个进入位点将占位结构从空隙移除，并且具有以下优点：通过单个进入通道，所有空隙可以通过简单的过程在发散结构所起源的位置处通过单次注射移植细胞来填充。由于所述排列仅需要单个组织损伤位置以便进入所述空隙，因此其还减少了用移植细胞填充所有空隙所需的组织损伤。如果旨在通过微创手术进行占位结构的移除以及移植细胞的引入，则所述排列是特别有优势的。
“微创手术(Minimally invasive procedures)”是通过皮肤或者通过体腔或解剖开口进入身体来进行，但是对这些结构具有最小损害可能性的外科手术。因此，在微创手术中，对旁系组织的损害是最小的。因此，缩短了愈合时间并且由于疤痕的减少改善了美容结果。
在一些实施方案中，所述空隙(以及所述占位结构)不是互通的，并且以非会聚的几何方向排列。在一些实施方案中，所述空隙(以及所述占位结构)不是互通的，并且，优选地，被平行排列。虽然此类排列需要多个用于引入移植细胞的进入通道，但是其具有以下优点：与会聚排列相比，在此类排列中，移除占位结构在技术上更容易。面向外部的空隙的此类排列，在手术期间也能够容易地注射细胞、组织和/或脂肪抽吸物。
在一些实施方案中，所述占位结构是可塌缩的(collapsible)。此类可塌缩的占位结构，可以例如是由生物相容性聚合材料制成的盐水填充的管。植入物可以与可塌缩的占位结构一起制造，并被植入到期望重建的位置。6-8周后，通过微创手术，例如通过用注射器抽吸，来移除占位结构内的液体(如由生物相容性聚合材料制成的管内所含的盐水)。这引起占位结构塌缩。然后可以将它们容易地移除，在支架结构内留下可以引入移植细胞的空隙空间。
因此，与非可塌缩的占位结构相比，可塌缩的占位结构的使用具有以下优点：它们可以例如通过微创手术被更容易地移除，具有减少的组织损伤以及与此相关的所有优点(如手术后疼痛减少、更短的愈合时间，较少的由于疤痕导致的美容问题等)。
为了制备具有可塌缩的占位结构的植入物，将通常在植入之前，对植入物与膨胀的占位结构进行组装。最初，仅制造含有用于占位结构的空的空间(空隙)的植入物。在第二步中，将最初塌缩的结构(即尚未填充占位结构的护套)***预设计的空的空间。通过用注射器的针头刺穿所述塌缩的结构，可以填充占位结构并使其膨胀，填充护套并随后将目前所填充的结构的护套热封。最后可以通过γ照射或环氧乙烷对完成的组装物进行杀菌，然后将其植入患者。如本领域技术人员将理解的，在会聚设计的情况下，占位结构可以是连通的，使得外科医生可以通过仅进入互通的占位结构的单个位置(通常为最表面的部分)来填充所有结构以及从所有结构取出液体。
优选地，所述占位结构包含在护套中包裹的液体，或者由在护套中包裹的液体组成，所述护套对所述液体是不可渗透的。优选地，所述液体是等渗的盐溶液。优选地，所述护套由生物相容性聚合物制成，更优选由医学级的聚氨酯、尼龙、聚醚嵌段酰胺或硅酮制成。
通过使用护套包裹的液体(或者水凝胶)作为占位结构与所述占位结构的会聚设计的组合，可以实现仅从一个进入点抽吸盐溶液(或者水凝胶)，并且同一进入点还可以用来以微创的方式取出所述塌缩的占位结构。与护套包裹的水凝胶相比，护套包裹的液体的使用具有以下优点：移除护套内的填充溶液更容易，完全无任何残留。而且，在护套包裹的液体的情况下，塌缩的时间可以由外科医生自由选择(在水凝胶的情况下，其由降解时间决定)，从而使得在植入物的植入和占位结构的移除之间选择时间跨度更容易，这特别适合于用作移植细胞的特定类型的基质细胞。盐溶液作为液体使用具有以下优点：其不仅便宜，而且例如在为了使占位结构塌缩而抽吸液体期间，即使一些液体渗入身体，也完全不造成健康风险。
优选地，所述占位结构包含护套中包裹的生理惰性水凝胶，或者由护套中包裹的生理惰性水凝胶组成，所述护套对所述水凝胶不可渗透。优选地，所述水凝胶包含聚乙二醇或聚乙烯醇，或者由聚乙二醇或聚乙烯醇组成。优选地，所述水凝胶包含混入水凝胶的铁磁颗粒。优选地，所述护套由生物相容性聚合物制成，更优选由医学级聚氨酯、尼龙、聚醚嵌段酰胺或硅酮制成。
使用护套包裹的水凝胶作为占位结构具有与护套包裹的液体相同的优点。然而，与护套包裹的液体相比，护套包裹的水凝胶对生理应激具有更高的抗性，并且由于其与盐水相比较高的粘性，较不易渗入周围组织。
优选地，所述占位结构彼此流体连通。如果本申请指明，占位结构A和占位结构B是“流体连通的(fluidly connected)”，则其意指所述占位结构A和B之间存在连通，以允许液体或水凝胶从占位结构A的内腔向占位结构B的内腔移动，反之亦然，而无液体/水凝胶向外部环境的损失。
在一些实施方案中，所述占位结构是刚性的。刚性的占位结构具有以下优点：它们不容易变形并且甚至在高的机械应激下保持原样。
在一些实施方案中，所述占位结构仅由固体制成(即不包含液体或凝胶，或者不由液体或凝胶组成)。仅由固体制成的占位结构的使用具有以下优点：不可能发生液体或凝胶向周围组织的渗漏，并且占位结构具有较高的抗压性和形状稳定性。
在一些实施方案中，所述占位结构由金属制成，优选由钢或钛制成。通过使用由金属制成的占位结构，可以实现，不可能发生液体或凝胶向周围组织的渗漏，并且所述占位结构具有非常高的抗压性和形状稳定性。而且，如果使用钢，则通过使用电磁移除装置，可以将占位结构在一次运动中容易地移除。
在一些实施方案中，所述占位结构包含超顺磁材料或铁磁材料，或者由超顺磁材料或铁磁材料组成。优选地，所述占位结构包含以下或由以下组成：生物相容性聚合材料(优选聚己酸内酯)和生物相容性铁磁材料(优选氧化铁)的复合材料。
包含超顺磁材料或铁磁材料或者由超顺磁材料或铁磁材料组成的占位结构允许非常有效的移除，例如通过在上覆的皮肤和组织中提供小切口，并通过用强有力的(电)磁体移除占位结构。这提供了其他优点：占位结构可以在不需要将移除工具***组织的情况下被移除，并且从而减少伤口污染的风险。
在一些实施方案中，所述占位结构包覆有防止组织附着的包层。优选地，所述包层是包含抑制/减少细胞增殖的药物(抗增殖药)的包层，更优选是包含药物他克莫司、依维莫司和丝裂霉素c中的一种或多种的包层。此外，在被包覆在占位结构之前，可以将药物(例如他克莫司)悬浮至水凝胶。在延长的时期内，此类水凝胶包层将防止药物被降解或稀释。
他克莫司(FK-506)是FDA(美国食品药品管理局)批准的药物，其控制细胞增殖并从而阻止宿主组织快速向内生长。因此，具有他克莫司的包层减少了宿主组织与占位结构的附着和粘附。这继而便于占位结构的移除，减少移除过程期间的并发症，如由组织受损或血管破裂引起的出血，并且提供改善的使用微创手术的条件。
在一些实施方案中，所述植入物是用于组织工程的植入物。在一些实施方案中，所述植入物是用于组织重建的植入物。
“组织重建”指修复或替代体内的部分组织或整个组织，或者指修复或替换部分器官或整个器官。用于组织重建的植入物是被设计为帮助组织重建过程的植入物。例如，其可以接替器官或身体部分内的支持***的作用。在包含由生物可降解材料制成的三维支架结构的植入物的情况下，植入物可暂时接替支持***的作用。一旦将植入物植入体内，则体内组织特别是***和脉管***侵入支架结构内的细孔，并且如果植入物包含由生物可降解材料制成的三维支架结构，则体内组织特别是***和脉管***侵入支架结构已降解的区域。因此，用于组织工程的植入物可以提供此类支架结构：***和脉管***沿着所述支架结构生长，并且如果植入物的三维支架结构由生物可降解材料制成，则所述支架结构被身体自身的结构替代。随后可以将移植细胞引入该预成形的血管化***床。
在一些实施方案中，所述植入物是用于产生预血管化***作为用于细胞/组织移植，优选用于游离脂肪移植物的移植的接受位置的植入物。当将合适的植入物在期望的移植接受位置处植入体内时，组织特别是***和脉管***侵入支架结构内的细孔(如果植入物是包含由生物可降解材料制成的三维支架结构的植入物，则当其被植入时所述支架被逐渐降解，并且组织特别是***和脉管***也侵入植入物中已被降解的区域)。因此，植入物提供此类结构：***和脉管***沿着所述结构生长。随后，可以将期望的细胞/组织(如游离的脂肪移植物)植入接受位置处的***和血管的床。
在一些实施方案中，所述植入物是皮下的、骨质的、软骨的或相应的***植入物。
在一些实施方案中，所述植入物选自：***植入物、唾腺的植入物、胰腺植入物、骨植入物、重建前交叉韧带撕裂的植入物、颅面重建的植入物、上颌面重建的植入物、复合的颌外科植入物、肿瘤切除术后重建的植入物、用于黑素瘤移除后组织重建的植入物、用于头颈癌移除后组织重建的植入物、耳植入物、鼻植入物、胸壁重建植入物、整形外科的植入物、软骨重建的植入物和延迟烧伤重建植入物。优选地，所述植入物是***植入物。
在一些实施方案中，所述植入物是用于***重建和/或隆胸的***植入物。
在一些实施方案中，所述三维支架结构包含多个互通层的堆叠，各层由多个杆构成，其中
a)所述杆具有Z字形结构或摆动结构；或者
b)所述堆叠内每个第n-层的杆具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所有其它层的杆是直杆，
其中n为2至5的整数，优选2或3，更优选2；或者
c)各层包含具有Z字形结构或摆动结构的杆，其中，优选地，各层的至少1/10，更优选至少1/5，更优选至少1/3，更优选至少1/2的杆具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所述层的所有其它杆是直杆；或者
d)所述堆叠内各个第n层包含具有Z字形结构或摆动结构的杆，其中，优选地，所述第n层的至少1/10，更优选至少1/5，更优选至少1/3，更优选至少1/2的杆具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所述堆叠内所述各个第n层的所有其它杆以及所有其它层的杆是直杆，
其中n为2至5的整数，优选为2或3，更优选为2；或者
e)所述堆叠内1/10，优选1/5，更优选1/3，更优选1/2的层是包含具有Z字形结构或摆动结构的杆的层，然而，优选地，其它层是仅包含直杆的层。
如果本申请提及多个层的“堆叠”，则其指多个层沿着垂直z-轴在彼此的顶部堆积的排列，所述层的表面沿着x-轴和y-轴延伸。如果本申请提及“多个互通层的堆叠”，则其意指单独的层向上堆积形成在物理上彼此连接的堆叠。
如果本申请提及具有“Z字形结构”的杆，则其表示，所述杆在其路线中具有一系列短的急转向或角度的改变，其中在路线中出现这些改变的位置是成角度形状的。优选地，此类路线的改变遵循有规律的模式。优选地，路线中的此类改变规定为90°角度。具有Z字形结构的杆的实例显示于图8中。
