CN106999170B - 用于进行实时体内分子分析的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生物物质的分子分析装置，其中，所述分子分析装置包括：激光器(34)，所述激光器(34)可选经光学参量振荡器(OPO)辅助，所述激光器(34)被配置为发射在2.5μm和12μm之间的波长，经这样配置的所述激光器(34)用于通过喷射带电粒子和/或非带电粒子来烧蚀所述生物物质；质谱仪(31)；以及，探头(S,10)，所述探头(S,10)包括与所述激光器(34)连接的至少一个第一分析纤维(A,14)，和与所述质谱仪(31)连接的传输管(T,21)。

Description

用于进行实时体内分子分析的装置
技术领域
本发明涉及一种用于进行实时体内分子分析的装置。
本发明的领域是对活生物体的细胞进行分析的领域。
背景技术
病理学早期诊断是外科医生和临床医师的关键步骤。诊断将会引导对患者(人或动物)的病理生理学状况尽可能快地作出清楚的判断。这一步骤应在很短的一段时间内进行，这样对患者产生最小的损伤，且不会为他/她带来其他并发症。
25年来，已经开发出了几种非侵入式诊断工具，尤其是磁共振成像、扫描仪、正电子发射断层(PET)或窦内摄影。这些技术对于观察、定位和确定视野中的组织点的异常区域，如癌区域，的大小是有效的。这些技术中的某一些甚至可以给出更具体的信息，如细胞分解代谢或这些区域内的新血管生成(血管新生)。
但是，这些技术都都不具备给出关于相关区域的分子成分信息的能力。尤其缺少用于产生诊断或甚至病理预测的这种信息。在医院内广泛使用的策略是在异常区域中继续进行组织切除(活检)，然后使用不同技术，尤其是组织学技术(例如病理解剖检查)，对组织进行离体分析以寻找形态学、细胞、组织或分子的特征。在癌症范围内，这样的实践可以证实存在恶性肿瘤并且获得它们的组织学分类(类型、级别)。为了寻找病理或特定突变的特异性标记物，可应用其他更多的靶向技术来获得诊断结论，例如免疫组织化学(IHC)或PCR技术。
尽管这种策略得到了广泛使用，但该策略持续时间长，使患者在这一期间停留在手术室中，等待他/她的诊断结果。因此，非常希望开发出能收集体内分子信息的技术。所寻找的装置应当能获得上述体内信息，而且还能在手术室停留期间实时进行。
在可获得体内分子信息的技术中，需要光谱技术。拉曼光谱、IR光谱或荧光光谱是满足这些标准的技术。但是，这些技术有一些缺点，需要使用观察感兴趣区域的示踪剂，或收集复杂图谱(即每一分子都在分析区域中给出复杂光谱并且经分析的细胞区域的光谱是构成该区域的多个分子的所有光谱的叠加)，而不总是能观察到正常区和病理区之间的分子变化，并且需要使用极其复杂的统计学处理操作。
另一方面，另一光谱法，质谱法，可以满足在体内进行实时快速诊断的这一需求。质谱法是基于测量核素分子量的技术。常规来讲，按照图示来进行质量测量，通过仪器的离子产生源从样品(体外)中生成气相离子，在分析仪部分中按照m/z比分离所形成的离子，然后检测离子流。所分析的样品可以是固体、液体或气体。但是，所使用的离子源应适应于在其中发现样品的条件。对于复杂的混合物，质谱法提供了能观察到每一核素的信号的优点，因为除了化合物具有相同的原料配方或仪器的性能不足之外，核素都按m/z进行了分离。历史上，质谱法导致用于离子产生源和分析仪的不同技术的到来，其中离子产生源和分析仪能够以不同方式彼此组合，从而能创建具有按照可被分析的化合物、样品条件、仪器性能来定义的特征的仪器。最近，质谱技术逐步发展，已经可以由分析体外提取物转变为分析生物体或离体的生物体部分。这些技术的发展归功于由质谱成像所冠名的新的研究领域的到来。目前，目前最常用的离子产生源因为与该领域兼容，而是所谓的二次离子质谱(SIMS)源、激光解吸电离(LDI)源、基质辅助激光解吸/电离(MALDI)源、解吸电喷雾电离(DESI)源和激光烧蚀-电感耦合等离子体(LA-ICP)。这些技术同样能分析生物体或离体的生物体部分，它们对生物体或离体的生物体部分可以进行分子表征，但不能对活生物体在体内进行分子表征。
