CN106999118B - 分析物感测装置 - Google Patents

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Abstract

植入式单元(30)包括：荧光传感器分子(40)，荧光传感器分子(40)中的每一个包括分析物的结合位点和被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及植入式单元光源(42)，其被配置成产生具有适于荧光部的激发的照射峰值波长的光。外部***(26)包括：外部读取单元(32)，其包括光传感器(44)，光传感器(44)被配置成感测从荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至500nm；以及一个或更多个处理器(60)，其被配置成：驱动植入式单元光源(42)以产生光；从光传感器(44)接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值；并且基于所述至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。

Description

分析物感测装置
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年10月13日提交的美国临时申请第62/063,211号的优先权，其转让给本申请的受让人并且通过引用并入本文中。
技术领域
本发明的一些应用一般性涉及用于检测身体中的分析物的植入式传感器，并且具体地，涉及用于从植入式医疗装置读取光信号的方法和设备。
背景技术
各种身体状况的监测通常需要测量血液内各种成分的水平。为了避免侵入式重复采血，已经开发了旨在检测身体中各种血液成分的植入式传感器。更具体地，在内分泌学领域，为了避免重复的“手指穿刺”来采血以评估糖尿病患者血液中的葡萄糖水平，已经论述了植入式葡萄糖传感器。
一种用于感测分析物例如葡萄糖的浓度的方法依赖于荧光共振能量转移(FRET)。FRET涉及当供体和受体彼此非常接近时从激发的荧光团(供体)到另一荧光团(受体)的能量转移，引起受体的荧光发射。由于FRET信号对荧光团的相对接近度的高敏感度，因此在生物研究中其通常用作测量工具。例如，可以通过创建包括两个荧光团和具有分析物的特异性结合位点的第三基团的融合传感器来测量分析物例如葡萄糖的浓度。由于分析物的结合而引起的融合传感器的构象变化会改变荧光团之间的距离，影响FRET信号，从而能够实现分析物浓度的测量。
Gross等人的PCT专利申请公开WO 2006/006166描述了一种包括葡萄糖结合位点、青色荧光蛋白(CFP)和黄色荧光蛋白(YFP)的蛋白，其通过引用并入本文中。该蛋白被配置成使得葡萄糖至葡萄糖结合位点的结合引起CFP与YFP之间的距离减小。描述了一种用于对对象中的物质浓度进行检测的设备，该设备包括适于植入对象中的壳体。该壳体包括荧光共振能量转移(FRET)测量装置和经基因工程被改造成原位产生FRET蛋白的细胞，该FRET蛋白具有包括荧光蛋白供体、荧光蛋白受体和上述物质的结合位点的FRET复合物。
例如，YJ Heo等人已经在Adv.Healthcare Mater.2013年1月；第2(1):43-56(电子版为2012年11月26日)的“Towards Smart Tattoos:Implantable Biosensors forContinuous Glucose Monitoring”中论述了一种葡萄糖感测的替选方法。Heo等人提供了开发分析物监测方法的工作的回顾，上述分析物监测方法包括将对目标分析物例如葡萄糖敏感的荧光材料置于皮肤下以及读取穿过皮肤的光信号，从而能够实现分析物的测量。
近年来，为了利用生物组织的光学性质并且能够进行体内深层成像，已经开发了具有发射光谱在650nm以上的显著部分的的改进的远红外荧光团，包括：例如，TagRFP、mRuby、mRuby2、mPlum、FusionRed、mNeptune、mNeptune2.5、mCardinal、Katushka、mKate、mKate2、mRaspberry等。这些荧光团在650nm以上的光学窗口处的相对发射通常为10％至50％，能够实现穿过皮肤的充分有效的检测。此外，已经开发了进一步将发射光谱推至红外中的红外光敏色素，例如，iRFP、IFP1.4和IFP2.0；然而，这些光敏色素取决于胆绿素的可用性，可能使其实际使用复杂化。如例如由Lam等人所示，红色荧光团可以有效地与较短波长的荧光团(例如，绿色荧光团)结合使用，以产生可以用于开发不同类型的生物传感器的FRET对。
发明内容
本发明的一些应用提供了一种用于对象中的分析物例如葡萄糖的浓度的经皮检测的***。该***包括植入式单元和外部***，外部***包括外部读取单元，以及可选地包括外部监视器单元。植入式单元包括荧光传感器分子，荧光传感器分子中的每一个包括分析物的结合位点和至少一个荧光部。
光信号的精确经皮测量在实践中具有挑战性，部分原因在于植入的单元与外部读取单元之间的皮肤和其他组织的性质。透过皮肤和其他组织的低透射性可能会导致低的信背比和信噪比，从而影响测量精度。此外，透射不均匀性——例如由于不均匀的皮肤色素沉着和/或组织自发荧光引起——可能引起测量的空间和角度不均匀性。这些和其他因素可能会影响测量质量并且限制测量精度。本发明的一些技术能够实现透过皮肤进行精确测量，特别是使用植入的荧光响应器例如荧光共振能量转移(FRET)生物传感器对分析物例如葡萄糖的浓度进行测量的应用。每个FRET荧光传感器分子的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团以及在与目标分析物特异性结合之后可逆地改变其形状的分析物结合部。
通常透过组织特别是皮肤的光透过在光谱的红色部分和近红外部分即在约650nm至1250nm的波长处最大，在约700nm至750nm之间具有最大的透过。组织吸收在较低波长和较高波长处都明显较高，这主要是由于在较低波长处的血红蛋白吸收高，而在较高波长处水吸收高。在约1nm至3mm的实际皮下植入深度下，在650nm至750nm范围内的光信号受到一些吸收和散射，但是绝大部分信号仍然穿过皮肤和其他组织。
通常，FRET传感器分子的受体荧光团被选择成使得由受体荧光团发射的光中的大部分能够穿透至少0.5mm的组织(其通常包括皮肤)，例如至少1mm的组织(其通常包括皮肤)，例如至少2mm的组织(其通常包括皮肤)。例如，受体荧光团可以被选择成使得受体荧光团的大部分发射光谱(例如至少10％，例如至少20％，例如至少40％)处于大于600nm的波长，例如，大于625nm、大于650nm或大于700nm。通常，发射峰值波长近似对应于大部分发射光谱的波长，使得受体荧光团的发射峰值波长大于600nm，例如，大于625nm、大于650nm或大于700nm。
对于一些应用，植入式单元还包括植入式单元光源。通常，植入式单元光源被配置成产生具有照射峰值波长的光：所述照射峰值波长大于300nm且小于600nm，通常小于550nm(例如小于525nm，例如小于500nm，例如约470nm)并且适于荧光部的激发。在激发时，荧光部发射具有发射峰值波长的荧光。
外部读取单元通常包括光传感器，光传感器被配置成感测从荧光部发射的荧光。外部***还包括一个或更多个处理器，一个或更多个处理器被配置成：(i)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及(ii)基于至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。
该布置使得具有极少电路***和单个植入式单元光源的相对小且简单的植入式单元。植入式单元光源产生处于相对低的波长的光，例如小于600nm，通常小于550nm，例如小于525nm，这是激发大多数红色受体荧光团所必需的，但是对皮肤和其他组织的穿透性差。在植入式单元内产生该激发光消除了对光穿过皮肤的要求。然而，由荧光传感器分子发射的较高波长的光穿过皮肤到达外部读取单元的光传感器的透过性好。外部读取单元而非较小的更简单的植入式单元包含用于感测和处理发射光的光学元件和电路***，从而使植入式单元的尺寸和复杂度最小化。
对于一些应用，植入式单元光源是第一植入式单元光源，第一植入式单元光源被配置成产生具有适于供体荧光团的激发同时使受体荧光团的直接激发最小化的第一照射峰值波长的光。该***还包括第二光源，该第二光源被配置成产生具有适于受体荧光团的直接激发同时可选地使供体荧光团的激发最小化的第二照射峰值波长的光。对于一些应用，第二光源包括第二外部单元光源，而对于其他应用，第二光源包括第二植入式单元光源。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：
在一个或更多个第一时间段期间：(a)驱动第一植入式单元光源以产生具有第一照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第一测量值(通常为强度)。因此，信号的大部分与FRET效应相关，从而对分析物的浓度敏感。通常，来自受体荧光团的发射光谱被选择成具有透过包括皮肤的组织的良好透射性，因此发射峰值波长通常在光谱的红色部分或红外部分中；
在与第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(a)驱动第二光源以产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第二测量值(通常为强度)。因此，这些第二测量值对分析物的浓度很不敏感。然而，这些第二测量值提供了最佳参考，因为它们具有与第一测量值相同的发射光谱，并且以与第一测量值相同的方式依赖于许多因素，包括：(a)FRET传感器分子的浓度，(b)光信号透过包括皮肤和/或其他中间材料的组织以及透过***的相同光学部件的透射性，以及(c)传感器敏感度；以及
基于第一测量值和第二测量值，例如通过计算第一测量值与第二测量值的比率来计算对象中的分析物的浓度。通常，一个或更多个处理器被配置成对第一测量值和第二测量值两者应用校准程序，包括例如背景减除和/或非线性校正。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成通过将第一测量值(可选地被校准)除以第二测量值(可选地被校准)来计算浓度。由此获得的比率针对以下常见因素进行校正，包括：植入式单元中的FRET传感器分子的数量、其分布、包括组织(包括皮肤)在内的完整光学路径的传输以及收集通道的响应。与不同激发条件(例如，波长、光学路径以及透过组织(包括皮肤)的透射性)相关的两个测量值之间的差被认为恒定或以其他方式进行校准。
通常，在第一时间段和第二时间段期间，使用相同的收集光学器件和光传感器对来自受体荧光团的发射进行测量。