如果本申请提及具有“摆动结构”的杆，则其表示，所述杆在其路线中具有一系列短的急转向或角度的改变，其中在路线中出现这些改变的位置具有圆形形状。优选地，此类路线的改变遵循有规律的模式。具有摆动结构的杆的实例显示于图8中。
优选地，所述多个互通层各自由多个平行杆组成。
优选地，堆叠内的层被排列为使得某个层X的平行杆和随后的层X+1的平行杆形成至少30°的角度，优选至少45°的角度，更优选至少60°的角度，更优选90°的角度。
如本领域技术人员将理解的，当两条非平行线(以及类似地，两个非平行的平行杆组)交叉时，形成两个角度(其总计为180°)。当本申请指明，某一层的平行杆和随后层的平行杆形成某一角度时，所指的角度指形成的两个角度中较小的那个。在具有Z字形结构或摆动结构的杆的情况下，相对于所述杆的中心轴(其基本上是所述杆的Z字形路线或摆动路线的线性“最佳拟合”曲线；参见图8)测量该角度。类似地，提及具有Z字形结构或摆动结构的杆时，如果本申请指明此类杆是“平行的”，则其意指具有Z字形结构或摆动结构的这些杆的中心轴相对于彼此是平行的。
优选地，具有Z字形结构的所述杆和/或具有摆动结构的所述杆，被塑形为使得离所述杆的中心轴最远的所述杆内各个转向中的点(即各转向点的最外面的点)与所述杆的中心轴的距离，是所述杆的中心轴与最近的平行杆的中心轴的距离的至少1/20，更优选至少1/10，更优选至少1/5。优选地，具有Z字形结构的所述杆和/或具有摆动结构的所述杆被塑形为使得离所述杆的中心轴最远的所述杆内的各转向中的点与所述杆的中心轴的距离，是所述杆的直径的至少5倍，更优选至少10倍，更优选至少20倍。
优选地，具有Z字形结构的所述杆和/或具有摆动结构的所述杆被塑形为使得所述杆的各转向点的最外面点和所述杆的中心轴之间的距离，等于所述杆的直径的至少两倍。优选地，具有Z字形结构的所述杆和/或具有摆动结构的所述杆被塑形为使得具有Z字形/摆动结构的各杆至少一半体积，位于具有相同体积的虚拟直杆的外部。优选地，所述杆的角度和摆动被配置为具有重复的配置。
在一些实施方案中，所述植入物具有含有如本申请的图9B、图9C、或者图9D中所示的层结构的支架结构。
在一些实施方案中，所述三维支架结构包含多个互通层的堆叠，各层由多个平行杆构成，其中所述堆叠内的层被排列成使得堆叠内任意的层X的杆相对于随后的层X+1的杆具有垂直的排列，使得堆叠内任意的层X的杆和所述层X之后的层后的层(即层X+2)的杆彼此再次平行，并且其中任意的层Y之后的层后的层(即层Y+2)的杆相对于所述层Y的杆偏移的距离为所述层Y的平行杆之间距离的1/m倍，其中m为2至5的整数，优选为2或3，更优选为2。
如本领域技术人员将理解的，在前述段落中定义的三维支架结构中，相对于层Y的随后第(2*m)层的杆与层Y的杆再次“成一直线(inline)”(当然，条件是，对于层Y、层Y+2、层Y+4等而言，层内的单独杆之间的距离是相同的)。
在若干个实例中，本申请指示，层A的杆“相对于另一层B的杆偏移”一定的距离。这指这样的情况：在多个层沿着垂直z-轴堆叠且层A的杆与层B的杆平行的情况下，层A的杆不直接地位于所述层B的杆之上，但是在层A平面内平行移动指定的距离(即，在几何学上，沿着z-轴平移而不能使层A的杆与层B的杆一致，但是为了使层A的杆与层B的杆一致，除了沿z-轴平移之外，需要沿x-轴和/或y-轴平移一定的距离)。
如果本申请指示，某一层A的杆与另一层B的杆“成一直线”，则其意指，在多个层沿垂直的z-轴堆叠且层A的杆与层B的杆平行的情况下，在几何学上，沿z-轴平移，可以使层A的杆与层B的杆一致。
优选地，所述堆叠内的层的杆是直杆。可选地，如上文的实施方案中所描述的，所述堆叠内的层的杆，或者所述堆叠内各个第n层的杆，可以具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所有其它层的杆是直杆。
在一些实施方案中，所述三维支架结构包含多个互通层的堆叠，各层由多个平行杆构成，其中所述堆叠内的层被排列成使得堆叠内任何层X的平行杆和所述层X之后的层(即层X+1)的平行杆形成(180/n)°的角度，其中n为2至10的整数，优选为2，并且其中针对堆叠内层Y的随后第n层(即层Y+n)的杆相对于所述层Y的杆偏移的距离为，所述层Y的平行杆之间距离的1/m倍，其中m为2至5的整数，优选为2或3，更优选为2。
如本领域技术人员将理解的，在前述段落中定义的三维支架结构中，所述层X的杆和所述层X之后第n层(即层X+n)的杆，将再次相对于彼此平行(偏移则当然会在与其中所述层的平行杆所定向的方向垂直方向上的层的平面内)。此外，在前述段落中定义的三维支架结构中，相对于层Y的随后第(n*m)层的杆，将再次与层Y的杆“成一直线”(即层Y的杆和层Y+(n*m)的杆将成一直线；条件当然是对于层Y、层Y+n、层Y+2n、层Y+3n等而言，层内单独的杆之间的距离是相同的)。
优选地，n为2至6的整数，更优选为2或3，更优选为2。
优选地，所述堆叠内的层的杆为直杆。可选地，所述堆叠内的层的杆或者所述堆叠内各个第n层的杆具有Z字形结构或摆动结构，如上文的实施方案中所描述的，然而，优选地，所有其它层的杆为直杆。
在一些实施方案中，所述植入物具有如下文的图10B中所示的支架结构。
具有常规铺设模式的FDM制造的三维组织工程支架的植入物，使用连续的杆和支杆。此类铺设模式限制了横向压缩性。通过使用如上文的实施方案中所限定的铺设模式(即三维支架结构含有具有Z字形结构或摆动结构的杆的层，和/或含有其中的杆相对于彼此具有偏移的层)，实现了对支架机械特性，特别是弹性、刚度、柔性和压缩性的高度改善的控制。
然而，在常规的三维支架结构中，此类特性可以仅通过使用弹性体作为支架材料来控制，本发明所述的三维支架结构可以相对于其机械特性来定制，即使是将刚性或半刚性材料(如聚己酸内酯)用作建造支架的材料。因此，可以使聚己酸内酯支架适应于任何特定的组织需求，从弹性软骨到刚性骨，再到可压缩的***。如从下文的图11中所示的数据显而易见的是，此类改进的支架更具柔性，可以承担与对照支架相同的压力，并且与用相同参数制造的常规铺设模式的对照支架相比，呈现更高范围的弹性变形。
而且，相对于将弹性材料简单用于三维支架结构的常规方法，上文描述的方法允许相对于植入物的特定部分或机械张力的特定角度来精确定制支架结构的机械特性。例如，通过为某一方向的杆选择具有Z字形结构或摆动结构的杆，可以针对特定角度来特异性设计三维支架结构的机械特征(如柔性和抗应激性)，而在其它角度中支架结构将具有不同的机械特征。这对于补偿由三维支架结构内空隙的存在引起的潜在结构弱点和不平衡是特别重要的，并且还减少对移动环境内的植入物本身的损害风险。而且，其允许可以用作半刚性结构如腱或关节的替换物的植入物。
在一些实施方案中，所述三维支架结构由半刚性生物材料制成，优选由聚己酸内酯制成。在一些实施方案中，所述植入物的所述三维支架结构不是由弹性生物材料制成的。
在一些实施方案中，所述三维支架结构由形状记忆聚合物(SMP)制成。优选地，如果所述形状记忆聚合物的温度达到或超过体温，则其返回其固有的形状。体温是37℃。可选地，如果所述形状记忆聚合物的温度达到或超过36℃，则其返回其固有形状。优选地，所述固有的形状是植入物在植入之后期望采取的形状。
如本文所用，“形状记忆聚合物”是可以变形的聚合材料，但是当达到或超过某一温度(“诱发温度”)时，其从变形状态(暂时形状)返回至其原始形状。在本发明中使用的形状记忆聚合物是在室温下可以变形的材料，但是当达到或超过引发温度(即37℃的体温；或者，可选地，36℃)时，其形状改变为期望的形状。
由非易弯材料如聚己酸内酯制造的植入物，可能难以在手术植入中使用，因为此类植入物的***需要大的切口。通过使用这样的SMP支架结构：当达到体温(37℃的诱发温度)时其返回其原始固有形状，并且具有与植入物植入之后期望采取的完整形状对应的原始固有形状，较小切口的植入是可能的。植入物的SMP支架结构，在室温下简单变形为需要较小切口的形状(在***植入物的情况下，例如，为盘状)，并且被植入患者体内。一旦被植入体内，SMP支架结构的温度将升高，直到其达到体温。当达到体温(其为SMP材料的诱发温度)时，SMP支架返回其原始固有形状，所述形状为植入物在植入之后实际期望具有的形状(在***植入物的情况下，为完整的***植入物的弯曲形状，如果以这种拉长的形状***，则将需要更大的切口)。因此，具有SMP支架结构的植入物，在植入期间允许外科医生减少组织损伤的量，并且因此允许使用微创手术。
在第二方面，本发明涉及制造上文的任意实施方案中所限定的植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供三维支架结构，优选由生物可降解材料制成的三维支架结构，所述三维支架结构包含空隙；
b)提供占位结构，其被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入由它们所占据的空间；
c)将所述占位结构***所述空隙，使得所述占位结构填充所述空隙，并且使所述占位结构可移除地附着至所述三维支架结构；
从而提供植入物。
优选地，所述植入物、所述三维支架结构、所述生物可降解的材料、所述空隙、所述占位结构以及所述可移除的附着，如在上文的任意实施方案中所限定的。
优选地，所述三维支架结构通过熔融沉积造型术(熔融成丝制造)、激光烧结术或光固化离体造型术来制造。优选地，包含空隙的所述三维支架结构通过以下步骤来制造：产生无空隙的三维支架结构，以及随后在所述三维支架结构中产生空隙。可选地，包含空隙的所述三维支架结构通过这样的过程来制造：其中在三维支架结构的制造期间，在支架结构内的特定区域处不产生支架结构，使得在制造完成时获得包含空隙的三维支架结构。
在第三方面，本发明涉及从本发明所述的植入物移除所述占位结构的移除工具，所述移除工具包括用于切除占位结构的刀片，其中所述刀片被塑形为与待移除的占位结构的横截面具有相同形状和大小的活检穿孔刀片，所述移除工具还包括允许抓住所切除的占位结构的器具。
与占位结构的横截面具有相同形状和尺寸的活检穿孔刀片，允许简单且精确地切断占位结构和植入物的支架结构和/或体内组织之间的任何结合/连接，仅仅以紧贴的方式穿出占位结构。允许抓住所切除的占位结构的器具，可以是例如机械夹钳。可选地，塑形为活检穿孔刀片的刀片，可以产生锥形的中空空间。当穿出占位结构时，占位结构被引入至中空空间并且将其堵塞，使得当从组织收回移除工具时所述占位结构被移除。
在第四方面，本发明涉及套件，其包含如上文的任意实施方案中限定的植入物和如上文的任意实施方案中限定的移除工具。
