CN107011218B - 一种氟氮型胺化试剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟氮型胺化试剂、其制备方法和应用。所述的应用包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在铜催化剂和双氮配体和碱的作用下，将如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式IV所示的化合物。本发明的氟氮型胺化试剂在铜催化剂和双氮配体作用下，以烯烃为底物，通过烯烃的不对称胺芳基化反应，以良好的收率，优秀的对应选择性得到光学活性的2,2‑二芳基乙胺类化合物。

Description

一种氟氮型胺化试剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种氟氮型胺化试剂、其制备方法和应用。
背景技术
N-氟-N-烷基磺酰胺通常是作为一种亲电氟化试剂，可以高效实现碳负离子的氟化(J.Am.Chem.Soc.1984,106,454；US Patent 4479901)，其胺基部分则作以N-烷基磺酰胺的形式作为副产物，原子经济性不高。N-氟-N-烷基磺酰胺作为胺化试剂从未见报道。
光学活性的2,2-二芳基乙胺类化合物广泛存在于药物、活性分子以及天然产物中。发展这类化合物的不对称合成方法具有重要意义，然而目前该领域的研究相对较少。
在文献J.Am.Chem.Soc.2004,126,1954中，报道了以手性胺基醇为配体，实现了芳基锂试剂对β-硝基乙烯类化合物的不对称加成反应，对于苯乙烯类底物，能得到91％-95％的ee值。反应需要加入过量配体，同时要求底物芳环邻位要带有配位性地氧原子，因而底物普适性上有一定限制。在Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5780中，报道了以手性双烯为配体，在铑催化下，以芳基硼酸为芳基来源，实现了β-硝基乙烯的不对称芳基化，以61-97％的ee值得到光学活性二芳基硝基乙烷类化合物。在文献Org.Lett.2015,17,2250中，报道了以手性异喹啉噁唑啉为配体，在钯催化下，实现了β-硝基乙烯的不对称芳基化，能以81-96％的ee值得到光学活性二芳基硝基乙烷类化合物。但是，这些反应产物需要经过氢化反应才能转化为手性2,2-二芳基乙胺类化合物。文献J.Am.Chem.Soc.2015,137,999中，报道了从二芳基烯胺出发，实现铑催化不对称氢化反应，高对映选择性地直接得到手性2,2-二芳基氨基酸类衍生物，但是反应需要以高度官能化的二芳基烯胺为底物。
因此，鉴于上述反应现状，需要发展一种胺化试剂，同时发展能够从简单底物出发，如烯烃，高效高选择性地合成手性2,2-二芳基乙胺类化合物的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术2,2-二芳基乙胺类化合物的合成方法中，底物适用范围窄，需要经过氢化反应才能转化为手性2,2-二芳基乙胺类化合物，或者对底物要求苛刻，需要以高度官能化的二芳基烯胺为底物等缺陷，而提供了一种氟氮型胺化试剂、其制备方法和应用。本发明的氟氮型胺化试剂在铜催化剂和双氮配体作用下，以烯烃为底物，通过烯烃的不对称胺芳基化反应，以良好的收率，优秀的对应选择性得到光学活性的2,2-二芳基乙胺类化合物。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的氟氮型胺化试剂在制备2,2-二芳基乙胺类化合物中间体中的应用；
其中，
R1为取代或未取代的C6-C30芳基；所述的取代的C6-C30芳基中的取代基选自卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和中的一个或多个，R1’为C1-C10烷基；当取代基为多个(例如1-6个，优选1-3个)时，所述的取代基相同或不同；
R2为C1-C10直链烷基或其中，R1a的定义与R1相同。
如式I所示的氟氮型胺化试剂中，R1中，所述的取代的C6-C30芳基中的取代基优选选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基(及其异构体)、正己基(及其异构体)、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个，更优选1-2个)，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
如式I所示的氟氮型胺化试剂中，R1中，所述的取代或未取代的C6-C30芳基优选取代或未取代的C6-C14芳基。所述的取代或未取代的C6-C14芳基优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或，取代或未取代的菲基。所述的取代的C6-C30芳基优选
如式I所示的氟氮型胺化试剂中，R2中，所述的C1-C10直链烷基优选C1-C6直链烷基。所述的C1-C6直链烷基优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。
所述的应用优选包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在铜催化剂和双氮配体和碱的作用下，将如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式IV所示的化合物；
其中，
R1和R2定义均同前所述；
R3和R4独立地为取代或未取代的C6-C30芳基，或，取代或未取代的C2-C30杂芳基；所述的C2-C30杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个，更优选1-2个)；当杂原子为多个时，所述的杂原子相同或不同；所述的取代的C6-C30芳基和所述的取代的C2-C30杂芳基中取代基独立地选自硝基、C2-C6的杂芳基、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C6-C14芳基、卤素、和氰基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个)；其中，所述的C2-C6的杂芳基为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C6的杂芳基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或吲哚基等)；R5为C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基或R6和R7独立地为C1-C10烷基或当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的气体保护中的气体优选氮气或氩气。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的卤代芳烃类溶剂优选氯苯、氟苯和三氟甲苯中的一种或多种。所述的卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷和/或二氯乙烷。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂优选卤代烷烃类溶剂和酰胺类溶剂的混合溶剂，二者体积比优选9:1-1:4。
在本发明一优选实施方式中，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选经过干燥处理。所述的干燥的方法可为本领域有机溶剂干燥常规的方法。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的铜催化剂可为本领域此类反应常规的铜催化剂，优选铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、四乙腈六氟磷酸铜、四乙腈四氟硼酸铜、四乙腈三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜或噻吩甲酸亚铜；更优选四乙腈六氟磷酸铜、四乙腈四氟硼酸铜、四乙腈三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸铜，最优选四乙腈六氟磷酸铜。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的双氮配体优选为手性双氮配体。所述的手性双氮配体优选手性双噁唑啉配体
