CN107029211A - 一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了LRP5或者LRP6蛋白在制备治疗心衰保护心脏功能的药物中的应用。还提供了LRP6胞外端结构域蛋白在制备治疗心衰保护心脏功能的药物中的应用。还提供了一种蛋白质，所述的蛋白质的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。本发明首次解析了LRP6受体与GPCR受体以直接结合的方式相互作用且LRP6受体可通过直接结合GPCR受体影响其活性且其主要结合发挥抑制作用的是其胞外端结构域。GPCR受体参与了大量的生理及病理过程尤其是心衰的发生，因此，LRP6胞外端结构域蛋白的确具有抑制GPCR而保护心脏的作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体来说是一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物。
背景技术：
Wnt经典信号通路是由质膜上的Wnt受体Frizzled和其共受体LRP5/6共同起始的。Wnt配体与受体结合诱导的LRP5/6-Frizzled复合体的形成是Wnt/β-catenin通路激活所必需的。Wnt信号通路的共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）属于低密度脂蛋白受体家族成员。LRP5/6是I型跨膜蛋白， LRP5/6已报道可以和Frizzled直接结合并抑制Frizzled的功能。Frizzled属于GPCR家族成员，然而对LRP5/6与其他GPCR家族成员的直接关系以及其生理意义报道有限。
GPCR受体家族是一个编码至少800个不同受体基因的大家族，能分别应答不同的胞外配体，包括激素、神经递质和环境刺激，参与了多种生理和病理过程。它是目前最为热门的一大类受体蛋白，糖尿病、心脏病、肿瘤、免疫、感染性疾病、神经和精神疾病的发生都和GPCR有着密切的联系，市场上大约50%药物都以它作为靶点。心脏中表达的GPCR也高达200种以上，这些GPCR积极地参与调节正常的心脏生理机能，而其功能的失调则会导致心脏疾病的发生。事实上，心衰的一个重要特征就是GPCR信号通路的过度激活。心脏中GPCR的长期慢性激活不仅是心衰发生的重要诱因也是心衰加重的重要原因。心脏中GPCR的激活会诱导其下游的G蛋白（Gαβγ）信号通路的启动，然后通过激活PKA/PKC及CaMKII等信号途径而诱导心肌细胞肥大，导致胎儿基因重编程及心肌细胞凋亡等。这些渐进式的病理性心肌细胞改变会促使心脏纤维化病变，导致心脏发生重塑，收缩能力下降，最终发生严重的心衰。
发明内容：
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物，所述的这种用于治疗心衰保护心脏功能的药物要解决心脏中GPCR的激活会诱导导致发生严重的心衰的技术问题。
本发明提供了LRP5或者LRP6蛋白在制备治疗心衰的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗心衰的药物，含有LRP5或者LRP6蛋白。
本发明还提供了LRP6胞外端结构域蛋白在制备治疗心衰的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗心衰的药物，含有LRP6胞外端结构域蛋白。
本发明还提供了一种蛋白质，所述的蛋白质的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
进一步的，编码上述蛋白质的氨基酸的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
本发明提供了一种用于治疗心衰的药物，含有上述的蛋白质。
本发明发现，LRP5/6可以和Frizzled直接结合并抑制Frizzled的功能，进而发现LRP5/6可以和Frizzled以外的其他GPCRs直接结合并抑制其功能。本发明选择一个特定的GPCR受体—β肾上腺素受体（βAR）。结果表明心肌细胞内的LRP5/6具有抑制βAR的功能，从而也证实了LRP5/6的确具有抑制GPCR而保护心脏功能的作用。
本发明首先通过免疫共沉淀技术以及far western技术证明LRP5/6和GPCR发生直接相互作用；其次通过荧光素酶双报告基因分析检测LRP5/6受体对ligand-GPCR激活的CREresponsive-luciferase表达以及配体激活GPCRs瞬间的cAMP产量产生的影响；敲除心肌细胞的LRP5/6检测其对GPCR受体mRNA表达的调控情况。由于LRP5/6与βAR受体结合位点在LRP6胞外端结构域，分别在体外体内实验中检测LRP6胞外端结构域蛋白通过抑制βAR信号通路在心衰疾病中发挥的作用。
本发明首次解析了LRP6受体与GPCR受体以直接结合的方式相互作用且LRP6受体可通过直接结合GPCR受体影响其活性且其主要结合发挥抑制作用的是其胞外端结构域。目前GPCR受体参与了大量的生理及病理过程尤其是心衰的发生。因此，LRP6胞外端结构域蛋白的确具有抑制GPCR而保护心脏的作用 。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明发现LRP5/6和GPCRs受体可通过直接结合相互作用的方式影响GPCR受体的信号通路的激活进而对心脏功能具有保护作用。
