CN107011262A - 一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型k微粒的方法 - Google Patents

一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型k微粒的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。方法包括，制备甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液：将甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B按一定质量比加入到有机溶剂中，超声处理后得到甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液；预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至8～14MPa；混合制备：将混合晶型溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以6～8L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒。本发明的制备方法，操作简单，条件温和，溶剂使用量少，同时实现晶型转化及产品晶型微粒化，所得晶型K微粒粒径为1.325μm，且粒度分布窄，提高了晶型K的制剂可行性及用药性能。

Description

一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K 微粒的方法
技术领域
本发明属于药物和超临界技术领域，具体涉及一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。
背景技术
索拉非尼是首个双芳基脲类口服多激酶、多靶点抑制剂，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，目前临床上使用的是索拉非尼甲苯磺酸盐，由德国Bayer公司和Onyx公司共同研制，商品名为多吉美(Nexavar)，2015年12月20日由FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)的治疗，也是第一个被批准用于晚期RCC治疗的药物；随后，2006年9月12日CFDA批准索拉非尼在国内上市；20017年11月16日FDA批准索拉非尼用于无法切除治疗的肝癌细胞；2008年5月CFDA批准其用于晚期肝细胞癌(HCC)的治疗。
WO2006034797首次公开了甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、多晶型II、多晶型III，以及索拉非尼对甲苯磺酸盐甲醇溶剂化合物和乙醇溶剂化物。石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司公开了多晶型K及其在极性溶剂中控温溶解后加入惰性溶剂析晶的制备方法(CN105439947A)，该方法溶剂使用量大，且晶型K收率并不理想。
超临界抗溶剂结晶技术(supercritical anti-solvent，SAS)在减小粒径，提高药物生物利用度上与传统制粒技术相比具有粒径小且粒径分布窄、有机溶剂残留低等优势。二氧化碳作为最常用的流体，它的临界温度为31.1℃，临界压力为7.38MPa，条件相对较温和；并且具有绿色环保、无毒、黏度低、扩散性好，以及溶解性强等优点。基于这些特性，超临界CO2抗溶剂结晶技术广泛应用于药物微粒的制备。
发明内容
鉴于上述现有甲苯磺酸索拉非尼多晶型K制备方法的劣势，本发明所要解决的问题在于提供一种利用超临界CO2制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。
本发明提供的技术方案，包括，将甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B按一定质量比加入到有机溶剂中，超声处理后得到甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液；预热排气，设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至8～14MPa；将甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以6～8L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒。
为了进一步实现本发明目的，优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B的质量比为：1∶10～0.1。
优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼混晶溶液浓度为4～12mg/ml。
优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜和乙醇的混合物，二甲基亚砜和乙醇的体积比为1∶1～10。
优选地，所述预热排气，其中，所述设定结晶装置温度为32～38℃。
优选地，所述预热排气，其中，所述超声处理，其是在50～70Hz下超声处理15～20min。
