CN107050522A - 可形成纳米复合骨水泥的组合物及其应用 - Google Patents

可形成纳米复合骨水泥的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供可形成纳米复合骨水泥的组合物及其应用,该组合物包括粉剂和液体,所述粉剂包括氧化镁纳米颗粒及可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的粉体,液体包括可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的液体,所述氧化镁纳米颗粒与所述粉体的重量比为5~20:80~95,所述粉剂与所述液体的质量体积比为1~5.5g:1mL。由该组合物形成的骨水泥具有生物可降解性、成骨活性,生物相容性好等优点,有效改善了PMMA骨水泥的生物惰性。

Description

可形成纳米复合骨水泥的组合物及其应用
技术领域
本发明属于医疗器械领域,具体涉及可形成纳米复合骨水泥的组合物及其应用。
背景技术
随着年龄的增长,人体骨量下降及骨微架构减少而引起的骨质疏松症已经成为世界性关注的公众健康问题。骨质疏松症引起的骨骼脆性增强导致骨折风险增加,全球人口中五十岁以上每三个女性中有一个,每五个男性中有一个经历着骨质疏松性骨折。自1996年英国医生Charnley首次将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)用于固定矫形移植体以来,PMMA骨水泥的应用对人工关节置换、骨缺损、骨癌刮除后的空洞填充修复中得到了广泛应用。同样由于骨质疏松症引起的骨缺损可通过经皮穿刺向椎体内注射PMMA骨水泥达到治疗目的。PMMA骨水泥是目前临床上应用最多的一种骨水泥,PMMA骨水泥成型容易,使用方便,力学强度满足临床需求。但是,PMMA属于生物惰性材料,不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合,另外凝固聚合过程中产生热量、单体的细胞毒性作用、可操作时间有限等不足也限制了其临床应用。目前临床使用的磷酸钙(CPC)骨水泥虽然具有生物活性,但由于其降解速率和骨吸收速率不一致,使得其作为承重骨在临床上力学性能不足。因此,如何改善PMMA骨水泥的惰性是本领域亟待解决的问题之一。
发明内容
鉴于PMMA骨水泥的缺陷,本发明的主要目的在于提供一种可形成纳米复合骨水泥的组合物,利用该组合物形成的骨水泥具有生物可降解性、成骨活性,可以促进骨坏死部位骨生成和血管形成,有效改善了PMMA骨水泥的生物惰性。
为此,一方面,本发明提供一种可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,该组合物包括粉剂和液体,所述粉剂包括氧化镁纳米颗粒及可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)的组合物中的粉体,液体包括可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的液体,所述氧化镁纳米颗粒与所述粉体的重量比为5~20:80~95,所述粉剂与所述液体的质量体积比为1~5.5g:1mL。
本发明所述组合物也可称之为原料、套件等,作为商品形式,组合物中的各组分可分开放置在包装物内进行销售。需要说明的是当组合物中各组分分开放置时,各组分总的放置重量之间的重量比可不按本发明所限定的重量比,只要所销售产品和/或所提供的服务明示和/或暗示本领域技术人员以分开放置的各组分形成本发明具有特定重量比的组合物即可。
本发明所述“包括”包括“主要包括”,所述“主要包括”是指在不影响本发明对现有技术贡献的前提下,本发明材料中可添加一些额外的本发明不作特别限定的组分,特别地,所述“包括”是指由所列原料组成。
实验研究表明由本发明可形成纳米复合骨水泥的组合物形成的骨水泥具有生物可降解性、成骨活性,生物相容性好等优点,有效改善了PMMA骨水泥的生物惰性。此外,添加氧化镁后的骨水泥还具有强度大、弹性模量高、呈弱碱性、可X光显影、具有抗菌性能等优点。再者,该组合物中的氧化镁纳米颗粒的制备取材广泛,成本低,并且由于其具有比表面能大的特点,可均匀分散于PMMA骨水泥中。
根据本发明的具体实施方式,在本发明所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物中,所述氧化镁纳米颗粒的粒度不大于100nm,优选20~100nm。
本发明所述可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)的组合物为现有技术,只要能够形成PMMA骨水泥即可,这种组合物可商购或按现有技术自行制备,该组合物通常包括粉体及液体。