受体荧光团的发射峰值波长通常为至少600nm，例如至少625nm(在光谱的红色部分或红外部分中)，使得大部分发射光谱处于650nm以上的波长，与常规FRET技术中从供体荧光团发射的较低波长光谱相比具有透过皮肤和其他组织的更好的透射性。因此，与常规FRET测量技术不同，该技术能够使所有信号感测在良好的组织透射条件下执行。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用一个或更多个算法以使从荧光部发射的荧光与背景(例如，环境)光分开，并且减少(例如，去除)背景光对检测到的光信号的贡献。对于一些应用，一个或更多个算法利用关于植入式单元中的布置有荧光传感器分子的一个或更多个区域在一维或二维上的形状(包括尺寸)的现有信息来识别从荧光部发射的荧光。对于植入式单元包括容纳荧光传感器分子的至少一个传感器分子室的应用，一个或更多个算法利用关于至少一个传感器分子室在一维或二维上的形状(包括尺寸)的现有信息。
在这些应用中，光传感器包括图像传感器，即感测撞击在传感器上的光子的空间分布特征的传感器。图像传感器被配置成产生从身体穿过包括皮肤的组织的光的一个或更多个经皮图像。
对于这些应用中一些应用，一个或更多个处理器被配置成：
基于对(a)经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度，以及
基于从荧光传感器分子发射的光的至少一个强度来计算对象中的分析物的浓度。
对于一些应用，外部***(例如，外部读取单元)还包括用户接口，用户接口通常包括图形显示器、其他视觉输出和/或音频发生器。一个或更多个处理器被配置成：(a)响应于经皮图像的一个或更多个发射区域的一个或更多个相应位置来确定外部读取单元相对于皮肤的外表面的期望的移动，以及(b)通过用户接口输出期望移动的指示。用户将外部读取单元移动以便更好地使外部读取单元与植入式单元对准。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用植入式单元中的荧光传感器分子的空间分布的一维或二维表示作为经皮图像分析中的因素来确定经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的一个或更多个区域。例如，在将外部读取单元提供给用户之前，可以将一维或二维表示加载到外部***的存储器中。一个或更多个处理器被配置成：参考一维或二维表示来分析感测光的一维或二维图像以找到图像与表示之间的最佳配合，然后假设在该配合以外的光是背景噪声而非来自荧光传感器分子的发射。
对于一些应用，荧光传感器分子以重复模式和/或不均匀空间分布分布在植入式单元内。对于一些应用，荧光传感器分子在植入式单元内被分布成使得：与荧光传感器分子分布的其他区域相比，在一个或更多个独特区域中，检测到不同信号强度。例如，容纳荧光传感器分子的传感器分子室可以具有厚度比其他区域中的厚度大或小的独特区域。可替选地或另外地，对于一些应用，荧光传感器分子以如下方式分布在植入式单元内：与分布有荧光传感器分子的其他区域相比，一个或更多个独特区域的浓度较高。
对于一些应用，植入式单元包括至少一个第一植入式单元光源和至少一个第二植入式单元光源。外部读取单元被配置成通过分别以不同的第一RF频率和第二RF频率发射电磁辐射来分别驱动第一植入式单元光源和第二植入式单元光源以产生具有第一照射峰值波长及第二照射峰值波长的光。如上所述，第一照射峰值波长适于供体荧光团的激发同时使受体荧光团的直接激发最小化，而第二照射峰值波长适于受体荧光团的直接激发同时可选地使受体荧光团的激发供体荧光团最小化。
对于一些应用，植入式单元包括第一无线能量接收器和第二无线能量接收器，第一无线能量接收器和第二无线能量接收器被配置成分别以第一RF频率和第二RF频率接收电磁辐射。第一无线能量接收器和第二无线能量接收器分别电耦接至第一植入式单元光源和第二植入式单元光源，使得第一无线能量接收器和第二无线能量接收器在接收到电磁辐射时分别激活第一光源和第二光源。因此，外部读取单元以第一RF频率发射电磁辐射以激活第一植入式单元光源，并且以第二RF频率发射电磁辐射以激活第二植入式单元光源。通常，第一无线能量接收器和第二无线能量接收器包括相应的不同尺寸的线圈和/或不同电容器以便将接收器调谐到它们相应的RF频率。该配置使植入式单元简化，因为仅需要极少电路***(可能为分立电子器件)或不需要电路***来激活植入式单元光源。在该配置下，照射的长度以及另外可选的功率由外部读取单元发射的能量脉冲直接控制，使得直接反馈到一个或更多个处理器以补偿由于例如荧光传感器分子从植入式单元到植入式单元的浓度的变化或根据时间而产生的信号强度的变化。
对于一些应用，外部读取单元包括第一无线能量发射器和第二无线能量发射器，第一无线能量发射器和第二无线能量发射器被配置成分别以第一RF频率和第二RF频率发射电磁辐射，从而分别激活第一植入式单元光源和第二植入式单元光源。通常，第一无线能量发射器和第二无线能量发射器包括相应的不同尺寸的线圈和/或不同电容器以便将发射器调谐到它们相应的RF频率，从而消除发射器之间的串扰。
对于一些应用，植入式单元还包括设置在荧光传感器分子附近的上转换材料。荧光传感器分子的至少一个荧光部被配置成被处于第一吸收波长与大于第一吸收波长的第二吸收波长之间的光激发。上转换材料被配置成：在被具有大于第二吸收波长的激发峰值波长的光激发时，产生具有在第一吸收波长与第二吸收波长之间的发射峰值波长的光的发射。发射峰值波长通常在可见光光谱中，并且适于至少一个荧光部的激发。激发峰值波长被选择成使透过组织(包括皮肤)的穿透性良好，并且具有比发射峰值波长更好的组织穿透性。从上转换材料发射的光用于激发生物传感器的至少一个荧光部，从而使在植入式单元中包括光源的需要最小化或使其消除。对于一些应用，上转换材料包括纳米晶体。对于一些应用，发射峰值波长小于700nm，并且激发峰值波长大于700nm。例如，激发峰值波长可以大于800nm，并且上转换材料可以被配置成在被具有大于800nm的峰值波长的激发光激发时发射具有小于650nm的峰值波长的光。
因此，根据发明构思1，提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括：
(a)荧光传感器分子，每个荧光传感器分子包括：(i)分析物的结合位点，以及(ii)被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及
(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有适于荧光部的激发的照射峰值波长的光；以及
外部***，其与植入式单元物理上分开且不同，并且外部***包括：
(a)外部读取单元，其包括光传感器，光传感器被配置成感测从荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至500nm；以及
(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(1)驱动植入式单元光源以产生光，(2)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及(3)基于所述至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思2.根据发明构思1所述的设备，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至250nm。
发明构思3.根据发明构思1所述的设备，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大至少150nm。
发明构思4.根据发明构思所述1的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团。
发明构思5.根据发明构思1所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。
发明构思6.根据发明构思1所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。
发明构思7.根据发明构思1所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思8.根据发明构思1所述的设备，其中，植入式单元包括电路***，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过驱动植入式单元的电路***以激活植入式单元光源以产生光的方式来驱动植入式单元光源以产生光。
发明构思9.根据发明构思1所述的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思10.根据发明构思1至9中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思11.根据发明构思1至9中任一项所述的设备，其中，照射峰值波长大于300nm且小于550nm。
发明构思12.根据发明构思11所述的设备，其中，照射峰值波长小于525nm。
发明构思13.根据发明构思12所述的设备，其中，照射峰值波长小于500nm。
发明构思14.根据发明构思1至9中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思15.根据发明构思1至9中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思16.根据发明构思1至9中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
根据发明构思17，还提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括：
(a)荧光传感器分子，每个荧光传感器分子包括(i)分析物的结合位点，以及(ii)至少一个荧光部；以及
(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有大于300nm且小于550nm并且适于荧光部的激发的照射峰值波长的光；以及外部***，其与植入式单元物理上分开且不同，并且外部***包括：
(a)外部读取单元，其包括光传感器，光传感器被配置成感测从荧光部发射的荧光；以及
(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
(i)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及
(ii)基于至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思18.根据发明构思17所述的设备，其中，一个或更多个处理器被配置成驱动植入式单元光源以产生光。
发明构思19.根据发明构思18所述的设备，其中，植入式单元包括电路***，并且其中，一个或更多个处理器被配置成通过驱动植入式单元的电路***以激活植入式单元光源以产生光的方式来驱动植入式单元光源以产生光。
发明构思20.根据发明构思17所述的设备，其中，照射峰值波长小于525nm。
发明构思21.根据发明构思20所述的设备，其中，照射峰值波长小于500nm。
发明构思22.根据发明构思17所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团。