附图说明
图1显示了免疫共沉实验显示：LRP6与βAR受体发生免疫共沉。
图2A为荧光素酶双报告基因分析显示，用CRE（cAMP response element）作为检测指标，过表达LRP6能抑制由Iso激活的βAR信号通路。
图2B显示了cAMP动力学分析显示梯度过表达LRP6受体能剂量依赖性地抑制由Iso-βAR介导激活的胞内瞬时cAMP产量。
图3显示了心肌细胞实验显示LRP6N可明显地抑制βAR激活导致的ANP（A）及BNP（B）的升高。
图4显示了在由βAR激活导致急性心衰的体内实验中，心脏高表达LRP6N的转基因实验组小鼠在注射了iso后相比实验组的心脏射血分数值（A）以及左室短轴缩短率（B）明显升高。
具体实施方式
实施例1
GPCRs家族成员超过800个成员。GPCR受体当识别并结合相应配体后会发生诱导构象变化，并主要通过激活Gαβγ异三聚体中的Gα亚基亚家族（由Gαs，Gαi，Gαq以及Gα12/13构成）从而将细胞外信号转变成细胞内信号。LRP5和LRP6受体同属于低密度脂蛋白受体家族，两者无论结构和功能都非常相似并且共同参与Wnt信号通路激活。因此两个受体通常被放在一起进行研究（即LRP5/6）。为了验证LRP5/6受体对GPCR受体的功能影响，本发明首先选取了在心脏功能中发挥重要作用的具有代表性的GPCR受体：β肾上腺素受体（βAR）。免疫共沉淀结果显示，LRP6受体能和βAR受体存在于同一个蛋白质复合体中(图1)。
进一步Far western结果显示，LRP6受体能和βAR受体直接结合且LRP6的结合位点位于胞外片端结构域。
实施例2
体外细胞实验利用AD-293细胞共同转染LRP6的质粒以及βAR受体质粒，检测LRP6对βAR受体下游信号通路活性的变化的影响。荧光素酶双报告基因分析显示，以CRE-luciferase（cAMP response element）作为检测指标，LRP6能抑制Iso-βAR激活的CRE应答(图2A)。cAMP动力学分析显示，梯度过表达LRP6受体能剂量依赖性地抑制由Iso-βAR介导激活的胞内瞬时cAMP产量 （图2B）。
为了进一步验证LRP5/6受体对GPCR受体的表达的影响，利用siRNA技术体外敲除心脏心肌细胞的LRP5/6，结果显示影响了很多GPCR的mRNA表达水平。
实施例3
由于LRP6与βARs结合位点在LRP6的胞外端结构域，LRP6的胞外结构域由四个β-螺旋/表皮生长因子（EGF）重复序列（命名为E1，E2，E3,E4结构域）以及三个LDL重复序列（命名为LDLR结构域）组成。根据UniProt 数据库查询其核酸序列构建了表达分泌型人LRP6胞外结构域的质粒并纯化蛋白（LRP6N）。
整个实验过程过程为：设计包含BamHI酶切位点的引物，通过PCR方法将humanLRP6胞外片段（1-1370AA）（基因核酸序列如SEQ ID NO.1所示）cDNA钓取，BamHI酶切PCR产物和线性化pcDNA3.1-6myc载体，分别纯化后用T4连接酶连接，转化、涂抗性板、挑单克隆、小抽，通过PCR验证其***方向并测序验证。
构建好的质粒，用AD-293细胞系构建hLRP6N-6myc稳定表达株。15cm细胞培养皿扩培并收集无血清上清至15L，超滤浓缩至10ml左右后，用myc-agarose于4度亲和吸附浓缩，收集myc-agarose并经温和洗脱得到粗蛋白液，最后经过超滤浓缩，通过SDS-PAGE/银染和免疫印迹方法确认得到的蛋白即为LRP6N蛋白（氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示）。
实施例4
使用纯化的分泌型LRP6胞外端结构域重组蛋白（LRP6N）检测了其在心肌细胞中对βARs信号通路的抑制作用。
实验步骤：提取原代大鼠心肌细胞，对照组加PBS，实验组加入纯化的LRP6N蛋白预处理1h后，分别用10μM Iso进行刺激。 ISO刺激48小时后收样。trizol法提取RNA，进行Q-PCR检测心肥大相关指标（ANP、BNP）的变化情况。结果显示LRP6N 可以抑制Iso刺激所产生的心肥大作用（ANP和BNP的升高），并且随着LRP6N浓度的增加，呈现梯度的抑制效果（图3）。
实施例5
在体内实验中，使用LRP6N转基因鼠，他莫昔芬（30mg/kg/day）诱导一个月后，进行Iso（30mg/kg/day）连续皮下注射4周后，检测反应心功能的指标EF（左室射血分数）和FS（左室短轴缩短率）。
结果显示LRP6N转基因鼠，和对照组相比，二者的基线没有差异，Iso注射后，LRP6N转基因鼠的心功能优于对照组，显示了LRP6N对Iso诱导的心肥的保护作用（图4）。
综上所述，分泌性LRP6胞外端结构域重组蛋白（LRP6N）可通过直接结合GPCR受体并抑制其活性，是GPCR受体家族的一个直接调节蛋白。因此LRP6N可通过对GPCR受体的直接调控治疗心衰并保护心脏功能。
序列表
<110> 上海市东方医院(同济大学附属东方医院)
<120> 一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4110
<212> DNA
<213> LRP6N