实际上，在“用于解吸电喷雾电离”的DESI的情况中，通过电雾化工艺产生的溶剂带电液滴喷射流被导向样品表面。在液滴与表面相互作用阶段，液滴将通过捕获表面分子的过程而在样品表面上被弹回。分子被进入质谱仪的毛细管吸收。已经证明DESI源具有能用于多种生物样品如组织或器官的能力。这在文献Calligaris D et al.,2013,J MassSpectrometry,48(II),1178-87中进行了阐述，其中DESI与常规的体内成像相组合。ChenCH et al,2013,Anal.Chem 85(24),11843-50中，对仪器进行了修改，尝试在体内使用DESI。在这种情况中，将加压的溶剂喷射流导向组织中。该喷射流位于传输管内部，从而可以确保向质谱仪运输由喷射流生成的带电分子。尽管它在体内使用，但该仪器需要与要被分析的区域接触。以持续的方式对表面进行分析可能为生物组织表征带来污染。
为了规避这一问题，解决方案是使用激光烧蚀作为解吸方法：Nemes P,Vertes A,2007 Anal.Chem.,79(21),8098-106–Park SG,Murray KK,2011 J.Am.Soc.MassSpectrom.22(8),1352-62。在同一年(2007)，同一团队和Pr.K.Murray的团队引入了一种已知为LAESI(为“激光烧蚀电喷射离子化(Laser Ablation ElectroSpray Ionization)”)的技术，该技术先进行激光烧蚀技术，随后通过溶剂电喷射流捕获烧蚀的分子。烧蚀通过在红外区发射的脉冲激光器来完成。烧蚀的分子经电喷射流离子化，并且向质谱仪的入口传输。优点在于以低空间分辨率激发充足的生物分子如水。该技术已经用于活生物体。该技术难于小型化，并且需要使用对于体内使用对病灶内有缺点的溶剂。
在本装置，尤其是采用手术刀(不管其性质(手动、电动等))的那些装置的情况中，不考虑侵入式技术。
文件US 2010/0012831教导了基于LAESI技术的离体3D分子成像法。在LAESI法中，红外激光器用于烧蚀分子。烧蚀的分子被由电喷射(ESI)离子化产生的带电有机溶剂液滴的喷射流捕获，然后使用电场经由界面被带向质量分析仪。其中，为了进行分析，烧蚀的材料应当被有机溶剂液滴的喷射流捕获，而该有机溶剂液滴的喷射流与体内使用以及电场应用不相容。
用于LAESI技术的装置由于其结构而与体内使用不相容，因为它们本质是为离体使用而设计的。
文件US 7,910,881与前面的文件相关，并且具有基于LADC(激光烧蚀液滴捕获)技术的离体分析法。其中，样品从表面上解吸下来，然后被捕获在烧蚀点上方的毛细管中的溶剂中。因此，要被分析的样品溶解在溶剂中，然后被传输至质谱仪。但因为样品到达分析仪所耗费的时间和传输过程中可能的物质损失，而不会想到使用该装置进行实时分析。
文件US 2012/0156712提出了一种在体内实时分析组织的***。对要分析的组织的烧蚀利用电极或电动手术刀来完成。因此，这是一种侵入式方法。
文献“In Situ,Real-Time Identification of Biological Tissues byUltraviolet and Infrared Laser Desorption Ionization Mass Spectrometry”Anal.Chem.2011,83,1632-40讨论了在对不同类型的癌症进行诊断或外科手术的范围内的、生物组织的原位分析法。其中的装置由与传输管相连的激光器组成，该传输管经由电离源与质谱仪连接。首先，该电离源具有损害高分子量分子的缺点。其次，该装置是庞大的，这样如果它能进行原位分析，则它不适用于体内分析。第三，它没有提供与实时分析相关的信息。
发明内容