在第五方面，本发明涉及用于从本发明所述的植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构的移除装置，其中所述移除装置包含至少一个磁体，优选地至少一个电磁体。
根据下述过程，此类装置可以用于移除超顺磁或铁磁的占位结构：将包含超顺磁或铁磁的占位结构的本发明所述的植入物，植入患者体内期望的位置。一旦为了产生用于引入移植细胞的空隙空间而有待于再次移除占位结构时，向上覆的皮肤、身体组织以及占位结构驻留的特定位置处的(生物可降解的)支架结构(如果存在的话)提供小切口，从而实施移除占位结构的方法。然后将移除装置以适当的方向放低至该区域上，使至少一个(电)磁体与占位结构极为贴近，优选直接接触。如果至少一个磁体为电磁体，则这时接通电磁体。由至少一个(电)磁体发挥的强磁力吸引超顺磁或铁磁的占位结构，使得它们附着至至少一个(电)磁体。当从患者体内撤回移除装置时，占位结构与移除装置一起移动，并从它们原来的位置取出，并从患者体内移除。
如本领域技术人员将理解的，为了最佳执行，移除装置内的至少一个(电)磁体的位置与植入物内的占位结构的位置必须对应，从而确保至少一个(电)磁体在理想的位置上发挥对占位结构的磁力。
优选地，所述移除装置是用于从***植入物移除超顺磁或铁磁的占位结构的移除装置。
优选地，所述移除装置被塑形为使得其匹配于所述植入物的轮廓。例如，如果植入物是***植入物，则移除装置将具有***植入物的半球形。这确保了移除装置与植入物匹配良好，并且从而确保移除装置的至少一个(电)磁体和植入物内的超顺磁或铁磁的占位结构之间的距离最小，优选实现移除装置的至少一个(电)磁体和植入物内的超顺磁或铁磁的占位结构之间的直接接触，以便使所发挥的磁力最大化。
在第六方面，本发明涉及引导装置，其用于在将移植细胞引入空隙空间的过程期间向外科医生提供反馈，所述空隙空间在将所述占位结构从以上描述的任意实施方案所述的植入物中移除时产生，其中所述引导装置匹配于植入物的轮廓，其中所述引导装置包含标记和/或引导孔，所述引导孔在空间上和角度上对准在将占位结构移除时所产生的空隙空间。
在一些实施方案中，与标记或引导孔直接相邻的引导装置的区域，被刻有或印有这样的信息：其详述了下面空隙的大概深度以防止注射器太深地进入，同时确保移植细胞和/或组织尽可能深地放置到植入物内。
如果本申请指出，引导装置的引导孔“在空间上和角度上对准”在将占位结构移除时产生的空隙空间，则其意指引导孔在引导装置内具有这样的位置和方向：如果引导装置被放至植入位置上的合适的位置和方向，则引导孔与所述空隙空间对准，使得其在空间上形成所述空隙空间的延伸(即引导孔和空隙空间形成连续的孔道)。引导孔的这种配置确保了用通过引导孔***的空心针可以到达空隙空间。
优选地，所述引导装置包含用于使引导装置适当定位的器具(即允许引导装置在植入位置处定位，使得引导装置中的引导孔和植入物中的空隙空间对准的元件)。所述元件可以例如包含以下或由以下组成：匹配植入物中的对应凹陷的一个或多个三维延伸部，从而提供确保引导装置在植入位置处清楚适当地放置和定向的引导。
优选地，所述引导孔完全穿过所述引导装置。
在一些实施方案中，所述引导装置是锥形的。优选地，所述引导孔从圆锥体的尖端至底部延伸通过所述锥形引导装置。优选地，所述引导孔在所述引导装置内具有一定的位置和定向，使得随着所述引导装置的适当定位，所述引导孔对准在将所述占位结构从所述植入物移除时所产生的空隙空间，使得各引导孔在空间上形成空隙空间的延伸(使得引导孔和空隙空间形成连续孔道)。引导装置和引导孔的这种配置确保了用通过锥形引导装置尖端开口处***的空心针可以到达植入物内的各空隙空间。引导孔可以是直的或弯曲的。柔性的塑料套管可以用于通过弯曲的引导孔注射移植细胞。
优选地，所述引导装置提供关于空隙空间的方向和/或深度和/或所需的注射次数(或者脂肪沉积)的反馈。
为了在将移植细胞引入将所述占位结构从植入物移除时所产生的空隙空间的过程期间使用引导装置，在将占位结构从植入物移除时，将引导装置放置在植入植入物的位置顶部(即在上覆于具有空隙空间的植入物的皮肤顶部)。引导装置可以是锥形的，引导孔从锥形引导装置的尖端至底部延伸穿过引导装置，引导孔具有角度对准，使得随着引导装置的适当定位，各引导孔在空间上形成植入物内空隙空间的延伸。引导装置的适当定位可以通过堵塞原理(plugging mechanism)来确保，即引导装置可以例如包含从锥形引导装置的底部延伸的一个或多个延伸部，植入物具有相应的腔，并且通过延伸部/腔的形状(例如非等边三角形的形状)或者通过不同的延伸部/腔相对于彼此的方向，确保了延伸部向腔的***允许引导装置精确且清楚地放置和定向。移植细胞可以例如通过注射器的手段被引入植入物内的空隙空间，所述注射器与在其尖端的空心针或柔性塑料套管连接。将空心针插过锥形引导装置尖端的开口。虽然空心针本身足够薄以进入引导孔，但是注射器太厚，并且从而阻止其进入引导孔。由于它们特定的角度方位，引导孔确保外科医生了解关于空心针***空隙空间的最佳角度。而且，通过使用长度仅小于单独引导孔加上与其对准的空隙空间的长度的组合长度的空心针，可以确保，当空心针通过引导孔***空隙空间时，空心针接近于空隙空间的底部而不接触底部。因此，引导装置向外科医生提供关于在哪个方向以及空心针必须被***多深以将移植细胞引入空隙空间的反馈。
在第七方面，本发明涉及在患者体内进行组织重建的方法，其按顺序包含下述步骤：
a)在预期组织重建的位置将包含由生物可降解材料制成的三维支架结构的植入物植入所述患者体内；
b)在足以允许***和/或宿主脉管***渗入所述三维支架结构和/或侵入在植入时被所述三维支架结构所占据的空间的时期之后，优选在6-8周之后，将移植细胞引至预期组织重建的位置。
优选地，在步骤a)中引入的所述植入物的所述三维支架结构不包含空隙。
优选地，所述患者、所述植入物、所述支架结构、所述生物可降解材料、所述移植细胞以及所述空隙，如上文或下文的任意实施方案中限定的。
在第八方面，本发明涉及在患者体内进行组织重建的方法，其按顺序包含下述步骤：
a)在预期组织重建的位置，将包含三维支架结构，优选由生物可降解材料制成的三维支架结构的植入物植入所述患者体内，其中所述三维支架结构包含空隙，并且其中所述空隙被占位结构填充，所述占位结构被可移除地附着至所述三维支架结构，并且被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入所述空隙；
b)在足以允许***和/或宿主脉管***渗入支架结构和/或(如果三维支架结构是由生物可降解材料制成)侵入在植入时被生物可降解的支架结构占据的空间的孵育期之后，从(生物可降解的)支架结构内的所述空隙(或者从在孵育期间已取代生物可降解的支架结构的组织)移除占位结构，从而产生未被占位结构填充的空隙空间；
c)将移植细胞引入在步骤b)中产生的未被占位结构填充的空隙空间。
优选地，所述植入物、所述三维支架结构、所述生物可降解材料、所述空隙、所述占位结构以及所述可移除的附着，如上文的任意实施方案中限定的。
优选地，所述孵育期是4-12周，更优选6-8周。
优选地，所述患者是需要组织重建的患者。
在一些实施方案中，所述患者为哺乳动物，优选为人。
在一些实施方案中，所述移植细胞为哺乳动物细胞，优选为人细胞。如本领域技术人员将理解的，为了避免针对所注射细胞的免疫反应，注射的细胞应当优选是与患者相同物种的细胞，以及优选在遗传学上与患者细胞足够接近，以避免由患者的免疫***引起的(强烈)排斥反应。
本文使用的术语“移植细胞”，指被引入到期望的组织重建位置进行组织重建的期望细胞类型的细胞(或者若干种不同期望细胞类型的细胞的组合)。如上所述，在本发明的背景中，移植细胞通常通过将它们引入在将占位结构移除时所产生的空隙空间而被递送至组织重建的位置。移植细胞可以是干细胞(多能或单能)、祖细胞(也称为前体细胞)或者(完全)分化细胞。该术语包括个体细胞(即物理上彼此不连接的细胞)和物理上彼此连接的细胞群(如在组织中排列的细胞)。在一些实施方案中，该术语仅指个体细胞，且不指物理上彼此连接的细胞群。在一些实施方案中，该术语仅指物理上彼此连接的细胞群，且不指个体细胞。移植细胞可以是从同一个体体内不同位置被移植的细胞，或者从非患者的不同个体体内移植的细胞，或者它们可以是在活的生物体外，例如在细胞/组织培养***中产生的细胞。
在一些实施方案中，移植细胞是分化细胞。如本文所用，术语“分化细胞”指具有特化的功能和形式的细胞(例如，脂肪细胞、肌细胞等)。分化细胞不具有干细胞的潜能，并且因此缺乏自我更新和进一步分化的潜能。分化细胞的实例包括：上皮细胞、胰腺实质细胞、胰腺导管细胞、肝细胞、血细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、成骨细胞、肌细胞、神经元、血管内皮细胞、色素细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞等等。
在一些实施方案中，移植细胞是心肌细胞、源自胰腺的细胞或者软骨细胞。
在一些实施方案中，移植细胞是通过脂抽吸获得的细胞混合物。可以按如下所述制备通过脂抽吸获得的细胞混合物，并将其引入重建位置：在待获得脂肪的位置切开非常小的切口，并且使用具有多个孔眼的钝针和专门的抽吸器吸出脂肪。将该脂肪过滤以将脂肪细胞与血、油和局部麻醉剂分离。用最小量的局部麻醉剂注射待引入细胞的位置，之后，用非常细的套管来注射脂肪细胞。随着套管的每次通过，只能注射非常少量的脂肪。该方式使移植的脂肪将与周围组织直接并置，并且因此与营养血管的距离最小。通过该手段，使脂肪移植物的存活最大化。
在一些实施方案中，移植细胞是前体细胞。本文所用的“前体细胞”指具有经历进一步分化以成为某一细胞类型的能力或者获得执行特定功能的能力的未分化细胞或部分分化细胞。因此，该术语指单能未分化细胞或者部分分化细胞，其为特异性细胞谱系的前体。前体细胞的实例是胸腺细胞、原巨核细胞、前巨核细胞、淋巴母细胞、骨髓前体细胞、幼红细胞、血管母细胞(内皮前体细胞)、骨母细胞、骨骼肌成肌细胞、髓样祖细胞、存在于肌肉中的卫星细胞以及短暂扩充神经祖细胞。
在一些实施方案中，移植细胞是脂肪组织来源的前体细胞(APC)、骨髓来源的前体细胞、骨膜来源的祖细胞和脐带血来源的前体细胞。
在一些实施方案中，所述植入物是用于组织重建的植入物，并且移植细胞是待重建的组织细胞或者待重建的组织细胞的前体细胞。
本发明中使用的移植细胞，相对于所述患者可以是自体来源的(自身来源的)，或者相对于所述患者可以是异体来源的(非自身来源的)。考虑到可能的免疫排斥反应，自体来源的细胞是优选的。如果排斥反应不产生问题，则可以采用异体来源的细胞。