中的一种或多种，R3a、R3b、R3c和R3d独立地为C1-C10烷基或C6-C30芳基取代的C1-C10烷基；R4a、R5a、R4b和R5b独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C30芳基，或R4a和R5a、R4b和R5b与其相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基；R6a、R6b和R6c独立地为氢、C1-C10烷基、卤素、氰基、三氟甲基或C6-C30芳基；R8为C1-C10烷基；n为1、2、3或4；当n为2、3或4时，R6a和R6b相同或不同。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的碱优选醇的碱金属盐或酚钠，优选Ra-ONa、Rb-OK、Rc-OLi和中的一种或多种，其中，Ra、Rb和Rc独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为氢、卤素、C1-C10烷基或R9为C1-C10烷基。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-40～30℃，更优选-10～0℃。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以如式II或如式III所示的化合物消失时作为反应的终点。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的铜催化剂与所述的双氮配体的用量可为本领域此类反应常规的用量，二者摩尔比优选2:1-1:3，更优选1:2。所述的铜催化剂的用量优选为如式II所示的化合物的1％-100％摩尔当量；更优选5％-10％摩尔当量；所述的双氮配体的用量优选为如式II所示的化合物的1％-100％摩尔当量；更优选10-20％摩尔当量；所述的如式II所示的化合物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比优选1:1-1:3，更优选1:2。所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂的用量优选为所述的如式II所示的化合物的100％-400％摩尔当量，更优选200％摩尔当量。所述的碱的用量可为所述的如式II所示的化合物的20％-200％摩尔当量，优选50％摩尔当量。
在本发明一优选实施方式中，如式IV所示的化合物的制备方法优选包括下列步骤：气体保护下，将铜催化剂、双氮配体和有机溶剂的混合物，与如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物、如式III所示的化合物和碱混合，进行所述的反应，制得如式IV所示的化合物。
其中，所述的铜催化剂、双氮配体和有机溶剂的混合物在制备过程中，在气体保护下进行。所述的混合的温度优选在-20℃～30℃(例如-20℃)。
如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法为有机合成领域常规的后处理方法。本发明中，所述的后处理优选包括如下步骤：将反应结束后的反应液用乙酸乙酯稀释，水洗；有机相干燥(例如无水硫酸镁)后，过滤，滤液经浓缩后，进一步通过快速柱层析分离纯化。其中所述的柱层析的条件和方法是本领域常规的条件和方法，采用的淋洗液(洗脱液)可根据TLC进行选择。
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂在制备2,2-二芳基乙胺类化合物中的应用。
所述的应用优选包括下列步骤：
(1)气体保护下，有机溶剂中，在铜催化剂和双氮配体和碱的作用下，将如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式IV所示的化合物；
(2)气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行脱除磺酰基保护基的反应，制得如式V所示的2,2-二芳基乙胺类化合物即可；
其中，R1、R2、R3和R4的定义均同前所述；R2’为C1-C10直链烷基或R1a；R1a的定义与R1相同。
如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(1)中所述的反应的各条件均同前所述。
如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的脱除磺酰基保护基的反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列方法和条件：所述的有机溶剂优选醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的还原剂优选镁粉。所述的反应的温度优选室温。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以如式IV所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述的还原剂的用量一般需要过量使用，其与如式IV所示的化合物的摩尔比优选2:1-100:1，更优选5:1-50:1(例如47:1)。
步骤(2)中，所述的反应结束后，还可进一步包含后处理的步骤。所述的后处理的方法可为有机合成领域后处理常规的方法。本发明中，所述的后处理优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液，进行固液分离(减压浓缩或抽滤)，滤饼用硅藻土过滤，乙酸乙酯/甲醇(10:1)淋洗；滤液浓缩后，快速柱层析分离(洗脱液/淋洗液可根据化合物TLC条件进行选择)，即可。
本发明还提供了一种如式I所示的氟氮型胺化试剂：
其中，R1和R2定义均同前所述。
如式I所示的氟氮型胺化试剂优选下列任一化合物：
本发明还提供了所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将如式A所示的化合物和氟气进行如下所示的氟化反应，制得所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂；
其中，R1和R2定义均同前所述。
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂优选三氯一氟甲烷和氯仿的混合溶剂。所述的混合溶剂中，所述的三氯一氟甲烷和氯仿的体积比优选1:1。所述的氟气的用量可不作具体限定，优选在反应进行期间持续通入反应混合物中。所述的氟化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-78℃。所述的氟化反应的进行可按照本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以如式A所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的氟化反应的时间优选3小时。
在本发明一优选实施方式中，所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂的制备方法在气体(例如氮气或惰性气体)保护下进行。
所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂的制备方法中，所述的氟化反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为有机合成领域后处理常规的方法。本发明优选包括下列步骤：将氟化反应结束后的反应液，在室温条件下，固液分离(优选经一小段硅胶短柱进行固液分离，并用卤代烷烃类溶剂淋洗该硅胶短柱)，除去滤液中的有机溶剂(优选减压浓缩)，经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)分离即可。
R3和R4中，所述的取代的C6-C30芳基和所述的取代的C2-C30杂芳基中取代基优选独立地选自硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基(及其异构体)、正己基(及其异构体)、一氯甲基、三氟甲基、苯基、萘基、蒽基、菲基、F、Cl、Br、I、和氰基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个，更优选1-2个)；其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基(或其异构体)、正己基(或其异构体)、三氟甲基或R7独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基(或其异构体)、正己基(或其异构体)或当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。