因此，本发明的第一个目标是开发出一种基于质谱法的，在体内实时分析生物物质的装置。
根据本发明，一种用于对生物物质进行分子分析的装置包括：
-激光器，所述激光器可选经光学参量振荡器辅助，所述激光器被配置为发射在2.5μm和12μm之间的波长，经这样配置的所述激光器用于通过喷射带电粒子和/或非带电粒子来烧蚀所述生物物质；
-质谱仪；和
-探头，所述探头包括：
●与所述激光器连接的至少一种第一分析纤维，和
●与所述质谱仪连接的传输管。
因此，可由此获得适用于体内分析的小型仪器。
通过本发明所述的分析指获得可以给出关于患者在时刻t(诊断)或未来时刻(预测)的生理状况的信息的分子数据。这些分子数据可直接来源于患者，但也可来源于患者的共生生物体(病毒、细菌等)。
分析纤维与烧蚀激光器连接。
例如，烧蚀激光器的波长可在2.8μm和3.2μm之间。更广泛地说，所述激光器被配制为提供在2.5μm和12μm之间的波长，所述激光器可选经光学参量振荡器(OPO)辅助。
所述传输管与质谱仪连接。
根据所述装置的额外的特征，所述激光器是脉冲激光器，所述脉冲激光器被配置为生成能量在2mJ/脉冲和15mJ/脉冲之间且表面积在30μm2至3mm2之间的光束。根据额外的特征，用于聚集和/或传输分子离子的***被置于所述传输管和所述质谱仪之间。
根据另一额外的特征，金属网格，有利地是极薄的，被引入到所述传输管和所述质谱仪之间。
所述网格有利地可以通过增加离子的产生而提高分析的敏感性。
根据本发明的另一额外的特征，喷雾毛细管与降压毛细管连接。
因此，所述喷雾毛细管与溶剂分配器连接。
可能有必要提供第二分析纤维。
根据本发明，所述装置进一步包括用于激光治疗的治疗纤维。
有利地，所述治疗纤维与波长适于破坏细胞的激光器连接。
所述***的优点是可以将分析***与治疗***组合起来。根据分析部件获得的结果，可经由治疗纤维对组织进行治疗。
根据具体实施方式，所述探头进一步包括照明通道和图像摄取通道。
该实施方式将非常适于内窥镜应用。
附图说明
现在，将参照附图，按照示例性实施方式，以更详细地方式描述在本说明书范围内的本发明，在附图中：
图1示出了根据本发明第一实施方式的探头的透视图。
图2示出了根据本发明的内窥镜探头的透视图。
图3示出了该探头与其应用所需的设备连接的示意图。
图4示出了将探头与质谱仪连接起来的传输管的示意图。
图5示出了关于离体生物组织分析的光谱图，其中离体生物组织尤其是牛肝，更具体地：
○图5a示出了整个获取期间的总离子流；
○图5b示出了在激光辐照期间获得的光谱；
图6示出了在大鼠的肝脏和脑之间的离体分析的对比，更具体地：
○图6a示出了对肝脏获得的结果；
○图6b示出了对脑获得的结果。
图7示出了对狗的淋巴瘤进行的癌症活检分析。
图8示出了对比男性/女性(在手指进行的体内分析)的手指印记(d'empreintesdigitales)分析。
具体实施方式
在几幅附图中显示的元件使用单一且相同的附图标记。
参考图1，示出了根据本发明与要分析的生物物质P准接触的探头，在本实例中生物物质P是患者的皮肤(但生物物质P也很可能是器官)。
探头S显示为圆柱体，在其中显示了分析纤维A和传输管T。这些元件都与探头的前端面齐平，其中探头与要分析的生物物质接近。这些元件的功能将在下文中进行解释。
这是基于本发明的实施方式，本发明可以对皮肤、毛发、指甲进行外部分析，或在开放手术期间对器官进行内部分析。
根据本发明的开发，探头实际上是包括额外元件的内窥镜探头。
参考图2，内窥镜探头10在此处显示为具有轴向凹槽11的圆柱体。
其具有在图中可见的分析面或前端面，并且还具有在图中未显示的相对面，后端面。
实际的凹槽11也呈圆柱状，传输管21被***在其中。对该传输管的功能将继续进行详述。
与凹槽11平行地放置有几种元件，这些元件也呈圆柱状。
首先，照明通道12，如光学纤维，通向后端面，以与该图中没有示出的照明装置连接。