移植细胞可以是同基因的(基因相同)或者异基因的(基因不同)。考虑到可能的免疫排斥反应，同基因的细胞是优选的。如果排斥反应不产生问题，则可以采用异基因的细胞，优选基因上仍足够相同且免疫兼容，以允许移植的异基因细胞(即无强烈的免疫排斥反应发生)。
在一些实施方案中，选择所述移植细胞使得它们不被所述患者的免疫***排斥。在一些实施方案中，所述移植细胞相对于所述患者是自体细胞。在一些实施方案中，所述移植细胞是所述患者的细胞或者来源于所述患者。在一些实施方案中，所述移植细胞相对于所述患者是同基因的。
在一些实施方案中，所述移植细胞相对于所述患者是异源细胞。在一些实施方案中，所述移植细胞相对于所述患者是异基因的。
在第九方面，本发明涉及从患者体内移除占位结构的方法，其中将所述占位结构引入所述患者体内作为如上文任意实施方案中所定义的植入物一部分的占位结构，并且其中所述方法涉及用如上文任意实施方案中所限定的移除工具来移除占位结构。
在第十方面，本发明涉及从患者体内移除铁磁或超顺磁的占位结构的方法，其中将所述铁磁或超顺磁的占位结构引入所述患者体内作为如上文任意实施方案中所定义的植入物一部分的占位结构，并且其中所述方法涉及用如上文任意实施方案中所限定的移除装置来移除占位结构。
附图简述
现在，参照附图来描述本发明，其中：
图1示出本发明的两个示例性实施方案，其中本发明所述的植入物是***植入物。(A)本发明所述的***植入物的实例，其中空隙彼此互通，并且以从一个原点发出的会聚的几何方向排列。(B)本发明所述的***植入物的实例，其中所述空隙不是互通的，并且以非会聚的(在该情况下是平行的)几何方向排列。
图2示出其中植入物是***植入物的本发明的实施方案，以及使用此类植入物期间的步骤的示意图。(A)本发明所述的***植入物的角度视图(Angular view)(左图)和侧视图(右图)，其中空隙不是互通的且平行排列(即非会聚的几何方向)。(B)从植入物移除占位结构，在该情况下，通过用专门的移除工具穿出(左图)，并且随后从植入物取出(右图)占位结构。(C)将移植细胞引入得到的未被占位结构填充的空隙空间，在该情况下，通过注脂术(即，脂肪组织的引入)用注射器注射。左图：使注射器与注射位置接触。右图：空隙已被脂肪组织填充。
图3.本发明所述的植入物的制备和使用的示例性描述，在该情况下，***植入物具有会聚排列的互通空隙，被可塌缩的占位结构填充。(A，B)占位结构被液体或水凝胶填充(A：初始状态；B：最终状态)。(C)已将植入物在期望***重建的位置植入患者体内。(D，E)通过用注射器抽吸的手段从可塌缩的占位结构移除液体或水凝胶(D：初始状态；E：最终状态)，这引起占位结构塌缩并促进其随后的移除。(F，G)将移植细胞(在该情况下，为从患者内供***置所分离的脂肪)注入未被占位结构填充的空隙空间(F：初始状态；G：最终状态)。
图4示出通过***植入物的支架实例示出由形状记忆聚合物制成的植入物的原理。(A)由形状记忆聚合物制成的完整的***植入物支架(完整的形状为当达到37℃的“诱发温度”时植入物将返回的原始固有形状)。(B)由SMP材料制成的***植入物支架的变形的盘状形状在室温下的侧视图。
图5示出植入由形状记忆聚合物制成的***植入物支架期间的不同阶段的示意图。(A)在重建位置处植入之前(左图)和刚好在植入时(右图)，支架以其可以在室温下采用的变形的盘状形状存在。(B)当达到体温(37℃)时，支架返回其原始固有形状，即***植入物的完整形状。
图6示出用于从本发明所述的植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构的移除装置的实施方案的角度侧视图(A)和角度仰视图(B)。
图7示出如在植入物的支架中常用的常规铺设模式的构建原理。
图8示出根据本发明可以用于形成植入物的三维支架的不同类型杆的实例。(A)直杆。(B，C)具有规则的Z字形结构的杆的实例。(D，E)具有摆动结构的杆的实例。
图9示出本发明所述的植入物的三维支架的不同铺设模式。
图10示出具有常规铺设模式而无偏移的三维支架的示意侧视图(A)，和具有本发明所述的示例性铺设模式(其中每个其它层偏移某一距离)的三维支架的示意侧视图(B)。
图11示出应力相对于应变的曲线：(A)具有直杆的常规三维支架，(B)具有含摆动结构的杆的本发明所述的三维支架，(C)无偏移的常规三维支架以及(D)具有偏移的本发明所述的三维支架的。
图12示出根据本发明的第七方面，在患者体内进行组织重建的方法的原理，其描述了预血管分布和延迟脂肪注射的整体概念。首先在***区域植入空支架而不添加任何细胞或生长因子。在接下去的例如2-3周内，***和脉管***侵入支架体积内，在细孔内形成毛细管床。然后将脂肪注入支架的细孔。由于预成形的血管床，将允许脂肪在植入位置处保持稳定。
图13(A)示出实施例1中使用的支架的扫描电子显微照片，其示出了支杆、细孔和细孔的互相连接。(B-F)如实施例1中所描述的支架的植入过程。(B)腹部中线切口附近的抽脂术过程。(C，D)在仅脂肪抽吸物组中将脂肪注入放置的支架细孔的过程。(C)示出空支架，同时(D)示出完全填充的支架。(E)示出将脂肪注入预血管分布+脂肪抽吸物组支架的过程。将空支架放入植入位置，并且2周后将脂肪注入支架细孔，同时支架保持植入。(F)支架的最终形状高度符合天然的***形状。所使用的支架的物理和机械特性，在下文的表1中示出。
图14示出来自下文描述的实施例1的外植图像，其示出TEC(组织工程化构建体)与宿主组织的整合。图A中的箭头指出向TEC供给血液的主要血管。(D，G)示出仅空支架的组，(E，H)示出仅脂肪抽吸物的组，(F，I)示出预血管分布+脂肪抽吸物组。所有的支架均显示与宿主组织的良好整合，并且在所有的支架上定性地观察到大面积的脂肪(用+标出)和血管分布(用标出)。
图15(左图)示出显示从实施例1的空支架组(表层)移植的组织的H&E染色的代表性图像。大多数的组织可被鉴定为***和胶原，具有仅非常小片区(patch)的脂肪组织。图15(右图)示出显示从实施例1的空支架组(深层)移植的组织的H&E染色的代表性图像。脂肪组织仅在构建体的边缘处可见，而在支架的中心区不可见。在所有组中还发现***构(右图，通过箭头标出)，其主要被定位在支架股附近。
图16(左图)示出实施例1中的仅脂肪抽吸物组(表层)的H&E染色切片。总的来说，与空支架组相比，在该组中观察到脂肪组织相比于整个组织面积具有较高百分比。图16(右图)示出实施例1中的仅脂肪抽吸物组(深层)的H&E染色切片。支架的更深层显示较低的相对脂肪组织面积以及较低程度的血管化。
图17(左图)示出实施例1中的预血管分布+脂肪抽吸物组(表层)的H&E染色切片。该组显示在***之间散置的脂肪组织的最高累积。组织形态学也显示与天然组织的相似性。图17(右图)示出实施例1中的预血管分布+脂肪抽吸物组(深层)的H&E染色切片。脂肪组织面积在所有其它组中最高。脂肪组织区似乎彼此更好连接，并且形成互通的结构。
图18描述了支架股周围区域的代表性H&E-染色显微照片，其显示非特异性的较小肉芽肿性反应。(A)示出仅空支架组，(B)示出仅脂肪抽吸物组，(C)示出预血管分布+脂肪抽吸物组。箭头指向巨噬细胞。
图19示出获自实施例1的曼森氏三色染色的组织切片的代表性图像。在曼森氏三色染色中，绿色表示胶原纤维，红色表示肌纤维，以及暗褐色显示细胞核。(A，D)示出空支架组，(B，E)示出预血管分布+脂肪抽吸物组，(C，F)示出仅脂肪抽吸物组。除脂肪组织之外，填充植入物细孔的大部分组织由***组成。在支架股沿线还检测到平滑肌组织。这些平滑肌层在预血管分布+脂肪抽吸物组的情况下具有最高的厚度。(G)示出24周内脂肪组织面积相对于总的组织面积的柱状图。阴性对照的仅支架组具有最低的相对脂肪组织面积(8.31％±8.94)，其显著低于仅脂肪抽吸物组(39.67％±2.04)和预血管分布+脂肪抽吸物组(47.32％±4.12)，并且与天然***组织(44.97％±14.12)相比也显著较低(分别为p<0.05，p<0.01和p<0.01)。在天然***组织、仅脂肪抽吸物组和预血管分布+脂肪抽吸物组之间，未观察到相对脂肪组织面积的统计学显著差异。(H)示出来自不同组的组织切片中血管密度的图。在预血管分布+脂肪抽吸物组中观察到最高的血管密度(38.01/mm2±2.02)，然而所述密度没有统计学显著地高于仅支架组(33.13/mm2±12.03)、仅脂肪抽吸物组(26.67/mm2±1.6)或对照***组织(35.45/mm2±1.93)。(I)示出脂肪细胞根据细胞表面积进行分布的柱状图。在所有组中，柱状图向右偏离，其暗示大部分的脂肪细胞表面积位于100-700μm2的范围中，对照***组织中细胞大小的分布与其它组相比差异极大—最高百分比的细胞其表面积位于100-200μm2、300-400μm2和500-600μm2范围。空支架组和仅脂肪抽吸物组具有少量的表面积大于800μm2的脂肪细胞；然而，预血管分布+脂肪抽吸物组显示更均等的分布，具有显著大量的表面积大于1000μm2的细胞，(J)示出在各组中第24周时的组织组成的簇状柱形图。来自空支架组的TEC含有估计4.99cm3(±2.71)的脂肪组织，来自仅脂肪抽吸物组的TEC含有估计23.85cm3(±1.22)的脂肪组织，然而来自预血管分布+脂肪抽吸物组的TEC含有估计28.391cm3(±2.48)的脂肪组织。(K)示出在仅脂肪抽吸物组和预血管分布+脂肪抽吸物组中，相比于最初注射的脂肪抽吸物体积(4cm3)，估计的脂肪组织体积倍数增加的柱形图。与仅脂肪抽吸物组(4.95±0.31)相比，预血管分布+脂肪抽吸物组的脂肪组织体积(6.1±0.62)具有较高的倍数增加；然而，所述差异不是统计学显著的(p＝0.143)。
图20示出未处理的对照***组织(健康***组织、无支架植入或者无脂肪抽吸物应用)的H&E染色切片。
图21示出含有空隙和占位结构的所制造的***形支架，以及所述占位结构的移除。(A)由生物可降解的聚乳酸(图21中的白色材料)制成的制造的***形支架，其含有用黑色着色示出的由聚乳酸制成的低孔隙度的实心区(即占位结构，在图21A中可见为黑色圆点)。占位结构具有基本上0％的孔隙度，并且与支架的主体松散地附接(在主体和占位结构之间0.4mm的间隙)。(B)切割工具用来对低孔隙度和机械完整性的区域进行穿孔(即以从支架移除占位结构)。同时，出于示例的目的，图21B示出在患者体外的支架的移除过程，相同的对占位结构穿孔的过程也用于已植入体内的支架。(C)通过移除低孔隙度区留下的空隙空间(用圆圈突出)可以用于注脂。