R3和R4中，所述的取代或未取代的C6-C30芳基优选取代或未取代的C6-C14芳基。所述的取代或未取代的C6-C14芳基优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或，取代或未取代的菲基。
R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中的C2-C30杂芳基优选C2-C12的杂芳基(例如C4-C12的杂芳基)。所述的C2-C12的杂芳基优选吡啶基、噻吩基、吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并***、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑或二氢喹啉。
R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中，当杂原子为N且该N原子为sp3杂化时，N上可连接取代基，所述的取代基优选为C1-C10烷基、C6-C14芳基、卤素、 更优选(例如Boc(叔丁氧羰基)或Ac(乙酰基))。
R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基更优选取代或未取代的下列基团：其中X为N、O、S、NBoc或NAc。
在本发明一优选实施方式中，R3和R4独立地为苯基萘基(例如 )、菲基(例如)、
R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R5a、R4b、R5b、R6a、R6b、R6c和R8中，所述的C1-C10烷基优选C1-C6烷基。所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基及它们的各种异构体。所述的C6-C30芳基取代的C1-C10烷基优选C6-C14芳基取代的C1-C6烷基。所述的C6-C14芳基取代的C1-C6烷基优选苄基。
当R4a和R5a、R4b和R5b与其相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基优选C3-C7环烷基。所述的C3-C7环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R6a、R6b和R6c中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、R9和R2’中，所述的C1-C10烷基优选C1-C6烷基。所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基或它们的各种异构体。
本发明中，术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。例如在杂芳基的定义范围内。
本发明中，术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。例如在芳基的定义范围内。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，室温是指10-40℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的氟氮型胺化试剂在催化剂和配体作用下，以烯烃为底物，通过烯烃的不对称胺芳基化反应，以良好的收率，优秀的对应选择性得到光学活性的2,2-二芳基乙胺类化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(10-40℃)条件下进行。
实施例1
在500mL三颈瓶内，N-甲基苯磺酰胺(13.5g,78.9mmol)溶解于FCCl3/HCCl3(200mL,v/v 1:1)混合溶剂中，冷却至-78℃后，F2/N2(2:8)气体缓慢通入到反应溶液中(1-2个泡/分钟)。反应3小时后，TLC显示原料已消耗大半。通入N2半小时后，反应恢复室温后，将反应液过一小段硅胶短柱，CH2Cl2淋洗，浓缩滤液后，快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到无色液体6.7g(45％yield)。Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯＝10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(d,J＝31.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.0,131.0,130.1,129.3,40.8(d,J＝12.2Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-37.46(q,J＝31.6Hz).HRMS:m/z(ESI)计算值[M+H]+:190.0333,测量值:190.0332.IR νmax/cm-1 1449,1368,1181,1087,1029,1000,861,731,686,652,622,578,552,528,484.
实施例2
在500mL圆底瓶内称入NaH(3.6g,60mmol,60wt％in mineral oil)，加入无水CH2Cl2(250mL)，搅拌成糊状。Ar气保护下，滴加入N-烷基苯磺酰胺(30mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，滴加过程中有大量气体产生。滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟。N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI,56g,180mmol)加入到反应体系内，室温下搅拌6小时。将反应液缓慢倾倒入冰水中淬灭未反应的NaH。分液漏斗分出有机相，水相用CH2Cl2(200mL×3)萃取，无水MgSO4干燥有机相，过滤。滤液浓缩后，快速柱层析分离(PE/EA＝20:1)得到目标产物。
N-异丙基苯磺酰胺(6.0g,30mmol)的反应得到红色液体3.36g,52％yield.Rf＝0.7(PE/EA＝10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,2H),4.25–4.01(m,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.2,134.5,129.3(d,J＝1.2Hz),129.2,55.4(d,J＝13.9Hz),19.3(d,J＝6.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.08(d,J＝34.6Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:218.0646,measured:218.0646.IR νmax/cm-1 2987,2943,1585,1449,1356,1171,1086,892,756,727,685,653,606,573,552.
N-乙基苯磺酰胺(13.5g,72.9mmol)的反应得到黄色液体6.7g,45％yield.Rf＝0.7(PE/EA＝10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),3.31(dq,J＝39.6,7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.9,131.9,129.9,129.2,48.8(d,J＝12.9Hz),11.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-52.90(t,J＝39.6Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:204.0489,measured:204.0489.IR νmax/cm-1 2991,1584,1370,1178,1087,1039,935,893,757,731,685,575,557.