优选地,所述可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的粉体包括甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、过氧苯甲酰、聚甲基丙烯酸甲酯及硫酸钡。
优选地,以所述粉体的重量为100%计,其包括质量分数为73~78%的含有质量分数为1.5~2%过氧苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、质量分数为13~17%的聚甲基丙烯酸甲酯及质量分数为8%~12%的硫酸钡。例如所述粉体包括质量分数为75%的含有质量分数为1.7%过氧苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、质量分数为15%的聚甲基丙烯酸甲酯及质量分数为10%的硫酸钡。
优选地,所述可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的液体包括甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基对甲苯胺及对苯二酚。
优选地,以所述液体的重量为100%计,其包括90~91%的甲基丙烯酸甲酯单体、2~2.5%的N,N-二甲基对甲苯胺及6~8%的对苯二酚。例如所述粉体包括90.7%的甲基丙烯酸甲酯单体、2.3%的N,N-二甲基对甲苯胺及7%的对苯二酚。
根据本发明的具体实施方式,在本发明所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物中,所述粉剂与所述液体的质量体积比为1~2.5g:1mL。按照该固液比可使凝结时间以及强度达到优良的平衡,使得凝固时间达到最优的10~15min。
根据本发明的具体实施方式,在本发明所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物中,所述的氧化镁纳米颗粒是采用液相沉淀法制备得到的。通过液相沉积方法制备得到的氧化镁纳米颗粒,避免了溶液中浓度不均匀现象,从而减少晶粒凝聚,得到凝聚少、纯度高的超微粉末,有利于与PMMA粉体的充分混合,保障骨水泥的效果。
再一方面,本发明提供一种纳米复合骨水泥的浆体,其是将本发明组合物中的所述粉剂与所述液体混合形成的。
再一方面,本发明提供一种纳米复合骨水泥,其是将本发明所述的纳米复合骨水泥浆体固化10~15min得到的。
再一方面,本发明提供所述的纳米复合骨水泥的制备方法,所述方法包括如下步骤:
提供可形成聚甲基丙稀酸甲酯骨水泥的组合物,该组合物包括粉体及液体;
采用液相沉淀法制备氧化镁纳米颗粒;优选地,所述氧化镁纳米颗粒的粒度小于等于100nm;
按重量比为5~20:80~95将所述氧化镁纳米颗粒与所述粉体混合3~12h得粉剂;
按质量体积比为1~5.5g:1mL将粉剂加入到所述液体中调和均匀,然后固化得所述纳米复合骨水泥。
在将粉剂加入到所述液体中调和均匀后,注射或填充到所需部位,凝固10~15min,自行固化得所述纳米复合骨水泥,发挥作用。
再一方面,本发明提供所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,或所述纳米复合骨水泥浆体,或所述的复合骨水泥在制备骨折固定、骨缺损填充的材料中的应用,特别是在制备用于由骨质疏松引起的骨折固定、骨缺损填充的材料中的应用。
综上所述,本发明主要提供了一种可形成纳米复合骨水泥的组合物,由该组合物形成的骨水泥具有生物可降解性、成骨活性,生物相容性好等优点,有效改善了PMMA骨水泥的生物惰性。可作为骨质疏松引起的骨折固定、骨缺损填充材料,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是纳米复合骨水泥的成型图片;
图2是用CCK-8试剂盒检测纳米复合骨水泥的细胞毒性检测结果,其中对照组为没有材料的空白板上细胞的增值情况;
图3是纳米复合骨水泥表面培养MC3T3-E1成骨诱导12天的碱性磷酸酶(ALP)活性、骨钙素(OC)和成骨特异性转录因子(OST)基因表达结果。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非特别说明,本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