其次，图像摄取通道13的位置与照明通道12邻近。它包括图像拍摄设备如相机，在后端面上的输出端通过视频线路23来实现。
第三，与分析面齐平的第一光学分析纤维14通向后端面。随后对它的连接进行解释。
有利地是，可设置也通向后端面的第二光学分析纤维15。
对于探头还用于通过激光疗法进行治疗的情况，探头进一步包括激光治疗纤维16，其中激光治疗纤维16也通向后端面。
参考图3，解释了探头10的不同连接。
照明通道12与照明装置32连接。
视频线路23与显示屏33连接。
传输管21与质谱仪31连接。该连接的细节将在下文中进行解释。
该传输管优选由使吸收现象最小化的材料构成，以确保烧蚀的物质通过分析纤维进行有效传输。该材料例如是PTFE。
第一分析纤维14与第一烧蚀激光器34连接。该激光器34具有对组织进行取样的功能，其中激光器34辐照组织，从而使得射出气相形式的带电粒子(分子离子)和/或非带电粒子。
该激光器的波长可从红外区延伸至紫外区的范围内，优选在红外范围内，进行选择。
例如，激光器是波长在2.8μm和3.2μm之间的激光器，通常是发射2.94μm波长的铒-YAG激光器。
也可提及：
-钕-YAG激光器：1.064μm；0.532μm；0.355μm；0.266μm
-Xe-Ne激光器：2μm至4μm
-HF(氟化氢)激光器：2.6μm
-掺杂铋、铥或钬的镱型纤维激光器：1.07μm至2.1μm。
这些激光器可用作发射的直接来源，或与OPO(光学参量振荡器)连接。OPO实际上允许从给定波长的激光波，产生具有较大波长的两种波。因此，这样可以扩大可用于相关激光器的、被要烧蚀的生物物质看到的波长的范围。
通常来讲，试图覆盖2.5μm至12μm的波长范围。实际上，在该波长范围内，覆盖了可能存在于要烧蚀的生物物质中的O-H、N-H、C-H、C＝O、C＝N、C＝C、C-O、C-N和C-C键的吸收带。
具体地，在2.5μm至12μm的波长范围内，激光可通过生成至少气相形式的带电粒子，尤其是分子离子，来烧蚀生物物质。
但是，可被限制在2.5μm和3.5μm之间的波长范围中。实际上，在该波长范围内，覆盖了O-H、N-H和C-H键的吸收带。
可被限制在2.8μm和3.2μm之间的更有限的波长范围内。实际上，在该波长范围内，覆盖了O-H和N-H键的吸收带。
此外，烧蚀激光器34有利地为脉冲激光器，该脉冲激光器被配置为生成能量有利地在2mJ/脉冲and 15mJ/脉冲之间、光束(聚集)表面积在30μm2和3mm2之间的光束。
所述光束的能量可以在5mJ/脉冲和12mJ/脉冲之间，或进一步在5mJ/脉冲和10mJ/脉冲之间，所述光束(聚集)的表面积在30μm2和3mm2之间。
对于之前考虑的能量范围，激光光束还可具有在100μm2和3mm2之间，在10-3mm2和3mm2之间，在10-2mm2和3mm2之间，在10-1mm2和3mm2之间，在0.5mm2和3mm2之间，或在0.5mm2和2mm2之间的表面积。具体地，激光光束通常可烧蚀一定体积的生物物质，该一定体积的生物物质的底表面约为1mm2，基本对应于其表面积或聚焦也约为1mm2的光束。
发明人实际上已经能确定，对由烧蚀激光器34的脉冲所提供的能量和光束表面积(聚焦)的选择确保了更好地产生分子离子，从而与上述激光波长范围的选择一起产生了协同效果。
此外，应注意激光光束的穿透深度通常每一激光脉冲为几个微米。
如果设置了第二诊断纤维，则第二诊断纤维与第二烧蚀激光器连接，该第二烧蚀激光器的类型与第一烧蚀激光器不同。从而提高了作出诊断的可能性。作为实例的为0.532μm波长的钕-YAG激光器。作为另一激光器的实例，为可选与OPO连接且在2.5μm至3.5μm范围内起作用。所述第二分析纤维有利地可以增加分析的可能性。
传输管21控制由此喷射出的粒子，将这些粒子发送至质谱仪31。