优选地，所述混合制备，其中，所述CO2通入结晶装置，其通入流速为3～5L/min。
本发明所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型K具有如附图1所示的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图。
本发明所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型K具有如附图2所示的扫描电镜(SEM)图，结果表明，晶型K呈薄片状结晶。
本发明所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型K具有如附图3所示的粒度分布，结果表明，与原料药多晶型A和多晶型B相比，晶型K的粒径较小，粒度分布较窄。
本发明所采用的超临界CO2抗溶剂技术其原理是：溶有原料药的溶液通过喷嘴由液泵输送至高压反应釜中，溶液在釜中快速形成细小的液滴或雾滴，溶剂与超临界CO2之间的传质增强，并迅速溶解于CO2中，导致溶液快速达到过饱和状态，溶质成核析晶。，由于制备过程处于高压状态，较传统方法，超临界CO2抗溶剂技术操作简单，更易制得药物新晶型，且产品粒径大幅降低，有利于提高晶型K的制剂可行性及用药性能。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
1.本发明技术方案制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K简单，操作简便，无需加入惰性溶剂，溶剂使用量少，易于工业化生产。
2.采用本发明技术方案制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K纯度高且收率不低于90％。
3.采用本发明技术方案所得的晶型K产品粒径明显低于原晶型A和晶型B，晶型A粒径为86.254μm，晶型B粒径为56.983μm，晶型K粒径为1.325μm，提高了晶型K的制剂可行性及用药性能。
附图说明
图1为甲苯磺酸索拉非尼晶型A、晶型B以及实施例1晶型K的XPRD图；
图2为甲苯磺酸索拉非尼晶型A、晶型B以及实施例1晶型K的SEM图；
图3为甲苯磺酸索拉非尼晶型A、晶型B以及实施例1晶型K的粒度分布图；
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明实验室阶段设定的完成工序为：
1、配制甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液，按一定质量比称量甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B，室温下50～70Hz超声5～10min溶解在两种混合溶剂中。
2、检查整个实验***的气密性，开启低温恒温槽，启动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定温度预热。
3、预热完成后，打开CO2钢气瓶和结晶釜顶部的CO2进气阀，CO2经低温恒温槽降温，同时通过空气压缩泵压缩进入储气罐，CO2在储气罐内预热后从釜顶进入结晶釜，同时打开CO2出气阀，调节微调阀，以瓶压排除釜内空气8～15min。
4、关闭CO2出气阀，设定CO2储罐和结晶釜内压力，CO2经喷嘴进入结晶釜，釜内压力不断升高至预设压力。
5、压力和温度稳定后，打开液泵，将1中配制的甲苯磺酸索拉非尼混晶溶液以设定的流速经喷嘴输送至结晶釜内。溶液进样完毕，停止液泵，维持釜内压力30min～90min，进一步排除结晶釜内残留有机溶剂。关闭CO2进气阀，降压，待压力降至大气压，取出结晶釜内样品进行下一步检测并清洁整个***。
实施例1
分别精确称量甲苯磺酸索拉非尼晶型A和晶型B各100mg，于70Hz下超声15min完全溶于20ml混合溶剂(二甲基亚砜∶乙醇体积＝1∶4(V/V))；检查超临界结晶装置气密性，开启低温恒温槽，启动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定结晶温度35℃预热40min；预热完成后，打开CO2钢气瓶和结晶釜顶部的CO2进气阀，CO2从釜顶进入结晶釜，同时打开CO2出气阀，调节微调阀，以瓶压排除釜内空气15分钟；关闭CO2出气阀，升压至设置的结晶压力12MPa；待温度和压力稳定后，CO2以3L/min速率通入结晶釜，液泵将配制好的混晶溶液以0.6ml/min通过喷嘴喷入结晶釜，打开CO2出气阀及微调阀，维持结晶釜内压力在12MPa；待溶液进样完毕后停止液泵，维持CO2流量在5L/min，保持压力40min，去除残留溶剂；关闭CO2进气阀，开始降压，待结晶釜内压力降为零，打开结晶釜收集样品。
对实施例1得到的甲苯磺酸索拉非尼晶体进行X-射线粉末衍射(XPRD)检测，辐射源为铜靶，XPRD图谱如附图1所示，结果表明该微晶为晶型K，在2θ角为4.34、11.01、13.13、14.70、16.59、17.79、19.33、20.39、20.75、21.43、22.81处具有特征衍射峰。
实施例2