图22示出含有空隙空间(无植入)的支架的(顶部)照相图像(左图)，和具有注入空隙空间的脂肪组织的支架的(顶部)照相图像(右图)。(底部)在植入小型猪6个月后，移植的支架的苏木精和伊红染色切片。左上方的嵌入图显示围绕随机选择的填充有脂肪组织(脂肪组织环绕)的空隙的裁剪区域。在组织学切片中的相应区域也被环绕，显示在注射位置处的健康良好的血管化脂肪组织，无坏死的迹象。
优选实施方案的详述
出于促进理解本发明原理的目的，现在将参照优选的实施方案，并且使用特定语言来描述这些实施方案。然而应理解，并非因此限制本发明的范围，对本发明所属领域的技术人员来说，目前或在未来，将通常发生对装置和方法的此类变化和进一步修改，以及所考虑的本文所示的发明原理的此类进一步应用。
而且，应当理解，关于本发明的一个方面的特征和优点还可以被本发明的其它方面隐含。
图1示出本发明所述的植入物的两个示例性实施方案。所示的两个实施方案均为***植入物，其整体外形由三维支架结构形成，所述三维支架结构由生物可降解材料或非生物可降解材料制成。如图1中所见，在两个实施方案中，三维支架结构包含被占位结构填充的空隙。
在图1A的实施方案中，所述空隙彼此互通，并且以从一个原点发出的会聚的几何方向排列。进入空隙结构的原点(从所描述的植入物的顶部)允许进入空隙结构的所有空隙，例如以便在占位结构移除之后引入移植细胞。而且，该排列还可以允许在制备具有可塌缩的占位结构的植入物期间用液体或水凝胶通过单进入点填充可塌缩的占位结构，还可以允许通过单进入点从可塌缩的占位结构吸出液体或水凝胶，或者还可以允许通过原点处的单切口移除占位结构。因此，在若干个方面中，该排列允许简化使用植入物所进行的步骤，并且使患者在手术过程期间承受的伤痛最小化。
图1A的具体实施方案还包括“把手”(在植入物的顶部示出的)，在外科医生已抽出液体或水凝胶并且占位结构已塌缩之后，他/她可以使用所述把手来移除整个占位结构组件(assembly)。所述把手帮助外科医生将已塌缩的组件从支架和患者的身体取出。还考虑了与图1A中所示的概念化形状不同的把手的其它形状。
在图1B的实施方案中，植入物内的空隙不是互通的，但是沿着支架的一个轴平行排列(即以非会聚的几何方向排列)。虽然此类排列需要多个进入通道以用于占位结构的移除或者移植细胞的引入，但是这使得占位结构的移除在技术上更容易，因为各占位结构可以被直接地接近并且直接位于皮肤表面下方。
应当理解，如图1描述的实施方案中所示空隙的排列仅为示例性质，以及空隙的各种其它排列(会聚、非会聚或其组合)也位于本发明的范围内。此外，如本领域技术人员将理解的，图1中所示的***植入物(以及其它图中的一些植入物)仅仅为实例，并且本发明还涉及用于重建身体的其它部分或组织的植入物，所述重建如前交叉韧带撕裂后的重建、颅面重建、上颌面重建、复合颌骨手术、移除黑素瘤或头颈癌后的组织重建、胸壁重建、延迟烧伤重建等。自然地，此类植入物将在结构、形状和特征方面与所描述的***植入物不同，并且虽然仍根据本发明的原理构建和使用，但是将特异性地适应于所需目的。
图2示出在使用本发明所述植入物期间待进行的各个步骤，示例了包含由生物可降解材料制成的三维支架结构的***植入物的实例。在所使用的植入物的示例性实施方案中，空隙不是互通的并且平行排列，即以非会聚的几何方向排列(图2A)。虽然在图2中所示的实例中，使用了实心的占位结构，但是其它类型的占位结构同样可能，如在上文本发明的实施方案中所限定的。
为了***的重建或隆胸，在期望的位置进行手术植入植入物。在孵育数周之后(如6-8周)，生物可降解的支架材料将被部分降解，并且***和宿主的脉管***将渗入支架结构和由于支架结构降解所产生的空间。此时，通过手术移除实心的占位结构。如图2B中所示，这可以通过本发明所述的专门的移除工具来实现。
根据图2B中所示的实施方案，移除工具具有柄，所述柄在其末端与刀片附接。刀片被设计为环形的活检穿孔刀片。为了减少由于活检穿孔刀片形成的疤痕，使上覆占位结构的皮肤和组织遭受小的线性切口，通过所述切口***移除工具的刀片。环状刀片的形状和大小反映了占位结构横截面的圆形和直径。因此，通过应用具有正确定位的移除工具，其允许准确地切除占位结构(图2B，左图；注意，图2的描述是示出在分离的植入物上描述的步骤的示意图。实际上，在图2B的移除步骤和图2C的引入移植细胞的步骤期间，植入物将当然位于患者体内)。移除工具还包括允许抓住所切除的占位结构的器具(在图2B的描述中不明显)。当抓住所切除的占位结构时，撤回移除工具并且因此移除所切除的占位结构，留下空隙空间(图2B，右图)，所述空隙空间先前被占位结构填充，并且由于先前被占位结构占有，其不含侵入的***和脉管***。其后，占位结构也将从植入物的其它空隙移除。
按照下述步骤，将待引入以用于组织重建的移植细胞，即期望细胞类型的细胞(分化细胞或前体细胞)引入该空隙空间。在如图2中所示的***植入物的情况下，移植细胞可以是获自同一患者的供***置的脂肪组织，将所述脂肪组织用注射器注入空隙空间。因为在图2的实例中，空隙以平行排列的方式排列并且不互通，所以对于各空隙空间而言，必须分别地进行单独的注射。
本发明所述的植入物和如上所示例的它们的使用，导致产生预成形的***和脉管***的床(向其中引入移植细胞)。因此，实现了引入的细胞与植入位置的稳定结合，为移植的细胞最佳供应氧气和代谢物，以及最少的坏死和回吸。同时，在植入物中包含空隙和占位结构确保了在将占位结构移除时存在足够的空间以用于将足够量的移植细胞引入预成形的血管化***床。
图3提供本发明所述的植入物的制备和使用的另一实例。与图2中所述的实施方案相反，图3示出具有会聚排列的互通空隙的***植入物的使用(图3A，B)。而且，虽然图2示出具有实心占位结构的植入物，但是图3的植入物的占位结构由液体或水凝胶填充的护套组成，并且因此可塌缩。护套由生物相容性聚合材料组成，其对液体或水凝胶是不可渗透的。
使生产的植入物具有含有管状护套的空隙，并且随后用液体或水凝胶填充所述护套(图3A，B)。因为在图3的实施方案中，空隙(以及还有占位结构)是互通的，所有的占位结构可以用液体或水凝胶通过单进入点来填充，随后将所述单进入点密封。
然后，在预期组织重建的位置处植入植入物，在图3的实施方案中，患者的***区域为期望***重建/隆胸的区域(图3C)。一经植入，使植入位置愈合数周。在该时间期间，***和血管将侵入植入物，如果所述植入物包含由生物可降解材料制成的三维支架结构，则所述三维支架结构被同时逐步地降解。
在6-8周之后，移除占位结构内的液体，在图3的示例性过程中，通过用注射器刺穿占位结构并抽吸液体来进行(图3D，E)。因为空隙和占位结构是互通的，所以可以通过会聚的空隙***原点处的单进入点，从占位结构移除液体或水凝胶的全部体积。将液体或水凝胶移除时，占位结构塌缩成空的聚合材料护套。
然而，图2B中所示的专门的移除工具对移除实心占位结构特别有用，在吸出液体/水凝胶后仅通过用手术镊子抓住会聚的空隙***原点处互通的占位结构并将它们从植入位置撤回，就可以移除图3中所描述的实施方案的可塌缩的占位结构。如果所用的占位结构具有排斥组织和细胞入侵的表面包层，如含有药物他克莫司的包层(未在图3的实施方案中示出)，则占位结构的移除被进一步简化并且减少移除期间并发的组织损伤。
将占位结构移除时，留下注入移植细胞(在图3所示的***重建的情况下，为分离自患者体内不同位置的脂肪组织)的空隙空间(图3F，G)。
由于空隙和占位结构的会聚排列，在图3所示的植入物的实施方案中，从占位结构吸出液体/水凝胶、移除可塌缩的占位结构以及注射脂肪组织，均可以采用微创手术通过会聚排列原点处的单个小切口来进行。
使用(生物可降解的)形状记忆聚合物(SMP)材料构建本发明所述植入物的三维支架是非常有利的，尤其是对于使植入物进行手术***所不可避免的组织和皮肤损伤最小化。图4示出了由形状记忆聚合物制成的***植入物支架结构的实例，以阐述SMP植入物的原理。支架的原始固有形状与完整的***植入物的扩展形状一致，如图4A中所示。低于某一“诱发温度”，支架能变形为其它形状，如图4B中所述的更压紧的盘状。然而，一旦支架的温度升高并达到或超过诱发温度时，支架将返回其原始固有形状，所述原始固有形状为图4A的***植入物的扩展形状。如本领域技术人员将理解的，本发明的背景中的诱发温度应当等于经历移植的患者的体温，或者刚刚低于经历移植的患者的体温。
图5中例示了本发明所述的包含SMP支架的植入物的实际应用(为了简化描述，仅示出***植入物的支架组分)。具有如图4所描述的特征(即支架的原始固有形状与完整的***植入物的扩展形状一致；并且SMP材料的诱发温度与体温相同)的***植入物支架在室温下变形为压紧的盘状(图5A，左图)。由于其压紧的结构，与具有扩展的支架结构的植入物相比，变形的支架可以被外科医生更容易地且通过更小的切口植入，并被放置在期望的植入位置(图5A，右图)。一旦植入物在患者的身体内，SMP植入物就由室温适应为患者的体温。一旦其达到体温，SMP材料返回至其原始固有形状，所述原始固有形状为完整的***植入物的扩展形状(图5B)。然后外科医生可以安全地缝合小的切口。
虽然可以用如上文图2B所示的过程中所描述的专门的移除工具，或者通过如结合上文图3所描述的取出可塌缩的占位结构来移除占位结构，但是本发明还提供了用于从本发明所述的植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构的专门的移除装置。
图6中示出了从***植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构的移除装置的示例性实施方案。移除装置具有平扁的形状，其可以被十二个棒状的电磁体穿过。容器的底面具有钟形凹陷，从而提供与***的良好匹配。
为了在移植位置处从植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构，通过在占位结构所驻留的位置处上覆的组织切出小切口，从而产生穿过所述组织的通道，沿着所述通道可以移除占位结构。然后，使移除装置的凹陷面与植入位置接触。待移除的占位结构具有与移除装置上的电磁体相同的空间分布，使得移除装置的电磁体处于最好的方向以便与待移除的占位结构相互作用。而且，由于接触***的移除装置的表面具有***形凹陷，所以确保了移除装置的表面与***的紧密贴合，因此使电磁体与待移除的占位结构直接接触。
此时，接通移除装置的电磁体。由强大的电磁体发出的强磁力吸引铁磁或超顺磁的占位结构，使得它们附着至电磁体，并且从患者体内撤回移除装置。占位结构与移除装置一起移动，并且因此从患者的体内移除。