发明构思23.根据发明构思17所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。
发明构思24.根据发明构思17的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。
发明构思25.根据发明构思17所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思26.根据发明构思17的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思27.根据发明构思17至26中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思28.根据发明构思17至26中任一项所述的设备，其中，荧光部被配置成发射具有比照射峰值波长大100nm至500nm的发射峰值波长的荧光。
发明构思29.根据发明构思28所述的设备，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至250nm。
发明构思30.根据发明构思28所述的设备，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大至少150nm。
发明构思31.根据发明构思17至26中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思32.根据发明构思17至26中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思33.根据发明构思17至26中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
根据发明构思34，另外还提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括：
(a)荧光传感器分子，每个分子包括(i)分析物的结合位点，(ii)供体荧光团，以及(iii)受体荧光团；以及
(b)第一植入式单元光源，其被配置成产生具有适于供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光；
第二光源，其被配置成产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光；以及
外部***，其与植入式单元物理上分开且不同，并且外部***包括：
(a)外部读取单元，其包括光传感器，光传感器被配置成感测从受体荧光团发射的荧光；以及
(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
(i)在一个或更多个第一时间段期间：(a)驱动第一植入式单元光源以产生具有第一照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第一测量值，
(ii)在与第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(a)驱动第二光源以产生具有第二照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第二测量值，以及
(iii)基于第一测量值和第二测量值来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思35.根据发明构思34所述的设备，其中，外部读取单元包括第二光源。
发明构思36.根据发明构思34所述的设备，其中，植入式单元包括第二光源。
发明构思37.根据发明构思36所述的设备，其中，外部读取单元被配置成通过分别以不同的第一频率和第二频率发射电磁辐射来分别驱动第一光源和第二光源以产生具有第一照射峰值波长及第二照射峰值波长的光。
发明构思38.根据发明构思34所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思39.根据发明构思34所述的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思40.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm。
发明构思41.根据发明构思40所述的设备，其中，第一照射峰值波长小于525nm。
发明构思42.根据发明构思41所述的设备，其中，第一照射峰值波长小于500nm。
发明构思43.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。
发明构思44.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm，并且第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。
发明构思45.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，受体荧光团被配置成发射具有比第一照射峰值波长大100nm至500nm的发射峰值波长的荧光。
发明构思46.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思47.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思48.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思49.根据发明构思34至39中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
根据发明构思50，另外提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括(a)荧光传感器分子，荧光传感器分子中的每一个包括(i)分析物的结合位点，(ii)供体荧光团，以及(iii)受体荧光团；
一个或更多个光源；
光传感器，其被配置成感测从受体荧光团发射的荧光；以及
一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
驱动一个或更多个光源以(a)在多个第一时间段期间，产生具有适于供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光，以及(b)在与第一时间段不交叠的多个第二时间段期间，产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光，
从光传感器接收在(a)第一时间段和(b)第二时间段期间从受体荧光团发射的荧光的相应测量值，
基于相应测量值来计算对象中的分析物的浓度，
在包括第一时间段中的一个或更多个以及第二时间段中的一个或更多个的第一操作时段期间，将第一时间段的总持续时间与第二时间段的总持续时间的比率设置成具有第一值，以及
在第一操作时段之后并且包括第一时间段中的一个或更多个以及第二时间段中的一个或更多个的第二操作时段期间，将该比率设置成具有不同于第一值的第二值。
发明构思51.根据发明构思50所述的设备，其中，该比率的第二值大于该比率的第一值。
发明构思52.根据发明构思50所述的设备，其中，第一操作时段具有至少一星期的持续时间。
发明构思53.根据发明构思50所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成：基于荧光传感器分子的信号强度的降低，将该比率设置成具有第二值。
发明构思54.根据发明构思50所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成：基于荧光传感器分子的浓度的降低，将该比率设置成具有第二值。
发明构思55.根据发明构思54所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成确定荧光传感器分子的浓度的降低。
发明构思56.根据发明构思55所述的设备，
其中，光传感器包括图像传感器，图像传感器被配置成产生从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个经皮图像，以及
其中，一个或更多个处理器被配置成在与第一时间段不交叠的一个或更多个第三时间段期间：(a)驱动一个或更多个光源以产生具有第二照射峰值波长的光，并且(b)通过分析荧光在经皮图像中的空间分布来计算荧光传感器分子的浓度。
发明构思57.根据发明构思56所述的设备，其中，一个或更多个处理器被配置成在一个或更多个第三时间段期间通过计算从受体荧光团发射的荧光根据距一个或更多个第二光源的距离的吸收程度来分析荧光在经皮图像中的分布。
发明构思58.根据发明构思50所述的设备，
其中，一个或更多个光源包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源，以及
其中，一个或更多个处理器被配置成驱动一个或更多个第一光源以产生具有第一照射峰值波长的光，以及驱动一个或更多个第二光源以产生具有第二照射峰值波长的光。
发明构思59.根据发明构思58所述的设备，其中，植入式单元包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源。
发明构思60.根据发明构思59所述的设备，其中，一个或更多个处理器被配置成通过分别以不同的第一频率和第二频率发射电磁辐射来分别驱动第一光源和第二光源以产生具有第一照射峰值波长及第二照射峰值波长的光。
发明构思61.根据发明构思58所述的设备，还包括外部读取单元，外部读取单元与植入式单元物理上分开且不同，并且外部读取单元包括一个或更多个第二光源，其中，植入式单元包括一个或更多个第一光源。
发明构思62.根据发明构思50所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思63.根据发明构思50所述的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思64.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思65.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思66.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思67.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，还包括外部读取单元，外部读取单元与植入式单元物理上分开且不同，并且外部读取单元包括光传感器。
发明构思68.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，其中，植入式单元包括光传感器。