分别精确称量甲苯磺酸索拉非尼晶型A和晶型B各100mg，于70Hz下超声20min完全溶于20ml混合溶剂(二甲基亚砜∶乙醇体积＝1∶9(V/V))；检查超临界结晶装置气密性，开启低温恒温槽，启动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定结晶温度37℃预热40min；预热完成后，打开CO2钢气瓶和结晶釜顶部的CO2进气阀，CO2从釜顶进入结晶釜，同时打开CO2出气阀，调节微调阀，以瓶压排除釜内空气15分钟；关闭CO2出气阀，升压至设置的结晶压力10MPa；待温度和压力稳定后，CO2以3L/min速率通入结晶釜，液泵将配制好的混晶溶液以0.6ml/min通过喷嘴喷入结晶釜，打开CO2出气阀及微调阀，维持结晶釜内压力在10MPa；待溶液进样完毕后停止液泵，维持CO2流量在5L/min，保持压力40min，去除残留溶剂；关闭CO2进气阀，开始降压，待结晶釜内压力降为零，打开结晶釜收集样品。
对实施例2得到的甲苯磺酸索拉非尼晶体进行扫描电镜(SEM)表征，结果如附图2所示，结果表明晶型K为薄片状。对实施例2得到的甲苯磺酸索拉非尼晶体采用马尔文粒度分析仪进行分析，结果如附图3所示，粒径D(50)显示为1.865μm，粒径较原晶型A和晶型B显著降低，有利于提高晶型K的制剂可行性及用药性能。
实施例3
分别精确称量甲苯磺酸索拉非尼晶型A 140mg、晶型B 60mg，于70Hz下超声20min完全溶于20ml混合溶剂(二甲基亚砜∶乙醇体积＝1∶9(V/V))；检查超临界结晶装置气密性，开启低温恒温槽，启动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定结晶温度33℃预热40min；预热完成后，打开CO2钢气瓶和结晶釜顶部的CO2进气阀，CO2从釜顶进入结晶釜，同时打开CO2出气阀，调节微调阀，以瓶压排除釜内空气15分钟；关闭CO2出气阀，升压至设置的结晶压力10MPa；待温度和压力稳定后，CO2以3L/min速率通入结晶釜，液泵将配制好的混晶溶液以0.8ml/min通过喷嘴喷入结晶釜，打开CO2出气阀及微调阀，维持结晶釜内压力在10MPa；待溶液进样完毕后停止液泵，维持CO2流量在5L/min，保持压力40min，去除残留溶剂；关闭CO2进气阀，开始降压，待结晶釜内压力降为零，打开结晶釜收集样品。
图2和图3表明，基于超临界抗溶剂技术制备出的甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒粒径大幅降低。与原有的多晶型K制备方法相比，本发明超临界抗溶剂技术可以进一步实现晶型转化及微粒化的过程，大幅简化生产过程，操作简单，条件温和，溶剂使用量少，尤其是晶型K的粒径大幅降低，使得甲苯磺酸索拉非尼晶型K在制剂时，可行性增加，且降低粒径可改善药物水溶性，该技术在研究药物新晶型及降低药物粒径等方面具有很好的应用前景。

Claims (7)

1.一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，所述甲苯磺酸索拉非尼多晶型K的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱显示具有以下2θ值衍射峰：4.34°、11.01°、13.13°、14.70°、16.59°、17.79°、19.33°、20.39°、20.75°、21.43°、22.81°，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
制备甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液：将甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B按一定质量比加入到有机溶剂中，超声处理后得到甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液；
预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至8～14MPa；
混合制备：将甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以6～8L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒。
2.如权利要求1、2或3任一项所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B的质量比为：1∶10～0.1。
3.如权利要求1或4所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼混晶溶液浓度为4～12mg/ml。
4.如权利要求1或5所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜和乙醇的混合物，二甲基亚砜和乙醇的体积比为1∶1～10。
5.如权利要求1所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述预热排气，设定结晶装置温度为32～38℃。
6.如权利要求1、4、5或6任一项所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述超声处理，其是在50～70Hz下超声处理15～20min。
7.如权利要求1、4、5或6任一项所述基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法，其特征在于：所述混合制备，其中，所述CO2通入结晶装置，其通入流速为3～5L/min。
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