激光治疗纤维16与治疗激光器36连接。实际上，如果早先进行的分析显示出组织必须进行治疗，则治疗可立即发生，这不使用任何额外的设备零件。因此，例如在980nm发射的激光器(激光二极管)可用于治疗，如Gonzalez-Mertinez et al.的“Robot-assistedstereoactic laser ablation in medically intractable epilepsy:operatingtechnique,Neurosurgery,2014,suppl 2:167-172所提出的。
参考图4，详述了在探头10和质谱仪31之间的连接实例。
传输管21延伸为与探头10相对侧的降压毛细管41。毛细管优选是金属毛细管。它的内径比传输管21的内径小。这样可以增加质谱仪31的降压，从而诱导粒子加速。如果该毛细管41是金属毛细管，则可以生成电场，用于在该毛细管和质谱仪31的入口之间生成电位差。
降压毛细管41在质谱仪31的入口处延伸为，整合在质谱仪内侧的用于聚集和传输离子的***42。
或者，参考带电粒子或非带电粒子的路径，该***42可位于质谱仪的外侧，且在质谱仪的上游。
此外，同样可选的，该***42可以是使离子集中的***或用于传输离子的***。
该***42可以将含带电粒子的气雾剂导向或不导向质谱仪。
传输管21可设置有用于升高其温度的加热器44。
还可以设置与降压毛细管41连接的喷雾毛细管45。该喷雾毛细管45供应有溶剂分配器46。设置控制构件47用于调节分配器46，以便溶剂流速是所需的。该溶剂可以使常规的电喷雾工艺再次发生，以增加带电分子(分子离子)的产生量。在这一位置引入溶剂的优点在于对使用者和生物组织都没有毒性。
但是，这仅是作为一个选择提出来的。还可以考虑，在传输管T,21和质谱仪31之间不设置与溶剂分配器连接的喷雾器。实际上，本发明的优点是生物物质的烧蚀工艺可以喷射出至少足够量的带电粒子(分子离子)，用于质谱仪随后对它们进行分析。
此外，还可以设置与降压毛细管连接的分配毛细管。然后，通过含GH+离子的气体分配器供应该分配毛细管。这可以通过碰撞，诱导质子转移至要分析的离子，从而增加离子产生量。该实例没有示于附图中，但该分配毛细管和气体分配器的植入可分别与喷雾毛细管45及其溶剂分配器46类似。
但是，这仅是作为一个选择提出来的。实际上，可以考虑在传输管T,21和质谱仪31之间不设置与气体分配器连接的分配毛细管。实际上，请注意，本发明的优点是生物物质的烧蚀工艺可以喷射出足够量的至少带电粒子(分子离子)，用于质谱仪随后对它们进行分析
还可以在从探头10至质谱仪31的传输管中设置金属网格48。
如图4所示，该网格例如位于传输管21和降压毛细管41之间。
这是极薄的网格，具有在电子显微术中使用的类型。它的功能是击碎由烧蚀激光器34喷射出的粒子或粒子聚集体，以便它们最终被加速用于质谱仪31。该网格48不击碎分子，其中一些分子在传输管T,21中为离子形式，但击碎较大的粒子。
质谱仪通常以以下顺序包括：
-源，
-用于传输和聚集离子的***，
-至少一个质量分析仪。
还包括检测***。
根据本发明的具体实施方式，所述质谱仪不包括任何源，包括至少一个***在传输管和所述质量分析仪之间的用于聚集和/或传输离子的***。
以非限制性方式，可提及作为聚集和/或传输离子的***的实例：传输毛细管、取样锥(écrémeur)、聚焦透镜、具有多极场的传输***、离子漏斗、静电透镜。
所述质谱仪还可包括用于改善其性能的元件，如离子迁移***。
根据可能的实施方式，用于聚集和传输离子的***是传输毛细管。
分光计包括质量分析仪49。所使用的质量分析仪可以是任意类型，但应当是简单的(例如简单磁式扇形(B)或具有双聚集(BE,EB)、四极(Q)、离子阱(IT)、飞行时间(TOF)、离子回旋共振(CIR)、轨道离子阱(orbitrap))、组合的(例如三联四级(Triple Quadripol))或混合的(例如Q-orbitrap,Q-TOF)。
或者，所使用的质量分析仪可以是用于分离离子的另一***(例如离子迁移)。
现在来描述使用本发明的策略。