发明构思69.根据发明构思50至63中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
根据发明构思70，另外还提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括(a)荧光传感器分子，每个荧光传感器分子包括(i)分析物的结合位点，(ii)供体荧光团，以及(iii)受体荧光团；
一个或更多个光源；
光传感器，其被配置成感测从受体荧光团发射的荧光；以及
一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
在多个第一时间段和与所述第一时间段交替而不交叠的多个第二时间段期间，驱动一个或更多个光源以：
(a)在第一时间段期间，(i)产生具有适于供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的第一强度的测量值，以及
(b)在第二时间段期间，(i)产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的第二强度的测量值，
针对多个第一时间段和第二时间段中的每一个，分别设置所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量和所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量，以便朝向目标值调节所感测的荧光的第一强度和第二强度的值的关系，以及
部分地基于所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量和所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思71.根据发明构思70所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成朝向目标值调节所感测的荧光的第一能量和第二能量的值的比率。
发明构思72.根据发明构思70所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成朝向目标值调节所感测的荧光的第一能量和第二能量的值之间的差。
发明构思73.根据发明构思72所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成朝向目标值减小所感测的荧光的第一能量和第二能量的值之间的差。
发明构思74.根据发明构思72所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成朝向目标值使所感测的荧光的第一能量和第二能量的值之间的差最小化。
发明构思75.根据发明构思70所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成部分地基于(a)所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量与(b)所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量的比率来计算所述对象中的分析物的浓度。
发明构思76.根据发明构思70所述的设备，
其中，所述一个或更多个光源包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源，以及
其中，所述一个或更多个处理器被配置成驱动所述一个或更多个第一光源以产生具有第一照射峰值波长的光，以及驱动所述一个或更多个第二光源以产生具有第二照射峰值波长的光。
发明构思77.根据发明构思76所述的设备，其中，植入式单元包括所述一个或更多个第一光源和所述一个或更多个第二光源。
发明构思78.根据发明构思77所述的设备，还包括外部读取单元，外部读取单元与植入式单元物理上分开且不同，并且外部读取单元被配置成通过分别以不同的第一频率和第二频率发射电磁辐射来分别驱动第一光源和第二光源以产生具有第一照射峰值波长及第二照射峰值波长的光。
发明构思79.根据发明构思76所述的设备，还包括外部读取单元，外部读取单元与植入式单元物理上分开且不同，并且外部读取单元包括一个或更多个第二光源，其中，植入式单元包括一个或更多个第一光源。
发明构思80.根据发明构思70所述的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思81.根据发明构思70所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思82.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思83.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思84.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思85.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，还包括外部读取单元，外部读取单元与植入式单元物理上分开且不同，并且外部读取单元包括光传感器。
发明构思86.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，其中，植入式单元包括光传感器。
发明构思87.根据发明构思70至81中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
根据发明构思88，另外还提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括：
植入式单元，其被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括荧光传感器分子，每个荧光传感器分子包括分析物的结合位点并且被配置成响应于激发光而发射荧光；
外部***，其与植入式单元物理上分开且不同，并且外部***包括外部读取单元，外部读取单元包括图像传感器，图像传感器被配置成产生从身体穿过皮肤的光的一个或更多个经皮图像；以及
一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
基于对(a)经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度，以及
基于从荧光传感器分子发射的光的至少一个强度来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思89.根据发明构思88所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成基于对(a)经皮图像中与荧光传感器分子在二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度。
发明构思90.根据发明构思89所述的设备，其中，图像传感器包括布置成矩形栅格的相同尺寸的传感器元件的等间距二维阵列，矩形栅格在每个方向上具有至少两个传感器元件，并且其中，经皮图像包括二维像素化图像。
发明构思91.根据发明构思90所述的设备，其中，图像传感器包括选自CCD传感器和CMOS传感器的图像传感器。
发明构思92.根据发明构思90所述的设备，其中，栅格在每个方向上具有至少1024个传感器元件。
发明构思93.根据发明构思90所述的设备，其中，栅格在每个方向上具有不多于32个传感器元件。
发明构思94.根据发明构思93所述的设备，其中，栅格在每个方向上具有不多于16个传感器元件。
发明构思95.根据发明构思94所述的设备，其中，栅格在每个方向上具有不多于4个传感器元件。
发明构思96.根据发明构思90所述的设备，其中，每个传感器元件具有至少1mm2的表面面积。
发明构思97.根据发明构思96所述的设备，其中，每个传感器元件具有至少4mm2的表面面积。
发明构思98.根据发明构思88所述的设备，其中，图像传感器包括至少三个传感器元件，所述至少三个传感器元件为，(a)被布置成感测来自图像传感器的整个视场的不同相应部分的光，并且(b)不被布置为传感器元件的矩形栅格中的传感器元件。
发明构思99.根据发明构思98所述的设备，其中，图像传感器包括至少五个传感器元件。
发明构思100.根据发明构思98所述的设备，其中，图像传感器包括不多于1024个传感器元件。
发明构思101.根据发明构思100所述的设备，其中，图像传感器包括不多于64个传感器元件。
发明构思102.根据发明构思98所述的设备，其中，至少两个传感器元件具有不同的相应表面形状。
发明构思103.根据发明构思98所述的设备，其中，至少两个传感器元件具有不同的相应表面面积。
发明构思104.根据发明构思103所述的设备，其中，一个或更多个处理器被配置成基于对(a)经皮图像中与荧光传感器分子在二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度。
发明构思105.根据发明构思104所述的设备，其中，传感器元件包括：
一个或更多个中心传感器元件，其被布置在图像传感器的中心区域中；以及
两个或更多个***传感器元件，其被布置成大体围绕所述一个或更多个中心传感器元件。
发明构思106.根据发明构思105所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件中的至少一个具有第一表面形状，并且所述两个或更多个***传感器元件中的至少一个具有不同于第一表面形状的第二表面形状。
发明构思107.根据发明构思106所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件包括正好一个中心传感器元件。
发明构思108.根据发明构思105所述的设备，
其中，所述一个或更多个中心传感器元件具有整体式中心传感器表面面积，以及
其中，所述两个或更多个***传感器元件具有小于中心传感器总表面面积的***传感器平均表面面积。
发明构思109.根据发明构思108所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件中的至少一个具有第一表面形状，并且所述两个或更多个***传感器元件中的至少一个具有不同于第一个表面形状的第二表面形状。
发明构思110.根据发明构思108所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件包括正好一个中心传感器元件。
发明构思111.根据发明构思108所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成：使用所述一个或更多个中心传感器元件来主要对由荧光传感器分子发射的光进行感测，以及使用所述两个或更多个***传感器元件来主要对不由荧光传感器分子发射的背景光进行感测。
发明构思112.根据发明构思105所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过确定所述一个或更多个中心传感器元件主要是对由荧光传感器分子发射的荧光进行感测来确定经皮图像中的与荧光传感器分子在二维上的位置对应的一个或更多个发射区域。