本发明还提供植入物支架的具体铺设模式，其允许植入物的三维支架适应具有空隙和占位结构的植入物的特定需求。
图7示出植入物支架的常规铺设模式的原理。图示为两层(沿着y轴定向的等距排列的平行杆的底层，和沿着x轴定向的等距排列的平行杆的顶层)，其示例了此类常规铺设模式的构建原理。单独的杆在与其它杆接触的点上物理连接。两层的模式在z方向上重复(即从纸平面的外面)，形成图9A中所示的三维支架结构(参见下文)。
图8示出可以用于形成本发明所述的植入物的三维支架结构的不同类型杆的实例。这包括直杆(因为它们也用于常规铺设模式中)(图8A)、具有规则的Z字形结构的杆(图8B)、具有规则的Z字形结构的杆(其中Z字形结构具有“梯形形状”)(图8C)、具有规则的摆动结构的杆(图8D)，以及具有不规则的摆动结构的杆(图8E)。如本领域技术人员将理解的，图8中所示的杆仅为示例性质，并且本发明还考虑了具有各种其它规则的或不规则的Z字形结构、摆动结构或者其组合的杆。
图8B-E中所述杆的中心轴显示为虚线。在具有Z字形结构或摆动结构的杆的平行排列中，将所述杆定向为使得杆的中心轴是平行的。
图9示出由多个互通层的堆叠形成的植入物的三维支架结构的不同铺设模式，各层由多个平行杆构成：图9A是具有常规铺设模式的三维支架结构的示例，如果按照图7的构建原理，则获得该三维支架结构。相比之下，图9B示出本发明所述的三维支架结构的实施方案，其中每隔一层的平行杆具有规则的梯形形状的Z字形结构，并且其中具有直杆的随后层的杆相对于彼此偏移。图9C是本发明所述的三维支架结构的替代实施方案的描述，其中每隔一层的平行杆具有摆动结构。在图9D的三维支架结构中，表现了本发明所述的支架，其中所有杆具有摆动结构。
图9B-D中所示的支架结构仅仅为实例，并且各种其它支架结构也落入本发明的范围内。因此，例如也考虑了各种其它形状的杆和具有Z字形结构和摆动结构的杆的组合。而且，使图9B-D的堆叠内的层全部排列成使得任何层的杆相对于随后层的杆具有垂直的排列。根据本发明的其它(未描述)实施方案，然而，也可以使随后的层旋转其它的角度，例如60°的角度，使得任意层X之后的第三层(即层X+3)的杆再次具有与所述层X的杆平行的方向。
在图10中，不同的三维支架结构的示意图用侧视图提供。图10A为具有常规铺设模式而无偏移的支架。该支架结构与图9A中所示的支架结构相同。相比之下，图10B示出本发明所述的示例性铺设模式，其中，在具有沿y轴(即指向纸面外)定向的杆的那些层中，每层相对于先前的层偏移的距离为所述层的杆之间的距离的1/2倍(即层的杆在层的平面内是平行移动的，在该描述中其意指沿着x轴移动)。这意味着，具有沿y轴定向的杆每隔一层再次垂直地“成一直线”，即，通过沿z-轴简单的平移使这样的层的杆在几何学上一致。
虽然图10B中所示的实施方案具有在相同杆方向的每第二层(即，如果对所有层计数，不考虑它们的杆的方向，则为图10B中的每第四层)之后具有重复的支架结构，本发明还包含具有其它重复模式的实施方案。例如，如果具有相同方向杆的层移动的距离为所述杆之间的距离的1/3倍，则每第三层之后实现重复，以及如果具有相同方向杆的层移动的距离为所述杆之间的距离的1/m倍，则在相同方向的每第m层之后实现重复。
图11示出获自对具有如图10A中所示的常规铺设结构的支架进行压缩测试的实验数据(图11A中的数据)，和具有如图10B中所示的本发明所述具有偏移的铺设模式的支架进行压缩测试的实验数据(图11D中的数据)。在这些实验中，由聚己酸内酯制造3组20个相同大小的多孔支架的方形薄片。孔隙度、支杆/杆的大小和支杆的间隔在所有组中保持一致；然而，一组(A组)用如图10A中所示的常规铺设结构形成，另一组(B组)用如图10B中所示的本发明所述的具有偏移的铺设模式形成，以及第三组(C组)用如图9C中所示的本发明所述的摆动铺设模式形成。利用配备500N负载传感器的Instron 5848微测试仪，对移植的支架进行压缩测试。在Z方向上压缩来自B组的所有支架(轴向压缩)，在X方向上压缩来自C组的所有支架(横向压缩)，然而在Z方向上压缩50％的A组支架，以及在X方向上压缩剩余的支架。测试方案由支架以0.6mm/min的速率压缩2mm组成。
使用获自微测试仪的数据来绘制应力-应变曲线，如技术人员将理解的，所述应力-应变曲线与构建体的刚度对应。图11A和11B分别示出A组和C组支架的应力相对于应变的曲线，然而图11C和11D分别示出A组和B组支架的应力相对于应变的曲线。
由这些数据可以推断出，本发明所述的具有Z字形铺设模式的支架结构在XY方向上更有柔性，可以采用与对照支架相同的应力，并且与用相同参数制造的具有常规铺设模式的对照支架相比，呈现更高范围的弹性变形。类似地，本发明所述的在Z方向上具有偏移的支架结构，在轴向Z方向上更有柔性。
图12是根据本发明的第七方面，在患者体内进行组织重建的方法的不同步骤的示例性描述，其阐述了***重建的实例。在期望的***重建位置植入包含由生物可降解材料制成的三维支架结构的***植入物(a)。允许支架结构在植入位置保持6-8周，在这期间，***以及特别是宿主脉管***渗入支架结构(b)。在该时期之后，从患者体内的供***置分离脂肪，并且将其注入支架结构(c)。预成形的***和脉管***的床的存在，允许脂肪在植入位置内稳定地存在，具有最低限度的组织坏死和回吸(d)。而且，此类结构还将更好地模拟***的内部构造。
图12中所述的方法的一个缺点是，由于侵入的***可以占据最初被生物可降解的支架结构占有的体积的大部分，所以可能无另外的体积留出用于步骤(c)期间注射的脂肪组织(或者待注射的其它移植细胞)的第二次注射。如本领域技术人员将理解的，使用本发明所述的植入物(包含如上所述具有空隙和可移除的占位结构的三维支架结构)以及相应地，利用此类植入物的组织重建的方法(如在上文本发明第八方面中所限定的)克服了此类问题，因为占位结构将保护空隙空间不能被***或脉管***侵入，并且将占位结构移除时，可用于引入脂肪组织或其它移植细胞。
实施例
实施例1
该实施例将延迟脂肪注射与非细胞的生物可降解支架组合。在该植入方法中，首先在无脂肪组织的情况下将支架植入到植入位置。在支架植入之后，由于由外科手术引起的血肿，立即形成纤维蛋白凝块(Henkel et al.,2013；Salgado et al.,2004)。所述凝块由包埋在交联纤维网中的血小板，以及富含生长因子的纤连蛋白、玻连蛋白和血小板反应蛋白的混合物组成。纤维蛋白凝块和相关的生长因子混合物，可以刺激强烈的血管生成应答，并诱导高度组织化的***渗入支架。在固定的时期之后，从患者体内的供***置分离脂肪并将其注入支架(对于该概念的可视化，参见图12)。在不遭遇供***置发病的情况下，可以从患者收获的脂肪的量取决于患者的身体组成—由此从体内脂肪百分比较高的患者可以提取较大体积的脂肪。在该研究中，基于我们外科团队的专家和文献研究，在不遭遇供***置并发症的情况下，4cm3脂肪组织被认为是可以从体内脂肪百分比非常低的患者收获的最大量。因此，对支架接种分离自供体的4cm3脂肪-其占支架总体积的5.23％。
实施例1的研究表征了植入大型动物模型(猪)体内大的75cm3非细胞聚己酸内酯基的支架，经延迟脂肪注射历时24周的脂肪组织的保留。
研究设计和样本大小的基本原理
进行随机且盲的动物研究，利用乳腺下的猪动物模型，评价大的75cm3生物可降解支架上历时24周的脂肪组织的再生潜能。
在该研究中包括三个实验组：
1)空支架(阴性对照)。
2)含有4cm3脂肪抽吸物的支架。
3)空支架+2周的预血管分布。在2周的预血管分布之后，将4cm3脂肪抽吸物注入支架。
评价的主要终点是脂肪组织面积相比于全部组织面积的百分比(AA/TA)。在最佳的情况下，检测到在实验组(预血管分布+脂肪抽吸物组以及仅脂肪抽吸物组)和健康***组织组之间的平均AA/TA无统计学显著差异(平均值<10％的差异)，然而，同时，检测到阴性对照(空支架)组和健康***组织组的AA/TA之间的统计学显著差异。对于预期为5的标准偏差(5分量表)，在该研究中使用的样本大小为12，产生85.7％的统计功效。利用研究员的工具包统计功效计算器(DSSResearch,Fort Worth,USA)进行统计功效的计算。停止数据收集的规则
如果满足下述两个条件之一，则停止数据收集，并将该支架排除在进一步分析之外(所有的迹象被有经验的整形外科医生和兽医验证)：
1)检测到感染。
2)长期存在血肿或血清肿的迹象。
终点的选择
由于脂肪组织在伤口愈合过程中遭受多次重塑，因此在本研究中，根据处理组织持久机制，选择24周的主要终点是足够的。
随机化和盲法
两项研究的参数是随机的：
1)向实验组分配支架。
2)向乳腺下口袋分配支架。
对于两项的参数，利用Excel 2010(Microsoft,Redmond,USA)产生随机顺序，采用2和4的随机块大小，由独立的研究人员进行1:1的分配。除了对动物进行操作的整形外科医生之外，所有研究人员对实验组的支架和乳腺下口袋的分配不知情。地理隔离确保操作的外科医生以及进行组织和定性分析的研究人员之间接触最少。一经外植，操作的外科医生用ID(JT-n；其中n＝1至12)对各支架编码，并且保持对进行下游分析的研究人员隐藏关键信息。只有当完成数据分析时，才向研究人员透漏关键信息。总之，所有的研究结果以盲的方式评估。
支架的设计&制造
由Osteopore International Pte Ltd(Singapore)设计并制造快速原型半球形的聚己酸内酯基支架。遵守ISO 11137(灭菌法)、13485(质量***)、11607(包装)以及14644-1(洁净室)标准，使用医学级的聚己酸内酯，生产所有支架。
体内植入至小型猪
动物实验基于GMP条件在新加坡的PWG实验室进行，获得PWG实验室的伦理批准，其继而根据实验动物护理和使用的NIH指南来继续。在该研究中使用两头雌性成年免疫活性小型猪。所述操作在全身麻醉下进行，按照隆胸过程的无菌要求的标准方案。在整个手术过程期间，还维持细致的动态平衡。在***区的各侧，经纵向切口产生3个单独的乳腺下口袋。将6个植入物随机地置于每只动物。在植入之前，由外科医生在操作台上对所有支架从外边界修剪1mm，以便于植入过程并且通过移除支架的外壳进入至内孔。
在组2和组3中，切出中线切口并经Tulip***(Tulip医学产品，San Diego，USA)获得脂肪组织。将脂肪抽吸物直接地注入支架的互通孔的构造中—使用10-cm3Tulip细胞友好型注射器。
在放置植入物之后，用可吸收的Vicryl缝合线对各口袋进行缝合，使得植入物被稳定地固定并且彼此不接触。最后，用间断的2.0Ethilon缝合线缝合皮肤。