N-乙基对甲苯磺酰胺(6.0g,30mmol)的反应得到红色固体3.1g,48％yield.Rf＝0.7(PE/EA＝10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),3.28(dq,J＝39.6,7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.2,130.0,129.9,128.7,48.9(d,J＝12.8Hz),21.7,11.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-52.87(t,J＝39.8Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:218.0646,measured:218.0645.IR νmax/cm-1 2993,1592,1364,1170,1087,1037,937,889,704,638,565,541,477.
按照实施例2相同方法，替换相应的反应原料，合成下列化合物：
N-乙基对甲苯磺酰胺(6.0g,30mmol)的反应得到淡黄色液体4.35g,63％yield).Rf＝0.7(PE/EA＝10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),1.47(d,J＝2.0Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.3,134.2,129.0(d,J＝1.6Hz),128.9,66.6(d,J＝11.4Hz),27.2(d,J＝6.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.47(s).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:232.0802,measured:232.0802.IR νmax/cm-1 2986,2939,1478,1449,1402,1351,1166,1089,894,795,755,721,685,627,584,554.
N-乙基对三氟甲基苯磺酰胺(5.06g,20mmol)的反应得到黄色液体1.35g,25％yield.Rf＝0.8(PE/EA＝8:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.36(dq,J＝39.6,7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.3(q,J＝33.0Hz),135.8,130.5(d,J＝1.5Hz),126.4(q,J＝3.4Hz),122.9(q,J＝271.8Hz),48.7(d,J＝12.6Hz),11.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-52.82(t,J＝39.6Hz),-63.44(s).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:272.0363,measured:273.0362.IR νmax/cm-11404,1380,1319,1174,1132,1107,1060,1006,900,843,790,719,680,588,553,426.
N-乙基对甲氧基苯磺酰胺(6.46g,30mmol)的反应得到红色固体2.5g,36％yield.Rf＝0.4(PE/EA＝8:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.28(dq,J＝40.0,7.2Hz,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,132.2,122.9,114.5,55.8,48.8(d,J＝12.9Hz),11.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-52.63(t,J＝40.0Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:234.0595,measured:234.0594.IR νmax/cm-1 2989,2921,2848,1591,1365,1267,1217,1187,1092,1023,884,831,803,703,551.
实施例3
步骤1：在100mL封管内，配体L*(82.0mg,0.20mmol)和Cu(CH3CN)4PF6(37.0mg,0.10mmol)在氩气保护下，溶解于DMA/CH2Cl2(1:4,20mL)中，搅拌0.5小时后，得到的无色溶液待用。
步骤2：在10mL封管内，加入如式III所示的化合物(0.40mmol,2.0equiv)和无水LiOtBu(8.0mg,0.10mmol,0.5equiv)。在氩气保护下，在冷却到-20℃反应管中，依次加入上述铜催化剂溶液(2.0mL)，如式II所示的化合物(0.20mmol,1.0equiv)，如式I所示的氟氮型胺化试剂(0.4mmol,2.0equiv)，反应溶液变为蓝色。反应在-10℃下搅拌，在指定时间后，反应液用20mL乙酸乙酯稀释，水洗(10mL×3)。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，滤液经浓缩后，快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，根据化合物具体TLC情况选择二者比例)得到目标产物，ee值由HPLC通过手性柱拆分测定。
其中，如式I所示的氟氮型胺化试剂的结构为
化合物P1
反应5天后，得到无色黏稠液体65.2mg(81％yield,92％ee),Rf＝0.4(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–8.02(m,1H),7.87–7.81(m,1H),7.80–7.70(m,3H),7.59–7.40(m,7H),7.37–7.20(m,5H),5.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.92(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),3.57(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.59(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.6,137.3,136.6,134.0,132.5,131.6,129.0,128.9,128.6,128.4,127.6,127.3,126.8,126.2,125.5,125.3,125.0,123.3,54.8,45.0,35.6.HRMS:m/z(ESI)calculated(计算值)[M+H]+:402.1522,measured(实测值):405.1524.IR νmax/cm-1 2962,1446,1335,1260,1161,1088,1025,796,745,695,577.[α] D 27.4 45.02(c 1.07,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝8.95min(大量)和11.53min(少量).
化合物P2
反应5.5天后，得到淡黄色黏稠液体76.8mg(80％yield,92％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.62–7.41(m,6H),7.32–7.18(m,5H),5.08(t,J＝8.4Hz,1H),3.96(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.46(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),2.59(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ141.1,137.1,136.5,133.0,132.6,132.3,129.4,129.1,128.7,128.3,128.1,127.3,127.0,127.0,126.9,125.6,123.7,122.3,54.7,44.9,35.7.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:480.0627,measured:480.0631.IR νmax/cm-1 2962,1259,1015,796,694,576.[α] D 27.6 59.16(c 0.83,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝9.11min(少量)和9.97min(大量).
化合物P3
反应5.5天后，得到淡黄色黏稠液体46.9mg(47％yield,90％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝4:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–8.29(m,1H),8.06–7.99(m,1H),7.77–7.70(m,2H),7.60–7.45(m,6H),7.33–7.26(m,4H),7.25–7.17(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.53(q,J＝8.0Hz,2H),3.99(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.45(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.61(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,141.6,137.1,132.7,132.6,130.3,129.1,128.7,128.3,127.3,127.2,126.9,125.8,125.5,124.8,123.4(q,J＝276.3Hz),123.1,122.5,104.8,65.9(q,J＝35.6Hz),54.7,44.5,35.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.71(t,J＝8.0Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:517.1767,measured:517.1775.IR νmax/cm-1 2960,1636,1260,1155,1088,1020,797,744,695,668,666,576.[α] D 27.8 51.67(c0.78,CHCl3).HPLC(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝8/2,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝16.81min(大量)和18.28min(少量).