发明构思113.根据发明构思88所述的设备，其中，图像传感器包括至少三个传感器元件，所述至少三个传感器元件包括相应的采样电路***，每个采样电路***被配置成输出指示由对应传感器元件感测的光的强度的值。
发明构思114.根据发明构思113所述的设备，其中，外部读取单元包括控制电子器件，控制电子器件被配置成同时读取采样电路***。
发明构思115.根据发明构思88所述的设备，
其中，外部读取单元还包括用户接口，以及
其中，一个或更多个处理器被配置成：
响应于经皮图像的一个或更多个发射区域的一个或更多个相应位置来确定外部读取单元相对于皮肤的外表面的期望移动，以及
通过用户接口输出期望移动的指示。
发明构思116.根据发明构思115所述的设备，其中，期望移动的指示包括期望移动相对于皮肤外表面的方向。
发明构思117.根据发明构思115所述的设备，其中，一个或更多个处理器被配置成基于对(a)经皮图像中与荧光传感器分子在二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度。
发明构思118.根据发明构思117所述的设备，
其中，图像传感器包括至少三个传感器元件，所述至少三个传感器元件包括：
一个或更多个中心传感器元件，所述一个或更多个中心传感器元件被布置在图像传感器的中心区域中；以及
两个或更多个***传感器元件，所述两个或更多个***传感器元件被布置成大体围绕所述一个或更多个中心传感器元件，以及
其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过确定由***传感器元件中的一个或更多个第一***传感器元件感测到的光的第一强度大于由一个或更多个外部传感器元件中的一个或更多个第二***传感器元件感测到的光的第二强度来确定外部读取单元的期望移动。
发明构思119.根据发明构思118所述的设备，
其中，一个或更多个中心传感器元件具有整体式中心传感器总表面面积，以及
其中，两个或更多个***传感器元件具有小于中心传感器总表面面积的***传感器平均表面面积。
发明构思120.根据发明构思118所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成确定期望移动沿从一个或更多个中心传感器元件朝向***传感器元件中的一个或更多个第一***传感器元件的方向。
发明构思121.根据发明构思118所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件包括正好一个中心传感器元件。
发明构思122.根据发明构思118所述的设备，其中，所述一个或更多个中心传感器元件中的至少一个具有第一表面形状，并且两个或更多个***传感器元件中的至少一个具有不同于第一个表面形状的第二表面形状。
发明构思123.根据发明构思115所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成：在由一个或更多个处理器确定荧光传感器分子中的至少一部分未出现在经皮图像中时，输出指示。
发明构思124.根据发明构思88所述的设备，
其中，外部***还包括用户接口，以及
其中，所述一个或更多个处理器被配置成：
响应于经皮图像的一个或更多个发射区域的一个或更多个相应位置来确定外部读取单元相对于皮肤外表面的布置的期望改变，以及
通过用户接口输出布置的期望改变的指示。
发明构思125.根据发明构思124所述的设备，其中，布置的改变是外部读取单元相对于皮肤外表面的位置的改变。
发明构思126.根据发明构思124所述的设备，其中，布置的改变是外部读取单元相对于皮肤外表面的取向的改变。
发明构思127.根据发明构思124所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成：在由一个或更多个处理器确定荧光传感器分子中的至少一部分未出现在经皮图像中时，输出指示。
发明构思128.根据发明构思88所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成计算发射光谱处的光在经皮图像的背景区域处的背景强度，并且利用背景强度对所计算的表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度进行校正。
发明构思129.根据发明构思128所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过从经皮图像的一个或更多个发射区域中的光的强度中减去背景强度来对所计算的表示来自荧光传感器分子的发射的光的至少一个强度进行校正。
发明构思130.根据发明构思88所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成使用植入式单元中的荧光传感器分子的空间分布的二维表示作为经皮图像分析中的因素来确定经皮图像的一个或更多个发射区域。
发明构思131.根据发明构思130所述的设备，其中，荧光传感器分子以重复模式分布在植入式单元内。
发明构思132.根据发明构思130所述的设备，其中，荧光传感器分子以不均匀空间分布分布在植入式单元内。
发明构思133.根据发明构思130所述的设备，其中，荧光传感器分子以如下方式分布在植入式单元内：与分布有荧光传感器分子的植入式单元的其他区域相比，一个或更多个独特区域的浓度较低。
发明构思134.根据发明构思130所述的设备，其中，荧光传感器分子以如下方式分布在植入式单元内：与分布有荧光传感器分子的植入式单元的其他区域相比，一个或更多个独特区域的浓度较高。
发明构思135.根据发明构思88所述的设备，其中，植入式单元还包括在其中布置有荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
发明构思136.根据发明构思135所述的设备，
其中，至少一个传感器分子室包括：(a)限定一个或更多个表面的基底，以及(b)膜，
其中，荧光传感器分子被布置在至少一个传感器分子室中，在膜与基底的一个或更多个表面之间，
其中，一个或更多个表面具有平均反射率，并且一个或更多个表面的一个或更多个子区域具有大于平均反射率的子区域反射率，以及
其中，一个或更多个处理器被配置成使用经皮图像的一个或更多个区域中与子区域在二维上的位置对应的一个或更多个相应位置作为经皮图像分析中的因素来确定荧光传感器分子在二维上的位置。
发明构思137.根据发明构思136所述的设备，其中，子区域反射率为平均反射率的至少两倍。
发明构思138.根据发明构思136所述的设备，其中，子区域以重复模式分布在至少一个传感器分子室内。
发明构思139.根据发明构思88所述的设备，其中，荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
发明构思140.根据发明构思88至139中任一项所述的设备，其中，分析物为葡萄糖，并且其中，结合位点针对葡萄糖。
发明构思141.根据发明构思88至139中任一项所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括供体荧光团和受体荧光团。
发明构思142.根据发明构思88至139中任一项所述的设备，其中，该设备被配置成测量植入式单元处的温度，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。
发明构思143.根据发明构思88至139中任一项所述的设备，其中，植入式单元具有不大于250mm3的体积。
发明构思144.根据发明构思88至139中任一项所述的设备，还包括包装，植入式单元在植入之前被保存在包装中，其中，植入式单元的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
发明构思145.一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，该设备包括植入式单元，植入式单元被配置成植入对象的身体中，并且植入式单元包括：
荧光传感器分子，荧光传感器分子中的每一个包括(i)分析物的结合位点，以及(ii)至少一个荧光部，其被配置成被在第一吸收波长与大于第一吸收波长的第二吸收波长之间的光激发；以及
上转换材料，其被布置在荧光传感器分子附近，并且上转换材料被配置成：在被具有大于第二吸收波长的激发峰值波长的光激发时，产生具有在第一吸收波长与第二吸收波长之间的发射峰值波长的光的发射。
发明构思146.根据发明构思145所述的设备，其中，第二吸收波长小于700nm，并且激发峰值波长大于700nm。
发明构思147.根据发明构思146所述的设备，其中，激发峰值波长大于800nm。
发明构思148.根据发明构思147所述的设备，其中，第一吸收波长大于400nm，并且激发峰值波长小于1100nm。
发明构思149.根据发明构思145所述的设备，其中，第二吸收波长小于激发峰值波长至少250nm。
发明构思150.根据发明构思145所述的设备，
其中，第二吸收波长小于550nm，以及
其中，激发峰值波长大于700nm。
发明构思151.根据发明构思145所述的设备，其中，上转换材料包括纳米晶体。
发明构思152.根据发明构思145至151中任一项所述的设备，其中，该设备还包括外部***，外部***与植入式单元物理上分开且不同，并且外部***包括外部读取单元，外部读取单元包括被配置成产生具有激发峰值波长的光的光源。
发明构思153.根据发明构思152所述的设备，
其中，外部读取单元还包括被配置成感测从荧光部发射的荧光的光传感器，以及
其中，外部***还包括一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(a)驱动光源以产生具有激发峰值波长的光；(b)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值；以及(c)基于至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思154.根据发明构思152所述的设备，
其中，光源是第一光源，并且激发峰值波长是第一激发峰值波长，以及
其中，外部读取单元还包括第二光源，第二光源被配置成产生具有第二激发峰值波长的光，所述第二激发峰值波长：(a)大于700nm；以及(b)不同于第一激发峰值波长。
发明构思155.根据发明构思154所述的设备，
其中，荧光传感器分子中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团，
其中，由第一光源产生的具有第一激发峰值波长的光在由上转换材料进行上转换之后适于供体荧光团的激发，
其中，由第二光源产生的具有第二激发峰值波长的光在由上转换材料进行上转换之后适于受体荧光团的直接激发，以及
其中，一个或更多个处理器被配置成：
(a)在一个或更多个第一时间段期间：(i)驱动第一光源以产生具有第一激发峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第一测量值，