根据本发明的装置基于激光烧蚀工艺来运行，可以对要分析的生物物质进行取样。这样导致射出气相粒子(带电或非带电)。被烧蚀的物质经由传输管21被实时递送至质谱仪31。实际上，烧蚀工艺和与该烧蚀相关的粒子射出，以及在传输管中的通行时间短，可被描述为实时。这样可以收集具有分析区域特征的分子图谱(来自对应于有机化合物、氨基酸、代谢物、脂质、肽等类型生物分子的生物物质的分析信号)
有利地，这些图谱将实时与通过使用本发明的装置获得的分子图谱数据库进行对比，从而能快速获得信息。
对患者进行活检，使用本发明的装置以离体的方式建立分子数据库，从而示出相关病理学的不同等级和阶段。来自一群健康或非健康患者的样品也被整合到数据库中。
但是，也可以另一方式建立数据库。
根据具体用途，外科医生将探头在患者表面或内部的相关生物物质上移动，以确定是否定位在癌症区域，从而使他/她能快速考虑对患者的治疗，尤其是他/她的必须手术切除的区域。要被切除的这些区域可有利地通过根据本发明的装置的具体实施方式的治疗纤维来切除。
本发明可以获得以下结果。
结果1：离体生物组织的分析
使用发射频率为10Hz纳秒级脉冲的激光器(Quantel Easy Brillant,Les Ulis,法国)，该激光器与具有LiNbO3晶体的OPO***(波长可在2.5μm和4.5μm之间变化，LaserSpec,Malonne,比利时)连接，波长被调节为2940nm。Teflon传输管(内径10mm)用于传输带电粒子和非带电粒子，并且与离子阱型质谱仪(HCT Ultra,Bruker Daltonics,Bremen,德国)直接连接，其中离子阱型质谱仪的源已经被撤走。质谱仪N2的抵达被中断，以能添加用于增加传输管中的吸气流量的泵。使用负离子模式的质谱仪，在150至1000的质荷比(m/z)范围内对来自激光辐照的化合物进行分析。
图5中示出的第一实验是对一块牛肝脏进行的离体分析。在牛肝脏上，实现了在1mm2的面积上进行7mJ/激光激射(1激光激射＝1激光脉冲)的辐照。在获取步骤中选择若干个3阶段：没有激光辐照的第一步骤、具有激光辐照的阶段和没有激光辐照的另一阶段。图5A示出了在整个获取期间的总离子流，图5B示出了在激光辐照期间获得的光谱。总离子流显示检测信号的存在与激光辐照相关。因此，没有粘附至传输管内壁上的化合物，这指示实时快速分析。分析时间通常小于1秒。
在图6中，对每一器官的获取，进行在大鼠的脑和肝脏的两个器官之间的对比。在每一器官的区域上进行7mJ/激光激射的30秒辐照。图6示出在这两个器官之间的m/z比的差异，表明与大鼠肝脏相比，脑的分子组成具有特异性。在图7中，对狗的淋巴瘤进行癌症活检分析。在该活检区域中，进行7mJ/激光激射的30秒辐照。选择激光辐照期间所记录的光谱。示出对应于脂质和脂肪酸的信号生成，和属于肽的一些信号。本发明可以在Teflon管壁上没有污染的情况下进行实时分析，而且还在来源于同一动物的不同器官之间进行实时分析。对不同器官进行的实时分析示出，可对应于脂肪酸、代谢物和脂质的显著数量的信号。参考图6，本发明具有按照所研究的器官和他们的生理状态(例如健康与癌性)而检测到不同图谱的能力。该分析的优点是在检测的分子家族中的较大差别，这可添加分子图谱的数据库以及在生物组织的特征的显著价值。
结果2：体内生物组织的分析
在图8中，在手指上对不同性别的个体的皮肤组织进行体内实时分析。利用发射频率为10Hz纳秒级脉冲的激光器(Quantel Easy Brillant,Les Ulis,法国)，该激光器与具有LiNbO3型晶体的OPO***(波长可在2.5μm和4.5μm之间变化，LaserSpec,Malonne,比利时)连接，波长被调节为2940nm，对每一个体进行9mJ/激光激射(1激光激射＝1激光脉冲)的10秒辐照。Teflon传输管(内径10mm)用于传输带电和非带电粒子，并且与离子阱型质谱仪(HCT Ultra,Bruker Daltonics,Bremen,德国)直接连接，其中离子阱型质谱仪的源已经被撤走。