组织学和组织形态测定学分析
苏木精&伊红(H&E)
在24周之后，从小型猪收获植入物，并且用4％PFA(多聚甲醛)固定，使用组织处理器(Excelsior ES,Thermo Scientific,Waltham,USA)，切割成10mm x 10mm的立方体切片，脱水并包埋于石蜡中。将构建体水平地切片成5μm，用二甲苯脱石蜡，用递减系列的乙醇再水化，并且用H&E(苏木精和伊红染剂)染色。用BIOREVO BZ-9000显微镜(Keyence,Itasca,USA)以5x放大倍数扫描染色的载玻片。
曼森氏三色染色法
将载玻片用二甲苯脱石蜡，用递减系列的乙醇再水化，并且在Bouin’s溶液中于室温下过夜再固定。在自来水中冲洗10分钟之后，将载玻片于魏格特氏铁苏木精中染色10分钟，在流动的温暖自来水中冲洗，于比布列西猩红-酸性品红溶液中染色10分钟，以及直接地转入苯胺蓝溶液并染色10分钟。将载玻片于蒸馏水中短暂地冲洗，并且在1％的乙酸溶液中分色5分钟。
组织形态测定术
用Osteomeasure组织形态测定术分析***(Osteometrics Inc.,Decatur,GA,USA)，进行组织形态测定术分析。对各组的来自各支架的8个随机选择的切片(4个来自表面区域，以及4个来自深处区域)盲法进行所有测量。为了测定平均的脂肪组织面积，首先计算脂肪组织的总面积(A)。其次，测量被支架支杆占有的总面积(S)。最后，测量组织切片的组合面积(C)。使用下述公式(Chhaya et al.,2015)计算脂肪组织面积与总组织面积的比例(R)：
ImageJ(National Institutes of Health,MA,USA)，联合由Montpellier RIOImaging(Montpellier,France)开发的脂肪细胞工具插件，用于涉及细胞大小分布的所有自动计算。使来自各组织切片的视野(FOV)保持一致。首先，使用阈值方法，通过预处理脂肪细胞工具插件内的宏，从各组织切片去除背景。各细胞的最小尺寸被选为80μm，最大尺寸为800μm，并且将扩大数设为10。这些阈值在所有的样本和组中保持一致。还选择相同的阈值以自动地设置脂肪细胞周围的目的区域(ROI)。自动的方法产生少量的ROI伪影(artefact)。手动去除视觉上可以检测的伪影。为了去除剩下的伪影，从任何分析中排除10％的最小ROI和10％的最大ROI。
为了计算血管密度，对腔内显示红细胞的所有血管进行计数。血管数除以总组织面积得到密度。数值基于每个实验条件下来自各支架的4个缝合的显微镜照片。
TEC(组织工程化构建体)中脂肪体积的估计
由于支架的全部体积被宿主组织填充，所以在植入期的最后，假定各支架容纳60cm3的总组织体积是合理的(75cm3总体积x 80％孔隙度＝60cm3体积，可用于组织生长；为了简化计算，未考虑支架的降解)。
从尺寸各为40mm x 25mm的8个随机选择的组织切片，计算出图19G中所示的相对脂肪组织分数值。从这些脂肪组织面积分数值外推出各组中脂肪组织的估计体积分数。
统计学分析
所有的数据均表示为平均值±SD，并且进行单因素方差分析(单因素ANOVA)和图基事后检验(Prism 6,GraphPad,San Diego,USA)。显著水平设定在p<0.05。所有的误差线代表标准偏差。
临床观察
手术以及植入物的放置被所有动物良好耐受，并且在整个植入期，未观察到明显的临床感染迹象。在起始研究之后12周，观察到一个支架在手术产生的口袋中具有血清肿积聚，并且因此将其从进一步的分析中排除。
支架的特性
整个支架的几何结构与用于隆胸的硅酮植入物的几何结构类似(图13)。支架(获自生产商)的高孔隙度值意味着，可用于组织向内生长的体积更多。
支架的外植和降解
如上所指出的，在该研究中评价三个研究组。在植入6个月之后，取回组织工程化构建体(TEC)，用于组织学分析。支架与周围组织很好地整合，并且存在宿主脉管***向构建体的广泛侵入(图14C)。视觉检查揭示，支架的整个形状在植入期内不彻底地改变。所有支架显示与宿主组织的良好整合，并且对所有支架上大面积的脂肪和血管分布进行定性观察。定性地，还清楚的是，预血管分布+脂肪抽吸物组(图14F，I)具有最高程度的血管分布和脂肪组织沉积，其次是仅脂肪抽吸物组(图14E，H)。尽管仅空支架组也显示脂肪组织的沉积(图14D，G)，但是它们不像其它组那么分布广。
血管化脂肪组织的形成
图15-17示出在体内24周之后所有支架组的代表性H&E染色图像。所有切片显示出脂肪组织的典型环状形态。总的来说，在所有组中存在多个良好血管化脂肪组织的区域。
移植自空支架组的组织的H&E染色显示，尽管最新渗入的组织是高度血管化的，但是大部分的组织是***和胶原，仅具有非常小片区的脂肪组织(图15)，其在显微照片中通过它们典型的环状形态以及细胞中间的空泡鉴定出。空支架的更深层也显示类似的结果。
图16示出仅脂肪抽吸物组的H&E染色切片。总的来说，在该组中相比全部组织面积观察到的脂肪组织百分比较高(在本文被称为相对组织面积)。支架的表层尤其显示脂肪组织的广泛分布，所述支架表层的相对组织面积与天然***组织的相对组织面积相当接近。然而，支架的较深层显示较低的相对脂肪组织面积和较低程度的血管分布。
图17示出预血管分布+脂肪抽吸物组的H&E染色切片。与其它组相比，该组显示最高量的脂肪组织。存在大量高度血管化的脂肪组织区，其散布在***之间。该组织的形态与天然***组织的形态高度类似(参见图20)。而且，与其它组相比，相对脂肪组织面积在该组的较深层中也显著较高。这些脂肪组织区似乎更好地彼此连接并形成互通的结构。
虽然在组织切片或在构建体的总形态中未观察到慢性炎症的主要迹象，但是在局部支架股附近观察到非特异性局部低级肉芽肿反应(图18)。在所有组中还观察到***构(图15，右图)和白细胞，主要定位在支架股附近。
为了鉴定***的性质和组成，进行曼森氏三色染色法(图19A-F)。在该染色法中，绿色表示胶原纤维，红色表示肌纤维，以及暗褐色表示细胞核。如可从显微照片所见，除了脂肪组织之外，填充植入物细孔的大部分组织由胶原纤维组成。
还观察到平滑肌组织薄层，然而，其仅仅位于支架股边界的沿线。在预血管分布+脂肪抽吸物组的情况下，这些平滑肌层具有最大的厚度(图19C)。
为了定量脂肪组织的再生，计算所有载玻片上相对于总组织面积的脂肪组织总面积(图19G)。阴性对照空支架组具有最低的相对脂肪组织面积(8.31％±8.94)，其显著低于仅脂肪抽吸物组(39.67％±2.04)和预血管分布+脂肪抽吸物组(47.32％±4.12)中的相对脂肪组织面积，并且与天然***组织(44.97％±14.12)相比也显著较低(分别为p<0.05，p<0.01和p<0.01)。然而，天然***组织、仅脂肪抽吸物组和预血管分布+脂肪抽吸物组之间的相对脂肪组织面积，不存在统计学显著差异。
为了定量新血管分布，对所有载玻片上的血管进行计数(图19H)。通过环/管状结构鉴定这些血管，在计数中，仅将排列有红细胞的那些血管鉴定为功能性血管。一般而言，所有构建体(包括仅空支架组)显示新血管形成的实质性侵入。在预血管分布+脂肪抽吸物组中观察到最高的血管密度(38.01/mm2±2.02)，然而，所述密度未统计学显著地高于仅支架组(33.13/mm2±12.03)、仅脂肪抽吸物组(26.67/mm2±1.6)或对照***组织(35.45/mm2±1.93)。构建体的H&E切片也显示构建体表面上的血管和与所述构建体表面平行的血管，其暗示新的毛细管很可能已从渗入支架的这些较大血管中长出。
脂肪细胞面积的定量，允许不同大小的细胞的分布可视化为柱状图(图19I)。在所有组中，柱状图向右偏离，其暗示大部分脂肪细胞的表面积位于100-700μm2的范围。与其它组相比，对照***组织中细胞大小的分布非常不同—100-200μm2、300-400μm2和500-600μm2范围的细胞的百分比最高。空支架组和仅脂肪抽吸物组具有低数量的表面积大于800μm2的脂肪细胞；然而，预血管分布+脂肪抽吸物组显示显著较高数量的表面积大于800μm2的细胞。
由相对总组织面积的脂肪组织面积百分比的数据，计算脂肪组织体积的倍数增加(图19J，K)。与仅脂肪抽吸物组(4.95±0.31)相比，预血管分布+脂肪抽吸物组显示较高的脂肪组织体积的倍数增加(6.1±0.62)；然而，所述差异不是统计学显著的(p＝0.143)。未包括空支架组的数据，因为未将脂肪抽吸物注入这些支架。
虽然接种了细胞的解剖形状的支架有希望用于复合活组织的再生，但是它们也导致数种缺陷：从按比例放大组织培养至需要复杂的GMP批准的实验室用于组织培养的问题。实施例1中所述的方法防止此类问题的发生，同时通过植入非细胞支架并利用患者身体作为生物反应器来按比例增加被再生的脂肪组织的体积。然而，在不存在强的脂肪形成刺激的情况下，所述支架主要被非特异性的维管组织填充。
在这里，我们通过以下克服了脂肪形成刺激的缺乏：注射少量的脂肪抽吸物，而无另外的生长因子、细胞移植或结合的血管蒂，并且引入完全新型的预血管分布技术，所述技术利用患者自己的身体作为生物反应器和血管来源。基于外科的专业知识和文献(Venkataram,2008；Hanke et al.,1995；Gilliland and Coates,1997；Housman et al.,2002)，确定了4cm3的脂肪组织接近可以从具有低身体脂肪的患者中安全地收获的最大脂肪量。以百分比的方式，其占植入时支架总体积的5.3％。
延迟脂肪注射技术允许在支架体积内形成血管和***的床。此类血管和***支持早期的脂肪形成，条件是足够的间充质干细胞或脂肪祖细胞已被募集至植入位置。因此，在实施例1的研究中，当脂肪组织被注入已经预血管化的支架时，其被稳定地保持在植入位置内，无组织的坏死和回吸。经过24周，在仅脂肪抽吸物的情况下，发现脂肪组织体积的倍数增加为4.95±0.31，在预血管分布+脂肪抽吸物组的情况下，为6.1±0.62。
为了美观的隆胸，如果再生的组织主要由脂肪组织组成，具有较少量有组织的***以便维持***的天然触感，则可能是有利的。在***切除术后***重建的情况下，如果渗入支架的脂肪祖细胞被怀疑会经HGF/c-Met信号转导来刺激***癌复发，那么如果再生的组织主要由高度有组织的***组成则可能是有利的。该研究的结果表示，再生组织的形态可以被可重复地控制，其取决于最初的支架处理策略(空支架相对于预血管分布+脂肪抽吸物)—由此空支架产生高度有组织的***，而含有脂肪抽吸物的支架产生富含脂肪组织的组织。因此，支架可以真正地被调整为用于美观隆胸过程或全部重建过程。