(b)在与第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(i)驱动第二光源以产生具有第二激发峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第二测量值，以及
(c)基于第一测量值和第二测量值来计算对象中的分析物的浓度。
发明构思156.根据发明构思155所述的设备，其中，受体荧光团被配置成发射具有大于625nm的峰值波长的荧光。
发明构思157.根据发明构思154所述的设备，其中，上转换材料包括：
第一上转换材料，其对处于第一激发峰值波长的光进行上转换比对处于第二激发峰值波长的光进行上转换更高效；以及
第二上转换材料，其对处于第二激发峰值波长的光进行上转换比对处于第一激发峰值波长的光进行上转换更高效。
发明构思158.根据发明构思157所述的设备，其中，第一上转换材料和第二上转换材料包括相应的不同类型的纳米晶体。
发明构思159.根据发明构思145至151中任一项所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。
发明构思160.根据发明构思145至151中任一项所述的设备，其中，荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。
发明构思161.根据发明构思145至151中任一项所述的设备，其中，植入式单元还包括分色镜，分色镜被配置成允许处于激发峰值波长的光的穿过分色镜，以及被配置成反射处于发射峰值波长的光及禁止处于发射峰值波长的光穿过分色镜。
根据发明构思162，还提供了一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的方法，该方法包括：
将植入式单元植入对象的身体中，植入式单元包括：
(a)荧光传感器分子，荧光传感器分子中的每一个包括(i)分析物的结合位点，以及(ii)被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及
(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有适于荧光部的激发的照射峰值波长的光；
将外部***的外部读取单元置于对象的皮肤上方，其中，外部读取单元包括光传感器，光传感器被配置成感测从荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至500nm，并且其中，外部***与植入式单元物理上分开并且不同；以及
激活外部***的一个或更多个处理器以：(1)驱动植入式单元光源以产生光，(2)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及(3)基于至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。
根据以下结合附图对实施方式的详细描述，将更充分地理解本发明，在附图中：
附图说明
图1是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***的示意图；
图2是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的另一***的示意图；
图3A至图3C是根据本发明的相应应用的图2的***的植入式单元的若干配置的示意性俯视图；
图4是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的又一***的示意图；
图5是根据本发明的应用的图4的***的植入式单元的示意性俯视图；
图6是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的再一***的示意图；
图7是根据本发明的应用的图6的***的植入式单元的示意性俯视图；
图8是根据本发明的应用的图7的植入式单元的一部分的示意性截面图；
图9是根据本发明的应用的图6的***的替选配置的示意图；
图10A至图10E是根据本发明的相应应用的图像传感器的配置的示意图；
图11是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的另一***的示意图；以及
图12是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的又一***的示意图。
具体实施方式
图1是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***20的示意图。***20包括：植入式单元30，其被配置成植入对象的身体中；以及外部***26，其与植入式单元30物理上分开且不同。外部***26包括外部读取单元32，并且可选地，包括外部监视器单元28。
植入式单元30包括荧光传感器分子40，荧光传感器分子40中的每一个包括分析物的结合位点和至少一个荧光部。文献中已经描述了用于分析物感测的大量荧光化合物，包括不同的荧光报告体，例如，伴刀豆球蛋白A、荧光素、以及衍生自各种海洋动物群的荧光团诸如GFP及其衍生物。分析物感测基于不同的机制，包括例如特异性酶诸如葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶、以及细菌驱动的分析物结合蛋白(参见例如Pickup JC等人，“Fluorescence-based glucose sensors”，Biosensors and Bioelectronics 20(2005)2555-2565(2004年11月21日网上可获得))。对于一些应用，分析物为葡萄糖，并且结合位点针对葡萄糖。
对于一些应用，荧光传感器分子40包括荧光共振能量转移(FRET)传感器分子。荧光传感器分子40中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团以及在与目标分析物特异性结合之后可逆地改变其形状的分析物结合基团。通常，FRET传感器分子的受体荧光团被选择成使得由受体荧光团发射的光的大部分能够穿透至少0.5mm的组织(其通常包括皮肤80)，例如至少1mm的组织(其通常包括皮肤80)，例如至少2mm的组织(其通常包括皮肤80)。例如，受体荧光团可以被选择成使得受体荧光团的发射光谱的大部分(例如至少10％，例如至少20％，例如至少40％)处于大于625nm的波长，例如，大于650nm，大于675nm或大于700nm。通常，发射峰值波长近似对应于发射光谱的大部分的波长，使得受体荧光团的发射峰值波长大于600nm，例如，大于625nm，大于650nm，大于675nm或大于700nm。例如，发射峰值可以在625nm与675nm之间。
对于一些应用，如FRET领域中的标准，该***被配置成以单一激发频率来激发FRET传感器分子，并且分别以两种不同频率来测量来自供体和受体的所得到的发射。对于其他应用，如在下文中参照图1和图2所描述的，该***被配置成以两种不同的激发频率来激发FRET传感器分子，并且以单一受体发射频率来测量来自FRET传感器分子的所得到的发射。
对于一些应用，FRET传感器分子包括具有在500nm至650nm范围内的主要发射的黄色荧光团，其适于激发具有主要在同一波长范围的激发光谱的红色荧光团或远红外荧光团。
例如，如本领域已知的，受体荧光团可以包括远红外荧光团，例如，mKate、mKate2、mRuby2、mCardinal、mNeptune1、mPeptune2或mNeptune2.5。
对于一些应用，如本领域已知的，供体荧光团包括黄色荧光团，例如，EYFP、Citrine、tagYFP、mVenus、mClover、mNeon或mBanana。
对于一些应用，FRET传感器分子中的每一个是FRET蛋白，FRET蛋白包括：(a)作为供体荧光团的绿色或黄色荧光蛋白；(b)作为受体荧光团的红色或红外荧光蛋白，其中受体的发射的至少10％例如至少20％处于大于650nm的波长；以及(c)具有葡萄糖解离因子的葡萄糖结合蛋白，例如具有在2mM至10mM范围内的Kd，能够实现在葡萄糖浓度的生理范围内进行的敏感测量。
对于其他应用，荧光传感器分子40中的每一个包括正好一个荧光部，而非FRET分子。对于一些应用，荧光传感器分子40中的每一个包括正好两个荧光部。
对于一些应用，植入式单元30还包括植入式单元光源42。通常，植入式单元光源42被配置成产生具有第一照射峰值波长的光，该第一照射峰值波长大于300nm且小于600nm通常小于550nm(例如小于525nm，例如小于500nm，例如约470nm)并且适于激发荧光部。在激发时，荧光部发射具有发射峰值波长的荧光。可替选地或另外地，对于一些应用，发射峰值波长比第一照射峰值波长大100nm至500nm，例如比第一照射峰值波长大100nm至250nm。对于一些应用，发射峰值波长比第一照射峰值波长大至少150nm。
对于一些应用，植入式单元光源42包括激光器；通常，激光器产生基本上为单一波长的光，在这种情况下，单一波长是第一照射峰值波长。可替选地，植入式单元光源42包括发光二极管(LED)；通常，LED的第一照射峰值波长小于550nm，例如小于525nm，例如小于500nm，并且LED发射光谱的半高宽通常在10nm至40nm之间。
植入式单元30通常包括外壳74，植入式单元的其他部件设置在外壳74中。外壳74具有至少一个透明表面76，其使得由荧光传感器分子40产生的光能够离开植入式单元，并且，对于提供一个或更多个外部单元光源的应用，使得由一个或更多个外部单元光源产生的光能够进入植入式单元。通常，植入式单元30具有不大于250mm3的体积，例如小于100mm3，例如小于75mm3。对于一些应用，提供包装，植入式单元30在植入之前被保存在包装中，并且植入式单元30的外表面在被保存在包装中时是无菌的。
外部读取单元32包括光传感器44，光传感器44被配置成感测从荧光部发射的荧光。对于一些应用，外部读取单元32包括光学单元46，光学单元46包括光传感器44和附加光学部件例如至少一个滤光器48和/或至少一个透镜50。对于一些应用，如在下文中参照图10A至图10E所描述的，光传感器44包括朝向光学单元46的整个视场的相应部分对准的多个传感器元件(可选地，为相同或不同的光学元件)，例如如在下文中参照图10A和图10B所描述的被配置成产生荧光信号的图像的传感器元件的阵列。对于一些应用，植入式单元30包括光传感器44(配置未示出)。