质谱仪N2的抵达被中断，以能添加用于增加传输管中的吸气流量的泵。使用负离子模式的质谱仪，在质荷比(m/z)在150和1000之间的范围内对来自激光辐照的化合物进行分析。在获取步骤中选择若干个3阶段：没有激光辐照的第一阶段、具有激光辐照的阶段和没有激光辐照的另一阶段。图8中示出了不同个体之间的区别。本发明可以对个体进行实时体内分析，并且能够观察到对个体性别来说特异性的分子图谱。对个体的这种体内分析示出本发明在几秒钟辐照期间，具有非侵入式且无痛苦的效果。
本发明的另一优点是在对同一点进行几十秒的实际辐照期间，对器官的非侵入式效果。基于分子图谱，本发明用于区分生物组织的非常小的区域(辐照区域的直径为400μm)。
本发明还涉及一种对生物物质进行分子分析的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-向生物物质发射波长在2.5μm和12μm之间的激光光束，所述激光光束和所述生物物质之间的相互作用导致所述生物物质被烧蚀，并且射出至少带电粒子，尤其是分子离子；
-将包括至少所述带电粒子的被烧蚀的生物物质经由传输管导向质谱仪；以及
-在所述质谱仪中分析所述被烧蚀的生物物质的组成。
该对生物物质进行分子分析的方法可在体内进行。
所述激光光束可具有在2.5μm和3.5μm之间，或在2.8μm和3.2μm之间的波长。
此外，所述激光光束可以是脉冲形式，并且具有在2mJ/脉冲和15mJ/脉冲之间的能量，所述光束(聚焦)的表面积在30μm2和3mm2之间。
所述光束的能量可以在5mJ/脉冲和12mJ/脉冲之间，或进一步在5mJ/脉冲和10mJ/脉冲之间，所述光束(聚焦)的表面积在30μm2和3mm2之间。
对于之前考虑的能量范围，激光光束还可具有在100μm2和3mm2之间，在10-3mm2和3mm2之间，在10-2mm2和3mm2之间，在10-1mm2和3mm2之间，在0.5mm2和3mm2之间，或在0.5mm2和2mm2之间的表面积。具体地，激光光束通常可烧蚀一定体积的生物物质，该一定体积的生物物质的底表面约为1mm2，基本对应于也约为1mm2的光束。
进一步地，所述方法可提供用于加热烧蚀的生物物质的步骤。
所述方法还可提供烧蚀的生物物质经网格例如金属网格筛选的步骤。
最后，应注意本发明还提出了，根据本发明的分子分析装置在通过射出带电粒子和/或非带电粒子来烧蚀所述生物物质中的应用，更具体地在通过射出至少带电粒子、尤其是分子离子来烧蚀生物物质中的应用。

Claims (22)

1.一种用于生物物质的分子分析装置，其特征在于，所述分子分析装置包括：
激光器(34)，所述激光器(34)可选经光学参量振荡器(OPO)辅助，所述激光器(34)被配置为发射在2.5μm和12μm之间的波长，经这样配置的所述激光器(34)用于通过喷射带电粒子和/或非带电粒子来烧蚀所述生物物质；
质谱仪(31)；和
探头(S,10)，所述探头(S,10)包括：
至少一个第一分析纤维(A,14)，和
传输管(T,21)，
所述探头通过所述至少一个第一分析纤维(A,14)与所述激光器(34)连接，所述探头通过所述传输管(T,21)与所述质谱仪(31)连接。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述激光器(34)被配置为发射在2.5μm和3.5μm之间的波长，所述激光器(34)可选经光学参量振荡器(OPO)辅助。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述激光器(34)被配置为发射在2.8μm和3.2μm之间的波长，所述激光器(34)可选经光学参量振荡器(OPO)辅助。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述激光器(34)是脉冲激光器，所述脉冲激光器被配置为生成能量在2mJ/脉冲和15mJ/脉冲之间，且表面积在30μm2至3mm2之间的光束。