与肌骨***相反，其中诸如骨和肌肉的组织响应机械力而生长，脂肪形成似乎被机械力抑制。本研究中使用的支架具有高于天然***组织3个数量级的刚度值。通过使用机械稳健的支架，可以对新形成的脂肪组织发挥屏蔽效应，并且可以减少作用于脂肪组织的压缩力、拉伸力和剪切力的影响。该减少的机械刺激可以允许细胞维持圆的形态，其继而还促进脂肪祖细胞的脂肪形成(Nava et al.,2012)。
如技术人员意识到的，还可以根据支架的放置来选择支架的刚度。在大多数美观隆胸的情况下，其中将植入物放置在乳腺下口袋，如果支架保持弹性和柔性以便不引起患者的不适，则是有利的；而在大多数***切除术后***重建过程的情况下，其中将植入物放置在肌肉下口袋并且无其它支持组织保留，如果使用相对刚性的植入物以便适当地支持整个***区的再生，则是有利的(Vazquez et al.,1987)。
在局部支架股的附近观察到非特异性的局部低级肉芽肿反应。肉芽肿是巨噬细胞有组织的集合(Mukhopadhyay et al.,2012)。虽然尚未完全地理解巨噬细胞在血管生成中的作用，但是不同的研究组显示，巨噬细胞具有促进血管生成的潜能。更具体地，M1巨噬细胞分泌起动血管生成过程的VEGF，M2a巨噬细胞分泌已知参与血管生成后期的PDGF-BB，而M2c巨噬细胞分泌高水平的MMP-9，已知所述MMP-9在脉管***的重塑中发挥作用。在文献中还报道了，巨噬细胞可以分泌α平滑肌肌动蛋白，并且可以横向分化(transdifferentiate)为平滑肌细胞。检查的所有处理组显示，平滑肌组织在支架股周围的积聚(图19A-C)，这表示巨噬细胞可能在血管生成中发挥作用，并且因此导致该组中较高的脂肪形成。由于在外植后，将构建体在PFA中放置延长的时期，样本内的蛋白变性并且因此不能进行免疫组织学以提供该作用的直接证据。
虽然临床上或者在构建体的总形态中未观察到慢性炎症的主要外在迹象，但是在所有处理组的组织学中检测到***构和白细胞—这是意料之中的，因为本研究使用免疫活性动物模型。聚己酸内酯满足FDA批准，并且在多项独立研究中被证明是细胞相容的。增加的白细胞计数可通过以下事实来解释：在脂抽吸过程期间，脂肪细胞在注射器中可能已形成不能存活的聚集体，当其被注入支架时引起来自宿主的自身免疫反应，旨在将其破坏，最终导致***的进入。
除了别的以外，实施例1表明，预血管分布和延迟脂肪注射技术可以用于大体积的脂肪组织长时间有效再生。因此，将延迟脂肪注射与生物可降解支架组合的方法，可以用于临床相关体积的脂肪组织的长期再生。
实施例2
制备***形的支架，其由聚(D,L)-丙交酯聚合物组成并含有基本上如图21中所示的空隙和占位结构，按比例增大至支架体积为125cm3。用配备有两个挤压机(一个用于打印支架结构的聚(D,L)-丙交酯聚合物，一个用于打印占位结构的包含黑色染料的聚乳酸)的3D打印机来制造支架。此类双重3D打印策略还允许制备复杂的通道设计，若需要的话(例如发散状的会聚设计)。由于占位结构由实心材料制成，所以它们不像支架一样被迅速降解，并且因此在该实施例中能够在相当短的预血管化期内阻止组织/细胞的侵入。在由不可降解的材料制成的占位结构的情况下，阻止组织/细胞侵入甚至更好。
用此类支架，进行试验性研究，其中将n＝6个支架(每个的体积＝125cm3)植入免疫活性小型猪。
在2周的预血管分布之后，外科医生使用常用的活检穿孔器(图21B)以移除占位结构。将脂肪组织注入产生的空隙空间。
一经外植(植入后24周)，观察到支架与周围组织很好地整合，并且存在宿主脉管***向构建体的广泛侵入。视觉检查揭示，支架的整体形状在植入期内未大大改变。组织学评价显示，在所有支架上，在已注入脂肪组织的空隙空间的位置及其周围有大面积的脂肪和血管分布(参见图22)。
表
表1：实施例1中使用的支架的物理和机械特性.
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Claims (15)

1.包含三维支架结构的植入物，其中所述三维支架结构包含空隙，并且其中所述空隙被占位结构填充，所述占位结构被可移除地附着至所述三维支架结构并且被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入所述空隙。
2.如权利要求1所述的植入物，其中所述三维支架结构由生物可降解材料制成，其中，优选地，所述生物可降解材料选自：聚己酸内酯、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(酯酰胺)、聚(乙二醇)/聚(对苯二甲酸丁二酯)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(1,8-辛二醇-柠檬酸共聚物)、聚(1,10-癸二醇-D,L-乳酸共聚物)、聚(柠檬酸二醇)、聚(乙交酯-己内酯共聚物)、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯-丙交酯共聚物)、聚(1,3-三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物)以及这些材料中至少两种的共聚物，其中，更优选地，所述生物可降解材料为聚己酸内酯或者聚己酸内酯与聚-三亚甲基碳酸酯或聚丙交酯的共聚物。
3.如权利要求1或2所述的植入物，其中所述空隙彼此互通并且以从一个原点发出的会聚的几何方向排列，或者其中所述空隙不互通并且以非会聚的几何方向排列。
4.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述占位结构是可塌缩的，其中，优选地，所述占位结构包含以下或者由以下组成：包裹在护套中的液体，所述护套对所述液体是不可渗透的；或者包裹在护套中的水凝胶，所述护套对所述水凝胶是不可渗透的。
5.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述占位结构包含以下或者由以下组成：铁磁或超顺磁材料，优选为生物相容性聚合材料和生物相容性铁磁材料的复合材料，所述生物相容性聚合材料更优选聚己酸内酯，所述生物相容性铁磁材料更优选氧化铁。
6.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述占位结构包覆有阻止组织附着的包层，其中，优选地，所述包层为包含细胞增殖抑制药物的包层，更优选地为包含药物他克莫司、依维莫司和丝裂霉素c中的一种或多种的包层。
7.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述植入物选自：***植入物、唾腺的植入物、胰腺植入物、骨植入物、重建前交叉韧带撕裂的植入物、颅面重建植入物、上颌面重建植入物、复合的颌外科植入物、肿瘤切除术后重建的植入物、用于黑素瘤移除后组织重建的植入物、用于头颈癌移除后组织重建的植入物、耳植入物、鼻植入物、胸壁重建植入物、整形外科植入物、软骨重建植入物和延迟烧伤重建植入物，其中，更优选地，所述植入物是***植入物。
8.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述三维支架结构包含多个互通层的堆叠，各层由多个杆优选平行的杆组成，其中
a)所述杆具有Z字形结构或摆动结构；或者
b)所述堆叠内各个第n层的杆具有Z字形结构或摆动结构，而所有其它层的杆为直杆，
其中n为2至5的整数，优选为2或3，更优选为2；或者
c)各层包含具有Z字形结构或摆动结构的杆，其中，优选地，各层的至少1/10，更优选至少1/5，更优选至少1/3，更优选至少1/2的杆具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所述层的所有其它杆均为直杆；或者
d)所述堆叠内各个第n层包含具有Z字形结构或摆动结构的杆，其中，优选地，所述各个第n层的至少1/10，更优选至少1/5，更优选至少1/3，更优选至少1/2的杆具有Z字形结构或摆动结构，然而，优选地，所述堆叠内所述各个第n层的所有其它杆和所有其它层的杆均为直杆，
其中n为2至5的整数，优选为2或3，更优选为2；或者
e)所述堆叠内1/10，优选1/5，更优选1/3，更优选1/2的层为包含具有Z字形结构或摆动结构的杆的层，然而，优选地，其它层为仅包含直杆的层。
9.如权利要求1-7中任一项所述的植入物，其中所述三维支架结构包含多个互通层的堆叠，各层由多个平行杆组成，其中将所述堆叠内的层排列成使所述堆叠内任何层X的平行杆和所述层X之后的层(即层X+1)的平行杆形成(180/n)°的角度，其中n为2至10的整数，优选为2，并且其中所述堆叠内某个层Y之后的第n层(即层Y+n)的杆相对于所述层Y的杆偏移的距离为所述层Y的平行杆之间距离的1/m倍，其中m为2至5的整数，优选为2，
其中，优选地，所述堆叠内的层的杆为直杆，或者所述堆叠内的层的杆或所述堆叠内各个第n层的杆具有Z字形结构或摆动结构，而所有其它层的杆为直杆。
10.如前述权利要求中任一项所述的植入物，其中所述三维支架结构由形状记忆聚合物(SMP)形成。
11.制造权利要求1-10中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供三维支架结构，优选由生物可降解材料制成的三维支架结构，所述三维支架结构包含空隙；
b)提供占位结构，所述占位结构被配置为阻止组织和/或个体细胞侵入被它们所占据的空间；
c)将所述占位结构***所述空隙，使所述占位结构填充所述空隙，并且将所述占位结构可移除地附着至所述三维支架结构；
从而提供植入物。
12.移除工具，其用于从权利要求1-10中任一项所述的植入物移除所述占位结构，所述移除工具包含用于切除占位结构的刀片，其中所述刀片被塑形为与待移除的占位结构的横截面具有相同形状和大小的活检穿孔刀片，所述移除工具还包含允许抓住所切除的占位结构的器具。
13.套件，其包含权利要求1-10中任一项所述的植入物和权利要求12所述的移除工具。
14.移除装置，其用于从权利要求1-10中任一项所述的植入物移除铁磁或超顺磁的占位结构，其中所述移除装置包含至少一个磁体，优选至少一个电磁体。
15.引导装置，其用于在将移植细胞引入空隙空间的过程期间为外科医生提供反馈，所述空隙空间在将占位结构从权利要求1-10中任一项所述的植入物移除时产生，其中所述引导装置匹配于所述植入物的轮廓，其中所述引导装置包含标记和/或引导孔，所述标记和/或引导孔在空间上和角度上对准在将所述占位结构移除时产生的空隙空间。
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