<400> 1
atgggggccg tcctgaggag cctcctggcc tgcagcttct gtgtgctcct gagagcggcc 60
cctttgttgc tttatgcaaa cagacgggac ttgcgattgg ttgatgctac aaatggcaaa 120
gagaatgcta cgattgtagt tggaggcttg gaggatgcag ctgcggtgga ctttgtgttt 180
agtcatggct tgatatactg gagtgatgtc agcgaagaag ccattaaacg aacagaattt 240
aacaaaactg agagtgtgca gaatgttgtt gtttctggat tattgtcccc cgatgggctg 300
gcatgtgatt ggcttggaga aaaattgtac tggacagatt ctgaaactaa tcggattgaa 360
gtttctaatt tagatggatc tttacgaaaa gttttatttt ggcaagagtt ggatcaaccc 420
agagctattg ccttagatcc ttcaagtggg ttcatgtact ggacagactg gggagaagtg 480
ccaaagatag aacgtgctgg aatggatggt tcaagtcgct tcattataat aaacagtgaa 540
atttactggc caaatggact gactttggat tatgaagaac aaaagcttta ttgggcagat 600
gcaaaactta atttcatcca caaatcaaat ctggatggaa caaatcggca ggcagtggtt 660
aaaggttccc ttccacatcc ttttgccttg acgttatttg aggacatatt gtactggact 720
gactggagca cacactccat tttggcttgc aacaagtata ctggtgaggg tctgcgtgaa 780
atccattctg acatcttctc tcccatggat atacatgcct tcagccaaca gaggcagcca 840
aatgccacaa atccatgtgg aattgacaat gggggttgtt cccatttgtg tttgatgtct 900
ccagtcaagc ctttttatca gtgtgcttgc cccactgggg tcaaactcct ggagaatgga 960
aaaacctgca aagatggtgc cacagaatta ttgcttttag ctcgaaggac agacttgaga 1020
cgcatttctt tggatacacc agattttaca gacattgttc tgcagttaga agacatccgt 1080
catgccattg ccatagatta cgatcctgtg gaaggctaca tctactggac tgatgatgaa 1140
gtgagggcca tacgccgttc atttatagat ggatctggca gtcagtttgt ggtcactgct 1200
caaattgccc atcctgatgg tattgctgtg gactgggttg cacgaaatct ttattggaca 1260
gacactggca ctgatcgaat agaagtgaca aggctcaatg ggaccatgag gaagatcttg 1320
atttcagagg acttagagga accccgggct attgtgttag atcccatggt tgggtacatg 1380
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cgtgtagtat tggttaacac ttctcttggt tggccaaatg gtttagcctt ggattatgat 1500
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ggcactggga gacgagtact agtggaagac aaaattcctc acatatttgg atttactttg 1620
ttgggtgact atgtttactg gactgactgg cagaggcgta gcattgaaag agttcataaa 1680
cgaagtgcag agagggaagt gatcatagat cagctgcctg acctcatggg cctaaaggct 1740
acaaatgttc atcgagtgat tggttccaac ccctgtgctg aggaaaacgg gggatgtagc 1800
catctctgcc tctatagacc tcagggcctt cgctgtgctt gccctattgg ctttgaactc 1860
atcagtgaca tgaagacctg cattgtccca gaggctttcc ttttgttttc acggagagca 1920
gatatcagac gaatttctct ggaaacaaac aataataatg tggctattcc actcactggt 1980