化合物P4
反应5.5天后，得到淡黄色黏稠液体68.9mg(75％yield,89％ee),Rf＝0.3(PE/EA＝10:3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.76–7.66(m,4H),7.54–7.35(m,5H),7.31–7.26(m,4H),7.23–7.19(m,2H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),3.67(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,148.2,141.2,138.8,137.3,132.6,132.5,131.4,129.3,129.0,128.6,128.2,128.0,127.3,127.2,126.9,126.5,121.4,118.2,54.4,49.9,35.4,21.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:460.1577,measured:460.1579.IR νmax/cm-1 1750,1507,1473,1446,1334,1197,1161,744,696,577.[α] D 28.2 11.74(c 1.07,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝23.46min(少量)和26.78min(大量).
化合物P5
反应3天后，得到淡黄色黏稠液体62.8mg(77％yield,84％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝8:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.66(m,2H),7.55(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.26(m,6H),7.26–7.16(m,3H),4.24(t,J＝8.0Hz,1H),3.74–3.54(m,2H),2.56(s,3H),1.28(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.5,141.6,138.4,137.5,132.5,129.0,128.6,128.2,127.7,127.4,126.7,125.5,54.6,49.6,35.3,34.4,31.3.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:408.1992,measured:408.1993.IR νmax/cm-1 2960,1446,1337,1260,1163,1089,936,739,690,577.[α] D 28.8 2.85(c 0.79,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝96/4,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.95min(少量)和22.80min(大量).
化合物P6
反应3天后，得到淡黄色黏稠液体59.0mg(72％yield,83％ee)after 3days,Rf＝0.4(PE/EA＝3:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.68(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.51–7.44(m,2H),7.33–7.19(m,7H),7.05–6.99(m,2H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H),3.60(d,J＝8.0Hz,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,149.3,141.0,138.9,137.2,132.5,129.1,129.0,128.6,128.1,127.3,126.9,121.6,54.6,49.4,35.3,21.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:410.1421,measured:410.1422.IR νmax/cm-1 2922,1760,1506,1446,1337,1197,1163,1089,1017,747,696,577.[α] D 28.9-0.75(c 1.02,CHCl3).HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝6/4,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝28.91min(少量)和31.29min(大量).
化合物P7
反应7.5天后，得到淡黄色黏稠液体45.0mg(63％yield,88％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.18(m,9H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),3.68(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),3.51(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.58(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.0,139.8,137.2,132.6,129.6,129.1,128.7,128.0,127.3,127.0,54.5,49.3,35.3.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:386.0976,measured:386.0977.IR νmax/cm-12922,1490,1446,1337,1260,1162,1089,1004,935,743,690,577,553.[α] D 27.9 5.85(c 0.84,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝9/1,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝20.23min(少量)和21.89min(大量).
化合物P8
反应7.5天后，得到无色黏稠液体62.0mg(74％yield,87％ee),Rf＝0.4(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.67(m,2H),7.60–7.53(m,3H),7.52–7.45(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,3H),4.36(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),3.52(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.59(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,140.6,137.1,132.7,129.1,128.8,128.6,128.1,127.3,127.2,125.5(q,J＝3.7Hz),124.1(q,J＝270.3Hz),54.3,49.8,35.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.43(s).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:420.1240,measured:420.1243.IR νmax/cm-11447,1323,1161,1188,1068,1018,936,831,746,691,577,550.[α] D 29.09.14(c 1.19,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝7.69min(少量)和8.20min(大量).
化合物P9
反应4天后，得到黄色黏稠液体53.2mg(65％yield,90％ee),Rf＝0.3(PE/EA＝7:2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.74–7.67(m,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.28(m,2H),7.27–7.19(m,3H),4.35(t，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.72(dd，J＝13.6，8.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H),2.57(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,146.6,140.7,137.2,132.6,129.9,129.1,128.8,128.7,128.3,128.1,127.3,127.1,54.4,52.1,50.0,35.5.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:410.1421,measured:410.1423.IR νmax/cm-1 1761,1446,1339,1279,1162,1112,937,742,691,577,554.[α] D 29.1 9.60(c 1.33,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.76min(少量)和16.89min(大量).
化合物P10
反应5.5天后，得到无色黏稠液体66.6mg(78％yield,90％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.50(m,5H),7.48-7.39(m,4H),7.36-7.30(m,7H),7.25-7.20(m,1H),4.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.67(m,2H),2.59(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ141.4,140.6,140.5,139.6,137.4,132.5,129.0,128.7,128.7,128.6,128.2,127.3,127.3,127.2,126.9,126.9,54.5,49.7,35.3.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:428.1679,measured:428.1686.IR νmax/cm-1 2922,1558,1473,1338,1260,1162,1088,936,798,745,634,577.[α] D 28.9 2.69(c 0.73,CHCl3).HPLC(IE-3,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝9/1,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝50.50min(大量)和55.87min(少量).