5.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述激光器(34)是脉冲激光器，所述脉冲激光器被配置为生成能量在5mJ/脉冲和12mJ/脉冲之间，且表面积在30μm2和3mm2之间的光束。
6.根据权利要求5所述的装置，其特征在于，所述脉冲激光器被配置为生成能量在5mJ/脉冲和10mJ/脉冲之间的光束。
7.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述激光器(34)被配置为生成表面积在0.5mm2和2mm2之间的光束。
8.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，聚集和/或传输***(42)被置于所述传输管(T,21)和所述质谱仪(31)之间，所述聚集和/或传输***(42)用于聚集和/或传输在生物物质烧蚀过程中形成的分子离子。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述聚集和/或传输***(42)是传输毛细管。
10.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述传输管(T,21)设置有加热器(44)。
11.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，降压毛细管(41)被***在所述传输管(T,21)和所述聚集和/或传输***(42)之间，所述降压毛细管(41)的内径小于所述传输管(T,21)的内径。
12.根据权利要求11所述的装置，其特征在于，所述降压毛细管(41)是金属毛细管，并且
设置用于在所述降压毛细管(41)和所述质谱仪(31)之间产生电位差的器件。
13.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，金属网格(48)被引入到所述传输管(T,21)和所述质谱仪(31)之间。
14.根据权利要求11所述的装置，其特征在于，喷雾毛细管(45)与所述降压毛细管(41)连接，并且进一步与溶剂分配器(46)连接。
15.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，在所述传输管(T,21)和所述质谱仪(31)之间没有设置与溶剂分配器连接的喷雾毛细管。
16.根据权利要求11所述的装置，其特征在于，分配毛细管与所述降压毛细管连接，并且进一步与气体分配器连接。
17.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，在所述传输管(T,21)和所述质谱仪(31)之间没有设置与气体分配器连接的分配毛细管。
18.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述探头(S,10)包括第二分析纤维(15)。
19.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述探头(S,10)进一步包括治疗纤维(16)。
20.根据权利要求19所述的装置，其特征在于，所述治疗纤维(16)与治疗激光器(36)连接。
21.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述探头(S,10)进一步包括照明通道(12)和图像摄取通道(13)。
22.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述探头(S,10)是内窥镜探头。
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