gtcaaagaag cttctgcttt ggattttgat gtgacagaca accgaattta ttggactgat 2040
atatcactca agaccatcag cagagccttt atgaatggca gtgcactgga acatgtggta 2100
gaattcggct tagattatcc agaaggcatg gcagtagact ggcttgggaa gaacttgtac 2160
tgggcagaca caggaacgaa tcgaattgag gtgtcaaagt tggatgggca gcaccgacaa 2220
gttttggtgt ggaaagacct agatagtccc agagctctcg cgttggaccc tgccgaagga 2280
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gactccaata tcttgcagcc tgtgggactt actgtgtttg aaaactggct ctattggatt 3480
gataaacagc agcaaatgat tgaaaaaatt gacatgacag gtcgagaggg tagaaccaaa 3540
gtccaagctc gaattgccca gcttagtgac attcatgcag taaaggagct gaaccttcaa 3600
gaatacagac agcacccttg tgctcaggat aatggtggct gttcacatat ttgtcttgta 3660
aagggggatg gtactacaag gtgttcttgc cccatgcacc tggttctact tcaagatgag 3720
ctatcatgtg gagaacctcc aacatgttct cctcagcagt ttacttgttt cacgggggaa 3780
attgactgta tccctgtggc ttggcggtgc gatgggttta ctgaatgtga agaccacagt 3840
gatgaactca attgtcctgt atgctcagag tcccagttcc agtgtgccag tgggcagtgt 3900
attgatggtg ccctccgatg caatggagat gcaaactgcc aggacaaatc agatgagaag 3960
aactgtgaag tgctttgttt aattgatcag ttccgctgtg ccaatggtca gtgcattgga 4020
aagcacaaga agtgtgatca taatgtggat tgcagtgaca agtcagatga actggattgt 4080
tatccgactg aagaaccagc accacaggcc 4110
<210> 2
<211> 1370
<212> PRT
<213> LRP6N
<400> 2
Met Gly Ala Val Leu Arg Ser Leu Leu Ala Cys Ser Phe Cys Val Leu
1 5 10 15
Leu Arg Ala Ala Pro Leu Leu Leu Tyr Ala Asn Arg Arg Asp Leu Arg
20 25 30
Leu Val Asp Ala Thr Asn Gly Lys Glu Asn Ala Thr Ile Val Val Gly
35 40 45
Gly Leu Glu Asp Ala Ala Ala Val Asp Phe Val Phe Ser His Gly Leu
50 55 60
Ile Tyr Trp Ser Asp Val Ser Glu Glu Ala Ile Lys Arg Thr Glu Phe
65 70 75 80
Asn Lys Thr Glu Ser Val Gln Asn Val Val Val Ser Gly Leu Leu Ser
85 90 95
Pro Asp Gly Leu Ala Cys Asp Trp Leu Gly Glu Lys Leu Tyr Trp Thr
100 105 110
Asp Ser Glu Thr Asn Arg Ile Glu Val Ser Asn Leu Asp Gly Ser Leu
115 120 125
Arg Lys Val Leu Phe Trp Gln Glu Leu Asp Gln Pro Arg Ala Ile Ala
130 135 140
Leu Asp Pro Ser Ser Gly Phe Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Glu Val
145 150 155 160
Pro Lys Ile Glu Arg Ala Gly Met Asp Gly Ser Ser Arg Phe Ile Ile
165 170 175
Ile Asn Ser Glu Ile Tyr Trp Pro Asn Gly Leu Thr Leu Asp Tyr Glu
180 185 190
Glu Gln Lys Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Asn Phe Ile His Lys