化合物P11
反应5.5天后，得到黄色固体49.2mg(53％yield,91％ee),Rf＝0.6(PE/EA＝5:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(m,4H),7.37–7.17(m,7H),4.77(t,J＝8.0Hz,1H),3.67(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.49(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.65(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ140.7,139.1,137.0,133.1,132.7,132.1,131.2,131.2,129.1,128.2,128.5,127.4,127.3,120.9,53.2,45.0,34.8.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:464.0081,measured:464.0085.IR νmax/cm-1 2922,1260,1018,797.[α] D 28.7 38.84(c 0.96,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝94/6,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝16.67min(少量)和20.76min(大量).
化合物P12
反应7.5天后，得到淡黄色黏稠液体68.6mg(70％yield,92％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝10:3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.19(m,5H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.68(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.92–3.86(m,1H),3.85(s,3H),3.22(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),2.68(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ148.6,148.3,140.2,136.9,132.6,131.3,129.0,128.6,128.3,127.3,126.9,115.5,114.8,112.2,56.2,56.0,53.2,46.8,34.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:490.0682,measured:490.0692.IR νmax/cm-1 1540,1504,1457,1260,1209,1161,1089,1027,942,744,694,603,577.[α] D 28.7 32.81(c 0.93,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝12.90min(大量)和16.49min(少量).
化合物P14
反应7.5天后，得到白色固体60.8mg(47％yield,87％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝5:3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.64–7.48(m,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.19(m,6H),7.00–6.86(m,2H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),3.55(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.94–2.93(m,2H),2.60(s,3H),2.59–1.93(m,8H),1.68–1.39(m,5H),0.92(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ220.9,165.1,148.7,147.3,140.6,138.0,137.3,137.1,132.6,130.4,129.1,128.8,128.5,128.1,128.0,127.3,127.1,126.4,121.6,118.8,54.3,50.3,50.0,47.9,44.1,37.9,35.8,35.4,31.5,29.4,26.3,25.7,21.5,13.8.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:648.2778,measured:648.2800.IRνmax/cm-1 2925,1731,1493,1340,1262,1163,1072,746,691,578,554.[α] D 28.8 51.70(c 0.59,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝5/5,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝46.83min(少量)和52.73min(大量).
化合物P15
反应3天后，得到无色黏稠液体41.2mg(42％yield,84％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝3:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.62–7.51(m,2H),7.51–7.40(m,3H),7.30(d,J＝4.3Hz,4H),7.24–7.18(m,2H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),4.38(t,J＝8.0Hz,1H),3.68(m,2H),2.58(s,3H),1.65(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,141.9,137.5,135.9,132.5,130.8,129.0,128.6,128.2,127.3,126.7,126.3,124.5,120.3,115.2,107.3,83.7,54.9,49.8,35.4,28.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:491.1999,measured:491.2000.IR νmax/cm-1 2962,1729,1469,1332,1258,1160,1083,1022,746,698,576,544.[α] D 29.0 1.55(c 1.02,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝10.00min(少量)和11.95min(大量).
化合物P16
反应5.5天后，得到无色黏稠液体37.1mg(43％yield,91％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝10:3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.05(m,1H),7.84–7.80(m,1H),7.77–7.68(m,3H),7.57–7.38(m,7H),7.27–7.18(m,2H),6.85–6.76(m,2H),5.06(t,J＝8.0Hz,1H),3.88(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.52(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.59(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3,137.3,136.9,134.0,133.6,132.5,131.6,129.4,129.0,128.9,127.5,127.3,126.2,125.4,125.3,124.8,123.3,114.0,55.1,54.9,44.1,35.6.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:432.1628,measured:432.1632.IR νmax/cm-1 2961,2917,2850,1512,1443,1334,1252,1157,1086,1025,934,799,746,693,578,549.[α] D 28.7 30.89(c0.70,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝8/2,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.37min(大量)和20.47min(少量).
化合物P17
反应5.5天后，得到黄色黏稠液体54.5mg(65％yield,92％ee),Rf＝0.4(PE/EA＝5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–8.02(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.79–7.69(m,3H),7.57–7.39(m,7H),7.35–7.25(m,2H),7.01–6.91(m,2H),5.17–5.06(m,1H),3.82(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.59(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),2.60(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.6(d,J＝243.6Hz),137.2(d,J＝3.0Hz),137.2,136.5,134.1,132.6,131.5,129.9(d,J＝8.4Hz),129.1,129.0,127.7,127.3,126.3,125.6,125.3,124.8,123.1,115.5(d,J＝21.3Hz),54.9,44.2,35.7.19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-115.83(m).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:420.1428,measured:420.1432.IR νmax/cm-1 2962,1507,1259,1013,790,758,691,577.[α] D 28.6 44.05(c 0.96,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝9.41min(大量)和10.47min(少量).
化合物P18
反应7.5天后，得到黄色固体44.4mg(52％yield,91％ee),Rf＝0.6(PE/EA＝4:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.07(m,2H),7.79–7.69(m,2H),7.60–7.43(m,6H),7.18–7.10(m,2H),6.99–6.90(m,2H),5.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),3.65(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.60(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1(d,J＝241.2Hz),145.1,137.3,132.8(d,J＝4.6Hz),132.7,132.6,129.1,127.4,127.3,126.9,126.0(d,J＝2.0Hz),125.5,124.8(d,J＝9.1Hz),124.4,124.1(d,J＝15.9Hz),123.1(d,J＝2.9Hz),121.3(d,J＝6.0Hz),108.9(d,J＝19.7Hz),55.8,40.7,36.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.47(m).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:426.0992,measured:426.0999.IR νmax/cm-12960,2924,1604,1446,1336,1258,1162,739,691,575,541.[α] D 28.4 39.15(c 0.92,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝8.80min(大量)和9.75min(少量).