以下实施例及对比例中所采用的形成PMMA骨水泥的组合物为市售的SurgicalSIMPLEX P不透射线的形成PMMA骨水泥的组合物(美国,Stryker),含粉剂40g(含有1.7%过氧苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(75%)、聚甲基丙烯酸甲酯(15%)及硫酸钡(10%)),液体(甲基丙烯酸甲酯单体(90.7%)、N,N-二甲基对甲苯胺(2.3%)及对苯二酚(7%))20ml。
以下实施例中所使用的纳米氧化镁颗粒是采用液相沉淀法制备得到,反应方程式为:MgCl2+2NaOH=Mg(OH)2+2NaCl,Mg(OH)2=MgO+CO2↑,第一步沉淀反应在水浴锅中进行。首先将MgCl2和沉淀剂NaOH分别配成浓度为0.5mol/L、0.25mol/L的溶液,量取100mL的沉淀剂NaOH至反应容器中,然后将反应容器放在恒温水浴锅中搅拌加热,待加热到温度为37℃时,通过恒温水浴控制反应温度,加入9.6ml丁硫醇分散剂于反应容器中,充分搅拌,使晶型控制剂均匀的分散在反应容器中,然后将量取的100mL的MgCl2溶液加到搅拌中的沉淀剂与分散剂剂混合溶液中,待镁盐全部加入后,继续在恒定的温度下搅拌一定时间,终止反应,取出反应容器,所得产物用蒸馏水洗涤数次并抽滤,将过滤后的滤饼干燥后而得到松散的前驱物。
第二步热分解反应在马弗炉中进行。将干燥后的前驱物放入马弗炉中,升温至500℃温度,恒温加热90min后取出而得到纳米氧化镁样品,所得产品取样后可以通过透射电镜来检验其形状及尺寸,筛选直径小于100nm的颗粒。
实施例1
本实施例提供一种纳米复合骨水泥及其制备方法,所述方法包括如下步骤:
将如上制得的纳米氧化镁颗粒与如上形成PMMA骨水泥的组合物中的粉剂按质量比为5%:95%均匀混合,然后按照如上形成PMMA骨水泥的组合物中的液体与加入纳米氧化镁颗粒后的PMMA粉剂的比为1ml:2g的量在粉剂中加入液体,混合均匀,填充入聚四氟乙烯模具中,该模具之直径10mm,高度20mm,凝固时间为10min,发生多聚反应后制备得到所述纳米复合骨水泥,其成型照片如图1所示。
实施例2
本实施例提供一种纳米复合骨水泥及其制备方法,所述方法包括如下步骤:
将如上制得的纳米氧化镁颗粒与如上形成PMMA骨水泥的组合物中的粉剂按质量比为10%:90%均匀混合,然后按照如上形成PMMA骨水泥的组合物中的液体与加入纳米氧化镁颗粒后的PMMA粉剂的比为1ml:2g的量在粉剂中加入液体,混合均匀,填充入聚四氟乙烯模具中,该模具之直径10mm,高度20mm,凝固时间为10min,发生多聚反应后制备得到所述纳米复合骨水泥,其成型照片如图1所示。
实施例3
本实施例提供一种纳米复合骨水泥及其制备方法,所述方法包括如下步骤:
将如上制得的纳米氧化镁颗粒与如上形成PMMA骨水泥的组合物中的粉剂按质量比为15%:85%均匀混合,然后按照如上形成PMMA骨水泥的组合物中的液体与加入纳米氧化镁颗粒后的PMMA粉剂的比为1ml:2g的量在粉剂中加入液体,混合均匀,填充入聚四氟乙烯模具中,该模具之直径10mm,高度20mm,凝固时间为10min,发生多聚反应后制备得到所述纳米复合骨水泥,其成型照片如图1所示。
实施例4
本实施例提供一种纳米复合骨水泥及其制备方法,所述方法包括如下步骤:
将如上制得的纳米氧化镁颗粒与如上形成PMMA骨水泥的组合物中的粉剂按质量比为20%:80%均匀混合,然后按照如上形成PMMA骨水泥的组合物中的液体与加入纳米氧化镁颗粒后的PMMA粉剂的比为1ml:2g的量在粉剂中加入液体,混合均匀,填充入聚四氟乙烯模具中,该模具之直径10mm,高度20mm,凝固时间为10min,发生多聚反应后制备得到所述纳米复合骨水泥,其成型照片如图1所示。
对比例1
本对比例提供一种纯PMMA骨水泥及其制备方法,所述方法包括如下步骤:
按照如上形成PMMA骨水泥的组合物中的液体与粉剂的比为1ml:2g的量在粉剂中加入液体,混合均匀后,填充入聚四氟乙烯模具中,该模具之直径10mm,高度20mm,凝固时间为10min,发生多聚反应后制备得到纯PMMA骨水泥,其成型照片如图1所示。
实施例5生物活性评价
实验样品制备:将实施例1~4及对比例中制备得到的骨水泥切为厚5mm,直径10mm的圆片。酒精浸泡30min消毒,紫外照射1h灭菌,将样品置于48孔板。
选择生长状态良好的MC3T3-E1小鼠前成骨细胞,消化后用含有10%胎牛血清的MEM-α培养基将细胞种于有该复合材料的孔板中,细胞密度为104个,37℃,CO2培养箱中培养;24h后给细胞换液。为了观察细胞的细胞毒性与增殖能力,细胞在骨水泥表面培养72h后,弃去培养基,每孔加入200μl含有10%的CCK8的MEM-α培养基,37℃孵育1小时,用酶标仪测定在450nm处的吸光度。所得结果如图2所示,从图2中可以看出,与PMMA骨水泥相比,细胞在MgO/PMMA纳米复合骨水泥上培养,细胞的粘附值增大,且在纳米MgO含量为10%时细胞粘附最多。