195 200 205
Ser Asn Leu Asp Gly Thr Asn Arg Gln Ala Val Val Lys Gly Ser Leu
210 215 220
Pro His Pro Phe Ala Leu Thr Leu Phe Glu Asp Ile Leu Tyr Trp Thr
225 230 235 240
Asp Trp Ser Thr His Ser Ile Leu Ala Cys Asn Lys Tyr Thr Gly Glu
245 250 255
Gly Leu Arg Glu Ile His Ser Asp Ile Phe Ser Pro Met Asp Ile His
260 265 270
Ala Phe Ser Gln Gln Arg Gln Pro Asn Ala Thr Asn Pro Cys Gly Ile
275 280 285
Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Leu Met Ser Pro Val Lys Pro
290 295 300
Phe Tyr Gln Cys Ala Cys Pro Thr Gly Val Lys Leu Leu Glu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Thr Cys Lys Asp Gly Ala Thr Glu Leu Leu Leu Leu Ala Arg Arg
325 330 335
Thr Asp Leu Arg Arg Ile Ser Leu Asp Thr Pro Asp Phe Thr Asp Ile
340 345 350
Val Leu Gln Leu Glu Asp Ile Arg His Ala Ile Ala Ile Asp Tyr Asp
355 360 365
Pro Val Glu Gly Tyr Ile Tyr Trp Thr Asp Asp Glu Val Arg Ala Ile
370 375 380
Arg Arg Ser Phe Ile Asp Gly Ser Gly Ser Gln Phe Val Val Thr Ala
385 390 395 400
Gln Ile Ala His Pro Asp Gly Ile Ala Val Asp Trp Val Ala Arg Asn
405 410 415
Leu Tyr Trp Thr Asp Thr Gly Thr Asp Arg Ile Glu Val Thr Arg Leu
420 425 430
Asn Gly Thr Met Arg Lys Ile Leu Ile Ser Glu Asp Leu Glu Glu Pro
435 440 445
Arg Ala Ile Val Leu Asp Pro Met Val Gly Tyr Met Tyr Trp Thr Asp
450 455 460
Trp Gly Glu Ile Pro Lys Ile Glu Arg Ala Ala Leu Asp Gly Ser Asp
465 470 475 480
Arg Val Val Leu Val Asn Thr Ser Leu Gly Trp Pro Asn Gly Leu Ala
485 490 495
Leu Asp Tyr Asp Glu Gly Lys Ile Tyr Trp Gly Asp Ala Lys Thr Asp
500 505 510
Lys Ile Glu Val Met Asn Thr Asp Gly Thr Gly Arg Arg Val Leu Val
515 520 525
Glu Asp Lys Ile Pro His Ile Phe Gly Phe Thr Leu Leu Gly Asp Tyr
530 535 540
Val Tyr Trp Thr Asp Trp Gln Arg Arg Ser Ile Glu Arg Val His Lys
545 550 555 560
Arg Ser Ala Glu Arg Glu Val Ile Ile Asp Gln Leu Pro Asp Leu Met
565 570 575
Gly Leu Lys Ala Thr Asn Val His Arg Val Ile Gly Ser Asn Pro Cys
580 585 590
Ala Glu Glu Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Leu Tyr Arg Pro Gln
595 600 605
Gly Leu Arg Cys Ala Cys Pro Ile Gly Phe Glu Leu Ile Ser Asp Met
610 615 620
Lys Thr Cys Ile Val Pro Glu Ala Phe Leu Leu Phe Ser Arg Arg Ala
625 630 635 640
Asp Ile Arg Arg Ile Ser Leu Glu Thr Asn Asn Asn Asn Val Ala Ile
645 650 655
Pro Leu Thr Gly Val Lys Glu Ala Ser Ala Leu Asp Phe Asp Val Thr