化合物P19
反应7.5天后，得到棕红色黏稠液体68.4mg(72％yield,90％ee),Rf＝0.6(PE/EA＝4:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.14(m,2H),7.78–7.62(m,4H),7.59–7.48(m,4H),7.48–7.40(m,2H),7.36–7.10(m,4H),5.40(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),3.76(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.65(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3(d,J＝251.3Hz),146.0,139.6,139.3,137.1,132.8(d,J＝4.5Hz),132.7,132.0(d,J＝4.6Hz),129.1,127.5,127.3,126.1(d,J＝2.2Hz),124.9(d,J＝8.3Hz),124.3,124.2(d,J＝15.9Hz),124.0,123.3,123.1(d,J＝3.0Hz),122.2,122.1,121.4(d,J＝6.0Hz),108.9(d,J＝19.8Hz),55.4,41.4,36.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.01(dd,J＝9.5,4.9Hz).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:476.1149,measured:476.1147.IR νmax/cm-1 2961,1458,1396,1334,1159,1015,798,739,689,575.[α] D 28.4-11.50(c 1.08,CHCl3).HPLC(AD-H,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝7/3,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝11.37min(大量)和15.18min(少量).
化合物P20
反应7天后，得到黄色黏稠液体34.5mg(48％yield,86％ee),Rf＝0.5(PE/EA＝2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.60–7.45(m,3H),7.36–7.13(m,5H),6.83(m,3H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.69(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),3.51(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.59(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.9,147.8,141.8,137.4,133.7,132.5,129.0,128.6,128.0,127.3,126.8,120.1,111.6,111.1,55.9,55.8,54.6,49.4,35.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:412.1577,measured:412.1577.[α] D 25.4 16.62(c 0.39,CHCl3).HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝5/5,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝27.05min(大量)和29.36min(少量).
实施例4
在氩气氛围下，向10mL封管内加入光学活性的2,2-芳基乙胺(17.3mg,0.042mmol,1.0equiv)，Mg粉(48.0mg,2.0mmol,47equiv)，甲醇(1.0mL)，在超声下反应40min后，反应混合物变为胶状。TLC坚持底物反应完全后，抽干反应溶剂后，硅藻土过滤，乙酸乙酯/甲醇(10:1)淋洗。滤液浓缩后，快速柱层析分离(PE/EA/MeOH/NEt3＝10:10:1:1)，得到淡黄色液体9.5mg(83％yield,88％ee),Rf＝0.4(PE/EA/MeOH/TEA＝10:10:1:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.17(m,5H),6.79(m,3H),4.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.20(d,J＝7.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.33(br,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.9,147.7,142.8,135.1,128.6,127.8,126.6,119.6,111.5,111.2,56.5,55.8,55.8,50.3,36.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:272.1645,measured:272.1644.IR νmax/cm-12930,2835,2792,1591,1513,1447,1417,1260,1236,1186,1146,1025,753,700,583,540.[α] D 25.8 2.93(c 0.37,CHCl3).HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇/二乙胺＝90/10/1,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝35.03min(大量)和44.90min(少量).
实施例5
表1中列出了不同取代的氮氟胺化试剂的反应性质，其反应条件和步骤同实施例2，区别在于，用了不同的氟氮型胺化试剂，为了便于监测，反应在室温下进行18小时。氟氮型胺化试剂结构和实验结果见表1。
表1

Claims (16)

1.一种如式I所示的氟氮型胺化试剂在制备2,2-二芳基乙胺类化合物中间体中的应用，其特征在于，所述的应用包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在铜催化剂和双氮配体和碱的作用下，将如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式IV所示的化合物；
其中，
R1为取代或未取代的C6-C30芳基；所述的取代的C6-C30芳基中的取代基选自卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和中的一个或多个，R1’为C1-C10烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的取代或未取代的C6-C30芳基为取代或未取代的苯基；
R2为C1-C10直链烷基或其中，R1a的定义与R1相同；
R3和R4独立地为取代或未取代的C6-C30芳基，或，取代或未取代的C2-C30杂芳基；所述的C2-C30杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个；当杂原子为多个时，所述的杂原子相同或不同；所述的取代的C6-C30芳基和所述的取代的C2-C30杂芳基中取代基独立地选自硝基、C2-C6的杂芳基、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C6-C14芳基、卤素、和氰基中的一个或多个；其中，所述的C2-C6的杂芳基为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C6的杂芳基；R5为C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基或R6和R7独立地为C1-C10烷基或当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，
如式I所示的氟氮型胺化试剂中，R1中，所述的取代的C6-C30芳基中的取代基选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基或其异构体、正己基或其异构体、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、中的一个或多个；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
和/或，如式I所示的氟氮型胺化试剂中，R2中，所述的C1-C10直链烷基为C1-C6直链烷基。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，
R1中，所述的取代的C6-C30芳基为
和/或，R2中，所述的C1-C6直链烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，
R3和R4中，所述的取代的C6-C30芳基和所述的取代的C2-C30杂芳基中取代基独立地选自硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基或其异构体、正己基或其异构体、一氯甲基、三氟甲基、苯基、萘基、蒽基、菲基、F、Cl、Br、I、和氰基中的一个或多个；其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基或其异构体、正己基或其异构体、三氟甲基或R7独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基或其异构体、正己基或其异构体或当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
和/或，R3和R4中，所述的取代或未取代的C6-C30芳基为取代或未取代的C6-C14芳基；