外部***26还包括一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(i)从光传感器44接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及(ii)基于所述至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。可选地，所述一个或更多个处理器被配置成驱动植入式单元光源42以产生光。对于植入式单元30包括极少电路***或不包括电路***的应用，所述一个或更多个处理器在基本上没有通过植入式单元的任何介入处理的情况下驱动植入式单元光源42产生光，即，所述一个或更多个处理器基本上直接驱动植入式单元光源。对于植入式单元30包括更大量的电路***(例如，处理器)的其他应用，外部***26的所述一个或更多个处理器驱动植入式单元的电路***(例如通过向电路***传输能量或数据)来激活植入式单元光源42以产生光。(这两种驱动方式适用于本文中所描述的外部***的一个或更多个处理器驱动植入式单元和/或植入式单元光源以产生光的所有配置)。可替选地，植入式单元被配置成周期性地产生光，没有触发并且没有与外部读取单元的数据通信。
对于一些应用，如图1所示，外部读取单元32包括壳体62，壳体62容纳光传感器44和外部***26的所述一个或更多个处理器中的至少一个处理器60。处理器60包括数字部件和/或模拟部件，并且通常包括一个或更多个集成电路。可替选地或另外地，对于其他应用，所述一个或更多个处理器中的至少一个处理器64位于外部***26的外部读取单元32的壳体62外、外部监测单元28中，外部监视器单元28可以包括例如通用计算机***，如常规台式计算机、膝上型计算机、智能电话、平板计算机或包括存储器和/或显示器的其他计算机。外部监视器单元28通常包括用于执行本发明指定的功能的至少一部分的软件。例如，该软件可以通过网络以电子形式下载到计算机，或者可替选地，该软件可以在诸如CD-ROM的有形介质上被提供。对于一些应用，所述一个或更多个处理器包括位于外部读取单元中的至少一个处理器60以及位于外部读取单元外、在外部监视器单元中的至少一个处理器64；对于这些应用，本文中所描述的以及本文中的权利要求书中记载的所述一个或更多个处理器的功能可选地可以在所述至少一个处理器60和所述至少一个处理器64间分配。例如，外部读取单元的所述至少一个处理器60可以被配置成接收从荧光部发射的光的测量值，并且外部监视器单元28的所述至少一个处理器64可以被配置成计算分析物的浓度。对于提供有外部监视器单元28的应用，外部读取单元32例如经由一个或更多个线、无线地和/或在至少一个网络例如局域网和/或广域网如因特网上与外部监视器单元28进行数据通信。
对于一些应用，如在下文中参照图1至图12所描述的，***20被配置成测量植入式单元的位置处的温度，并且所述一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用校准信息来计算分析物的浓度。由于传感器蛋白结合性质和光学响应可能依赖于温度，并且组织中的温度可能随时间而变化，因此该校准可以显著提高测量精度。校准过程可以依赖于传感器蛋白的温度敏感性的现有知识，或者可以基于使用在校准过程期间和/或在***的连续使用期间所收集的数据的学习***。此外，该***可以被配置成仅当传感器温度在温度上限值与温度下限值之间时执行测量。提供这样的限制可以避免产生超出温度校准的既定精度范围进行的错误测量。例如，温度上限值可以为至少39摄氏度，例如至少42摄氏度，并且温度下限值可以不大于32摄氏度，例如不大于28摄氏度。
对于一些应用，植入式单元30还包括在其中布置有荧光传感器分子40的至少一个传感器分子室70。对于一些应用，如在下文中参照图3A至图3C以及图5和图7所描述的，植入式单元30还包括通常与所述至少一个传感器分子室70相邻的至少一个细胞室86。细胞室容纳活细胞，这些活细胞经基因工程被改造成产生和分泌荧光传感器分子，例如，如Gross等人的WO 2006/006166中所描述的，其通过引用并入本文中。在这些应用中，植入式单元30通常还包括营养素可透过的膜72；膜72可选地实现在Gross等人的WO 2006/006166中和/或Brill等人的WO 2014/102743中描述的技术，上述两个申请通过引用并入本文中。对于其他应用，植入式单元30包括用作传感器分子室70和细胞室86两者的至少一个室；换言之，细胞将荧光传感器分子分泌到室中，并且荧光传感器分子与细胞一起保留在室中。对于其他应用，荧光传感器分子40被设置在植入式单元30的外壳74的表面上，而非设置在室中。
植入式单元30通常植入在对象皮肤80的表面下方0.5mm至3mm之间，例如真皮中、真皮下方的脂肪层中或皮下，通常在肌肉上方。在分析物的浓度的测量期间，外部读取单元32被放置在皮肤80上方(与皮肤的外表面接触或不接触)。外部读取单元32执行透过皮肤从植入单元发射的光的光学读取，并且可选地例如通过无线传输例如使用Wi-Fi、蓝牙或IR链路将测量数据提供至外部监视器单元28。外部读取单元可以在每个测量点之后通常连续地执行传输，和/或通过请求执行传输，在这种情况下，数据被存储在外部读取单元中直到外部监视器单元请求。
外部读取单元可以例如通过胶带附接至身体；例如作为腕表松散地放置在身体上；或者每次测量手动地放置在皮肤表面。
外部***26(例如，外部监视器单元28和/或外部读取单元32)可以执行原始数据的校准，以便能够实现分析物浓度的精确测量。如本领域已知的，外部监视器单元和/或外部读取单元执行并向用户提供数字化和视觉显示，和/或向一个或更多个其他***例如向治疗***如人造胰腺***的控制器提供校准数据。
对于一些应用，外部读取单元32和外部监视器单元28被设置在单个一体化的单元中。如果每当用户将外部读取单元充分靠近植入式单元就按需进行测量，则该配置可能是特别有用的。
对于一些应用，植入式单元30还包括无线能量接收器82，其被配置成接收用于为植入式单元光源42供电的电磁辐射。无线能量接收器82电耦接至植入式单元光源42。对于一些应用，无线能量接收器在接收到电磁辐射时激活植入式单元光源。对于一些应用，无线能量接收器82包括线圈或天线。对于一些应用，外部读取单元32包括无线能量发射器84，其被配置成如通常在RFID***中进行的那样发射电磁辐射或者例如通过磁感应来传输电力。对于一些应用，无线能量发射器包括线圈或天线。对于一些应用，每当需要对分析物的浓度的测量时，外部读取单元32将电力传输至植入式单元30。
对于一些应用，所述一个或更多个处理器被配置成驱动植入式单元光源42(和/或本文中所描述的其他光源)来以脉冲形式产生光。每个脉冲通常具有至少0.01毫秒、不大于10毫秒和/或0.01毫秒至10毫秒的持续时间，例如，1毫秒至3毫秒之间。
可替选地，对于一些应用，植入式单元被配置成以恒定重复时间间隔来照射荧光传感器，而不需要外部触发并且没有与外部读取单元的数据通信。在该实现方式中，植入式单元可以包括电容器或电池(未示出)以在充电时间与执行照射的较后时间之间存储能量。在这种情况下，植入式单元的外部充电足以满足多个照射周期，并且无需与测量同时发生。
仍然参照图1并且还参照图2，图2是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***120的示意图。***120可以实现本文中关于***20所描述的任何技术，如上文中参照图1所描述的。相似的附图标记表示相似的元件。***120包括植入式单元130和外部读取单元132。
对于一些应用，荧光传感器分子40包括FRET传感器分子。荧光传感器分子40中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团以及在与目标分析物特异性结合之后可逆地改变其形状的分析物结合基团。
对于一些应用，植入式单元光源42是第一植入式单元光源42，其被配置成产生适于供体荧光团的激发同时使受体荧光团的直接激发最小化的第一照射峰值波长的光。对于这些应用中的一些应用，该***(***20或120)还包括第二光源122，其被配置成产生适于受体荧光团的直接激发同时可选地使供体荧光团的激发最小化的第二照射峰值波长的光。对于一些应用，第二光源122包括如图1所示的外部读取单元132所包括的第二外部单元光源124。对于其他应用，第二光源122包括如图2所示的植入式单元130所包括的第二植入式单元光源126。对于本申请中的提供一个或更多个外部单元光源的所有应用，如在下文中所描述的，可以提供相关联的光学器件，例如图6和图9中通过示例所示出的透镜380。
对于一些应用，所述一个或更多个处理器被配置成：
在一个或更多个第一时间段期间：(a)驱动第一植入式单元光源42以产生适于供体荧光团的激发的具有第一照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器44接收从受体荧光团发射的荧光——可选地，在已经通过至少一个滤光器48之后——的一个或更多的第一测量值(通常为总能量或峰值强度)。因此，信号的大部分与FRET效应相关，从而对分析物的浓度敏感。通常，从受体荧光团发射的发射峰值波长被选择成具有透过包括皮肤80的组织的良好透射性，因此发射峰值波长通常在光谱的红色部分或红外部分中，例如在650nm至1250nm之间。通常，所述至少一个滤光器48被配置成透过具有650nm至800nm之间的波长的光，使得由受体荧光团发射并透过皮肤80的光的大部分能够透过，而可能包括背景光的其他波长被滤光器阻挡；
在与第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(a)驱动第二光源122以产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光，以及(b)从光传感器44接收从受体荧光团发射的荧光——可选地，在已经通过至少一个滤光器48之后——的一个或更多个第二测量值(通常为总能量或峰值强度)。因此，这些第二测量值对分析物的浓度非常不敏感。然而，这些第二测量值提供了最佳参考，原因是它们具有与第一测量值相同的波长，并且以与第一测量值相同的方式依赖于许多因素，包括：(a)FRET传感器分子的浓度，(b)光信号透过包括皮肤80和/或其他中间材料的组织以及透过该***的相同光学部件的透射性，以及(c)传感器敏感度；以及
基于第一测量值和第二测量值，例如通过计算第一测量值与第二测量值的比率来计算对象中的分析物的浓度。通常，所述一个或更多个处理器被配置成对第一测量值和第二测量值两者应用校准程序，包括例如背景减除和/或非线性校正。对于一些应用，所述一个或更多个处理器通过将第一测量值(可选地被校准)除以第二测量值(可选地被校准)来计算浓度。由此获得的比率针对以下常见因素进行校正，包括：植入式单元中的FRET传感器分子的数量、其分布、包括组织(包括皮肤80)在内的完整光学路径的透射以及收集通道的响应。与不同激发条件例如波长、光学路径以及透过组织(包括皮肤)的透射相关的两个测量值之间的差被认为恒定或以其他方式被校准。
通常，在第一时间段和第二时间段期间，使用相同的收集光学器件和光传感器来测量来自受体荧光团的发射。
相比之下，通过在激发供体荧光团的单一激发波长下照射FRET传感器以及对从受体荧光团和供体荧光团发射的荧光进行两次同时测量来进行标准FRET测量。
通常，受体荧光团的发射峰值波长为至少625nm(在光谱的红色部分或红外部分中)，与常规FRET技术中的来自供体荧光团的较低波长发射相比具有更好的透过皮肤80和其他组织的透射性。因此，与常规FRET测量技术不同，该技术能够实现在最佳组织透射条件下进行的所有信号收集。