660 665 670
Asp Asn Arg Ile Tyr Trp Thr Asp Ile Ser Leu Lys Thr Ile Ser Arg
675 680 685
Ala Phe Met Asn Gly Ser Ala Leu Glu His Val Val Glu Phe Gly Leu
690 695 700
Asp Tyr Pro Glu Gly Met Ala Val Asp Trp Leu Gly Lys Asn Leu Tyr
705 710 715 720
Trp Ala Asp Thr Gly Thr Asn Arg Ile Glu Val Ser Lys Leu Asp Gly
725 730 735
Gln His Arg Gln Val Leu Val Trp Lys Asp Leu Asp Ser Pro Arg Ala
740 745 750
Leu Ala Leu Asp Pro Ala Glu Gly Phe Met Tyr Trp Thr Glu Trp Gly
755 760 765
Gly Lys Pro Lys Ile Asp Arg Ala Ala Met Asp Gly Ser Glu Arg Thr
770 775 780
Thr Leu Val Pro Asn Val Gly Arg Ala Asn Gly Leu Thr Ile Asp Tyr
785 790 795 800
Ala Lys Arg Arg Leu Tyr Trp Thr Asp Leu Asp Thr Asn Leu Ile Glu
805 810 815
Ser Ser Asn Met Leu Gly Leu Asn Arg Glu Val Ile Ala Asp Asp Leu
820 825 830
Pro His Pro Phe Gly Leu Thr Gln Tyr Gln Asp Tyr Ile Tyr Trp Thr
835 840 845
Asp Trp Ser Arg Arg Ser Ile Glu Arg Ala Asn Lys Thr Ser Gly Gln
850 855 860
Asn Arg Thr Ile Ile Gln Gly His Leu Asp Tyr Val Met Asp Ile Leu
865 870 875 880
Val Phe His Ser Ser Arg Gln Ser Gly Trp Asn Glu Cys Ala Ser Ser
885 890 895
Asn Gly His Cys Ser His Leu Cys Leu Ala Val Pro Val Gly Gly Phe
900 905 910
Val Cys Gly Cys Pro Ala His Tyr Ser Leu Asn Ala Asp Asn Arg Thr
915 920 925
Cys Ser Ala Pro Thr Thr Phe Leu Leu Phe Ser Gln Lys Ser Ala Ile
930 935 940
Asn Arg Met Val Ile Asp Glu Gln Gln Ser Pro Asp Ile Ile Leu Pro
945 950 955 960
Ile His Ser Leu Arg Asn Val Arg Ala Ile Asp Tyr Asp Pro Leu Asp
965 970 975
Lys Gln Leu Tyr Trp Ile Asp Ser Arg Gln Asn Met Ile Arg Lys Ala
980 985 990
Gln Glu Asp Gly Ser Gln Gly Phe Thr Val Val Val Ser Ser Val Pro
995 1000 1005
Ser Gln Asn Leu Glu Ile Gln Pro Tyr Asp Leu Ser Ile Asp Ile
1010 1015 1020
Tyr Ser Arg Tyr Ile Tyr Trp Thr Cys Glu Ala Thr Asn Val Ile
1025 1030 1035
Asn Val Thr Arg Leu Asp Gly Arg Ser Val Gly Val Val Leu Lys
1040 1045 1050
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1085 1090 1095
Ser Gly Leu Ser Lys Pro Ile Ala Leu Ala Leu Asp Ser Arg Leu
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Gly Lys Leu Phe Trp Ala Asp Ser Asp Leu Arg Arg Ile Glu Ser
1115 1120 1125
Ser Asp Leu Ser Gly Ala Asn Arg Ile Val Leu Glu Asp Ser Asn
1130 1135 1140
Ile Leu Gln Pro Val Gly Leu Thr Val Phe Glu Asn Trp Leu Tyr
1145 1150 1155