和/或，R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中的C2-C30杂芳基为C2-C12的杂芳基；所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中，当杂原子为N且该N原子为sp3杂化时，N上可连接取代基，所述的取代基为C1-C10烷基、C6-C14芳基、卤素、
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，R3和R4中，所述的取代或未取代的C6-C14芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或，取代或未取代的菲基；
和/或，R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中的C2-C30杂芳基为C4-C12的杂芳基；所述的取代或未取代C2-C30杂芳基中，当杂原子为N且该N原子为sp3杂化时，N上可连接取代基，所述的取代基为叔丁氧羰基或乙酰基；所述的取代或未取代C2-C30杂芳基为取代或未取代的下列基团：其中X为N、O、S、NBoc或NAc。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，R3和R4中，所述的取代或未取代的C6-C14芳基为
和/或，R3和R4中，所述的取代或未取代C2-C30杂芳基为取代或未取代的下列基团：
7.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的气体保护中的气体为氮气或氩气；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的铜催化剂为铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、四乙腈六氟磷酸铜、四乙腈四氟硼酸铜、四乙腈三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜或噻吩甲酸亚铜；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的双氮配体为手性双氮配体；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的碱为醇的碱金属盐或酚钠；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度为-40～0℃。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，
所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的卤代芳烃类溶剂为氯苯、氟苯和三氟甲苯中的一种或多种；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的铜催化剂为四乙腈六氟磷酸铜、四乙腈四氟硼酸铜、四乙腈三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸铜；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的手性双氮配体为手性双噁唑啉配体 中的一种或多种，其中，R3a、R3b、R3c和R3d独立地为C1-C10烷基或C6-C30芳基取代的C1-C10烷基；R4a、R5a、R4b和R5b独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C30芳基，或R4a和R5a、R4b和R5b与其相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基；R6a、R6b和R6c独立地为氢、C1-C10烷基、卤素、氰基、三氟甲基或C6-C30芳基；R8为C1-C10烷基；n为1、2、3或4；当n为2、3或4时，R6a和R6b相同或不同；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的碱为Ra-ONa、Rb-OK、Rc-OLi和中的一种或多种，其中，Ra、Rb和Rc独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为氢、卤素、C1-C10烷基或R9为C1-C10烷基；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度为-10～0℃。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的铜催化剂为四乙腈六氟磷酸铜；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的双氮配体，R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R5a、R4b、R5b、R6a、R6b、R6c和R8中，所述的C1-C10烷基为C1-C6烷基；所述的C6-C30芳基取代的C1-C10烷基为C6-C14芳基取代的C1-C6烷基；当R4a和R5a、R4b和R5b与其相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基为C3-C7环烷基；R6a、R6b和R6c中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的碱，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5和R9中，所述的C1-C10烷基为C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的双氮配体为手性双氮配体，R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R5a、R4b、R5b、R6a、R6b、R6c和R8中，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基及它们的各种异构体；所述的C6-C14芳基取代的C1-C6烷基为苄基；所述的C3-C7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
和/或，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的碱，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5和R9中，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基或它们的各种异构体。
11.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物的制备方法中，所述的铜催化剂与所述的双氮配体的摩尔比为2:1-1:3；
和/或，所述的催化剂的用量为如式II所示的化合物的1％-100％摩尔当量；
和/或，所述的双氮配体的用量为如式II所示的化合物的1％-100％摩尔当量；
和/或，所述的如式II所示的化合物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1:1-1:3；
和/或，所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂的用量为所述的如式II所示的化合物的100％-400％摩尔当量；
和/或，所述的碱的用量为所述的如式II所示的化合物的20％-200％摩尔当量。
12.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，如式IV所示的化合物的制备方法包括下列步骤：气体保护下，将所述的铜催化剂、所述的双氮配体和所述的有机溶剂的混合物，与如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物、如式III所示的化合物和所述碱混合，进行所述的反应，制得如式IV所示的化合物。
13.一种如权利要求1～10中任一项所述的如式I所示的氟氮型胺化试剂在制备2,2-二芳基乙基胺类化合物中的应用，其特征在于，其包括下列步骤：
(1)气体保护下，所述的有机溶剂中，在所述的铜催化剂和所述的双氮配体和所述的碱的作用下，将如式I所示的氟氮型胺化试剂、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式IV所示的化合物；
(2)气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行脱除磺酰基保护基的反应，制得如式V所示的2,2-二芳基乙胺类化合物即可；
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；R2’为C1-C10直链烷基或R1a；R1a的定义与R1相同。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，
如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(1)中所述的反应的各条件均如权利要求1-12中任一项所述；
和/或，如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的还原剂为镁粉；
和/或，如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的反应的温度为室温；
和/或，如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的还原剂与如式IV所示的化合物的摩尔比为2:1-100:1。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，如式V所示的2,2-二芳基乙基胺类化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，所述的还原剂与如式IV所示的化合物的摩尔比为5:1-50:1。
16.一种如式I所示的氟氮型胺化试剂为
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