同样选择生长状态良好的MC3T3-E1小鼠前成骨细胞,消化后用含有10%胎牛血清的MEM-α培养基将细胞种于12孔板,细胞密度10×104个,37℃,CO2培养箱中培养;24h后给细胞换液,为了研究细胞的成骨活性以及促进成骨基因的表达,将MC3T3-E1成骨诱导12天,采用碧云天碱性磷酸酶检测试剂盒来检测骨水泥材料浸提液对细胞活性的影响,用Q-PCR来检测成骨基因的表达。所得结果如图3所示,从图3中可以看出MgO/PMMA纳米复合骨水泥的ALP活性、OST和OC的表达,均显著大于PMMA。
以上对本发明做了详尽的描述,其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,该组合物包括粉剂和液体,所述粉剂包括氧化镁纳米颗粒及可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的粉体,液体包括可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的液体,所述氧化镁纳米颗粒与所述粉体的重量比为5~20:80~95,所述粉剂与所述液体的质量体积比为1~5.5g:1mL。
2.根据权利要求1所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,所述氧化镁纳米颗粒的粒度不大于100nm,优选20~100nm。
3.根据权利要求1所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,所述可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的粉体包括甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、过氧苯甲酰、聚甲基丙烯酸甲酯及硫酸钡;
优选地,以所述粉体的重量为100%计,其包括质量分数为73~78%的含有质量分数为1.5~2%过氧苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、质量分数为13~17%的聚甲基丙烯酸甲酯及质量分数为8%~12%的硫酸钡。
4.根据权利要求1所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,所述可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物中的液体包括甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基对甲苯胺及对苯二酚;
优选地,以所述液体的重量为100%计,其包括90~91%的甲基丙烯酸甲酯单体、2~2.5%的N,N-二甲基对甲苯胺及6~8%的对苯二酚。
5.根据权利要求1所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,所述粉剂与所述液体的质量体积比为1~2.5g:1mL。
6.根据权利要求1所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,其中,所述的氧化镁纳米颗粒是采用液相沉淀法制备得到的。
7.一种纳米复合骨水泥的浆体,其是将权利要求1~6中任一项所述组合物中的所述粉剂与所述液体混合形成的。
8.一种纳米复合骨水泥,其是由权利要求7中所述的纳米复合骨水泥浆体固化10~15min得到的。
9.权利要求8所述的纳米复合骨水泥的制备方法,所述方法包括如下步骤:
提供可形成聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物,该组合物包括粉体及液体;
采用液相沉淀法制备氧化镁纳米颗粒;优选地,所述氧化镁纳米颗粒的粒度小于等于100nm;
按重量比为5~20:80~95将所述氧化镁纳米颗粒与所述粉体混合3~12h得粉剂;
按质量体积比为1~5.5g:1mL将粉剂加入到所述液体中调和均匀,然后固化得所述纳米复合骨水泥。
10.权利要求1~6中任一项所述的可形成纳米复合骨水泥的组合物,或权利要求7中所述纳米复合骨水泥浆体,或权利要求8中所述的纳米复合骨水泥在制备用于骨折固定、骨缺损填充的材料中的应用,特别是在制备用于由骨质疏松引起的骨折固定、骨缺损填充的材料中的应用。
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