Trp Ile Asp Lys Gln Gln Gln Met Ile Glu Lys Ile Asp Met Thr
1160 1165 1170
Gly Arg Glu Gly Arg Thr Lys Val Gln Ala Arg Ile Ala Gln Leu
1175 1180 1185
Ser Asp Ile His Ala Val Lys Glu Leu Asn Leu Gln Glu Tyr Arg
1190 1195 1200
Gln His Pro Cys Ala Gln Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys
1205 1210 1215
Leu Val Lys Gly Asp Gly Thr Thr Arg Cys Ser Cys Pro Met His
1220 1225 1230
Leu Val Leu Leu Gln Asp Glu Leu Ser Cys Gly Glu Pro Pro Thr
1235 1240 1245
Cys Ser Pro Gln Gln Phe Thr Cys Phe Thr Gly Glu Ile Asp Cys
1250 1255 1260
Ile Pro Val Ala Trp Arg Cys Asp Gly Phe Thr Glu Cys Glu Asp
1265 1270 1275
His Ser Asp Glu Leu Asn Cys Pro Val Cys Ser Glu Ser Gln Phe
1280 1285 1290
Gln Cys Ala Ser Gly Gln Cys Ile Asp Gly Ala Leu Arg Cys Asn
1295 1300 1305
Gly Asp Ala Asn Cys Gln Asp Lys Ser Asp Glu Lys Asn Cys Glu
1310 1315 1320
Val Leu Cys Leu Ile Asp Gln Phe Arg Cys Ala Asn Gly Gln Cys
1325 1330 1335
Ile Gly Lys His Lys Lys Cys Asp His Asn Val Asp Cys Ser Asp
1340 1345 1350
Lys Ser Asp Glu Leu Asp Cys Tyr Pro Thr Glu Glu Pro Ala Pro
1355 1360 1365
Gln Ala
1370
Claims (7)
1.LRP5或者LRP6蛋白在制备治疗心衰保护心脏功能的药物中的应用。
2.一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物，其特征在于：含有LRP5或者LRP6蛋白。
3.LRP6胞外端结构域蛋白在制备治疗心衰保护心脏功能的药物中的应用。
4.一种用于治疗心衰的药物，其特征在于：含有LRP6胞外端结构域蛋白。
5.一种蛋白质，其特征在于：所述的蛋白质的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
6.根据权利要求1所述的一种蛋白质，其特征在于：编码氨基酸的核苷酸序列如SEQ IDNO.1所示。
7.一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物，其特征在于：含有权利要求5所述的蛋白质。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN201710311694.4A CN107029211A (zh) | 2017-05-05 | 2017-05-05 | 一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN201710311694.4A CN107029211A (zh) | 2017-05-05 | 2017-05-05 | 一种用于治疗心衰保护心脏功能的药物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107029211A true CN107029211A (zh) | 2017-08-11 |
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Citations (2)
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| CN103038258A (zh) * | 2010-05-06 | 2013-04-10 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗低密度脂蛋白相关蛋白质6(lrp6)的抗体的组合物及使用方法 |
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-
2017
- 2017-05-05 CN CN201710311694.4A patent/CN107029211A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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