对于一些应用，第一光源42产生具有大于300nm且小于550nm的第一照射峰值波长的光，例如小于525nm，例如小于500nm。由于在该波长范围内的光由第一植入式单元光源42产生，因此，光无需透过皮肤80或其他组织。在该波长范围内的光不具有透过组织(包括皮肤)的良好有效的穿透性，因此，如果由外部光源产生，则到达植入体的光将被高度衰减。
对于一些应用，第二光源122产生具有大于300nm且小于650nm的第二照射峰值波长的光。
对于一些应用，植入式单元30被配置成驱动植入式单元光源42以在接收到由无线能量接收器82接收的电磁辐射的同时开始以脉冲链的形式产生第一照射峰值波长(适于供体荧光团的激发)的光，并且只要能量传输继续便继续进行。对于植入式单元光源42包括产生处于不同的相应照射峰值波长的光的多个光源42例如两个或三个光源的配置，脉冲链可以包括由相应的光源在相应的连续时间段期间产生的相应的脉冲链。植入式单元30可以被配置成周期性地重复由所有光源产生的完整脉冲链，只要能量传输继续即可。可替选地，植入式单元30可以被配置成继续在第一照射峰值波长(适于供体荧光团的激发)下例如由第一植入式单元光源42产生的脉冲链，只要能量传输继续即可。由于利用第一照射峰值波长的激发进行的发射通常具有最小的信噪比，因此可以适当地照射供体荧光团比照射受体荧光团更长时间。
参照图3A至图3C，图3A至图3C是根据本发明的相应应用的植入式单元130的若干配置的示意性俯视图。荧光传感器分子40中的每一个包括分析物的结合位点，并且被配置成响应于激发光而发射具有至少一个发射峰值波长的荧光。对于这些应用中的一些应用，荧光传感器分子40为荧光传感器蛋白，并且植入式单元30还包括至少一个细胞室86，所述至少一个细胞室86包含经基因工程被改造成例如通过连续地表达蛋白而原位产生蛋白的活细胞。例如，蛋白可以包括具有FRET复合物的FRET蛋白。对于一些应用，细胞分泌传感器蛋白，而对于另一些应用，细胞表达但不分泌传感器蛋白。所述至少一个细胞室86可以利用在Gross等人的WO 2006/006166和/或Brill等人的WO 2014/102743中所描述的技术加上必要的变更来实现。对于一些应用，植入式单元30包括电路***，该电路***从无线能量接收器82接收电力并且驱动第一植入式单元光源42和第二植入式单元光源126以产生光。对于一些应用，植入式单元30可以用任何荧光报告体来预填充和/或例如通过专用填充口重复地用荧光报告体来再填充。
现在参照图4，图4是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***220的示意图。还参照图5，图5是根据本发明的应用的***220的植入式单元230的示意性俯视图。***220还包括外部读取单元232。***220可以实现本文中关于***20或***120所描述的(如上文中分别参照图1和图2所描述的)任何技术。相似的附图标记表示相似的元件。
在该配置下，植入式单元230包括至少一个第一植入式单元光源42和至少一个第二植入式单元光源126。外部读取单元232被配置成通过分别以第一RF频率和第二RF频率发射电磁辐射来分别驱动第一植入式单元光源42和第二植入式单元光源126以产生具有第一照射峰值波长及第二照射峰值波长的光。如上所述，第一照射峰值波长适于供体荧光团的激发，同时使受体荧光团的直接激发最小化，而第二照射峰值波长适于受体荧光团的直接激发，同时可选地使供体荧光团的激发最小化。
对于一些应用，植入式单元230包括第一无线能量接收器82A和第二无线能量接收器82B，第一无线能量接收器82A和第二无线能量接收器82B被配置成分别以第一RF频率和第二RF频率接收电磁辐射。第一无线能量接收器82A和第二无线能量接收器82B分别电耦接至第一植入式单元光源42和第二植入式单元光源126，使得第一无线能量接收器和第二无线能量接收器在接收到电磁辐射时分别激活第一光源和第二光源。因此，外部读取单元232以第一RF频率发射电磁辐射以激活第一植入式单元光源42，并且以第二RF频率发射电磁辐射以激活第二植入式单元光源126。通常，第一无线能量接收器82A和第二无线能量接收器82B包括相应的不同尺寸的线圈和/或不同的电容器以便将接收器调谐到它们相应的RF频率。该配置使植入式单元230简化，原因是仅需要极少电路***(可能为分立电子器件)或不需要电路***来激活植入式单元光源。在该配置下，照射的长度以及另外可选的功率通过由外部读取单元232发射的能量脉冲直接控制，使得所述一个或更多个处理器的直接控制能够补偿信号强度的变化。这样的变化可能起因于例如植入式单元间或随时间的推移的荧光传感器分子40的浓度的变化。
对于一些应用，外部读取单元232包括第一无线能量发射器84A和第二无线能量发射器84B，第一无线能量发射器84A和第二无线能量发射器84B被配置成分别以第一RF频率和第二RF频率发射电磁辐射，从而分别激活第一植入式单元光源42和第二植入式单元光源126。通常，第一无线能量发射器84A和第二无线能量发射器84B包括相应的不同尺寸的线圈和/或不同的电容器以便将发射器调谐到它们相应的RF频率，从而消除发射器之间的串扰。可替选地，外部读取单元232包括无线能量发射器，该无线能量发射器被配置成在一个或更多个处理器的控制下以第一RF频率和第二RF频率进行发射，所述无线能量发射器例如包括单个线圈。
现在参照图6和图9，图6和图9是根据本发明的相应应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***320的示意图。还参照图7，图7是根据本发明的应用的图6所示配置中的***320的植入式单元330的示意性俯视图。***320还包括外部读取单元332。***320可以实现本文中关于***20、120或220所描述的任何技术。相似的附图标记表示相似的元件。
如上所述，荧光传感器分子40中的每一个包括：(i)分析物的结合位点；以及(ii)至少一个荧光部，其被配置成通过照射峰值波长的光被激发。
植入式单元330还包括设置在荧光传感器分子40附近的上转换材料390。荧光传感器分子40的所述至少一个荧光部被配置成被处于第一吸收波长与大于第一吸收波长的第二吸收波长之间的光激发。上转换材料390被配置成：在被具有大于第二吸收波长的激发峰值波长的光激发时，产生具有在第一吸收波长与第二吸收波长之间的发射峰值波长的光的发射。激发峰值波长被选择成用于透过组织(包括皮肤80)的良好穿透性，并且具有比发射峰值波长更好的组织穿透性。
对于一些应用，上转换材料390包括纳米晶体。纳米晶体已经被广泛地开发以用于上转换；例如，参见Meng Wang等人，“Upconversion Nanoparticles：Synthesis，SurfaceModification，and Biological Applications”，Nanomedicine 2011年12月7(6)：710-729。也可以例如从Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis，MO)购买商标为SunstoneTM的市售的用于上转换的纳米晶体，采用976nm的激发波长以及在475nm至804nm范围内的发射波长。特别地，475nm是激发可以用作生物传感器蛋白中供体的许多绿色荧光团的良好选择。
通常，在荧光部为荧光蛋白的应用中，为了适于荧光蛋白的激发，来自上转换材料的发射光具有在由荧光蛋白吸收光谱所确定的波长范围内的峰值波长。通常，荧光蛋白的吸收光谱在约100nm至150nm宽度的波段中具有明显吸收，并且在该波段内具有明显强度的任何光源在激发荧光蛋白方面是有效的。
对于一些应用，如图6和图7所示，上转换材料390以上转换材料和荧光传感器分子40的区域交替的形式分布在所述至少一个传感器分子室70内的单个层内，以提供上转换材料与荧光传感器分子的紧密接近。对于一些应用，上转换材料390设置在邻近荧光传感器分子40的层中，如上方(如图9所示)或下方(布置未示出)，以提供上转换材料与荧光传感器分子的紧密接近。对于一些应用，上转换材料与荧光传感器分子混合，例如通过将两种材料设置在相同的封装材料例如水凝胶内。
对于一些应用，第二吸收波长小于700nm，并且激发峰值波长大于700nm。例如，激发峰值波长可以大于800nm，例如大于950nm，例如大于1000nm。对于一些应用，第一吸收波长大于400nm，并且激发峰值波长小于1100nm。可替选地或另外地，对于一些应用，第二吸收波长比激发峰值波长小至少250nm。进一步可替选地或另外地，对于一些应用，第二吸收波长小于550nm，并且激发峰值波长大于700nm。
在参照图6至图9所描述的配置下，外部读取单元332通常包括至少一个外部单元光源322，所述至少一个外部单元光源322被配置成产生具有激发峰值波长的光，对于这些配置，激发峰值波长通常小于700nm。
对于一些应用，外部单元光源322是第一外部单元光源322，并且激发峰值波长是第一激发峰值波长，并且外部读取单元332还包括第二外部单元光源324，第二外部单元光源324被配置成产生具有第二激发峰值波长的光，所述第二激发峰值波长为，(a)大于700nm，并且(b)不同于第一激发峰值波长。对于一些应用，如上文所述，荧光传感器分子40中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团。由第一外部单元光源322产生的具有第一激发峰值波长的光在由上转换材料390进行上转换之后适于供体荧光团的激发。由第二外部单元光源324产生的具有第二激发峰值波长的光在由上转换材料390进行上转换之后适于受体荧光团的直接激发。
对于一些应用，外部读取单元332包括光学和/或运动***：所述光学和/或运动***被配置成跨宽视场例如类似于外部读取单元的区域移动至少一个外部单元光源322的光束，直到外部读取单元识别出最佳激发效率(其通常优于通过整个视场的均匀照射实现的激发效率)为止。可替选地，如在下文中参照图10A至图10E所描述的，外部读取单元132可以被配置成利用用户接口134向用户指示外部读取单元的期望移动方向，使得用户手动地将所述至少一个外部单元光源322对准在最佳位置处。
对于一些应用，外部读取单元332包括具有相同峰值激发波长的多个外部单元光源322以及一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器使得能够选择一个或更多个外部单元光源，从而使得与全部外部单元光源的操作相比能够获得较好的激发效率。
对于一些应用，所述一个或更多个处理器被配置成：
在一个或更多个第一时间段期间：(i)驱动第一外部单元光源322以产生具有第一激发峰值波长的光，以及(ii)从光传感器44接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第一测量值，
在与第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(i)驱动第二外部单元光源324以产生具有第二激发峰值波长的光，以及(ii)从光传感器44接收从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个第二测量值，以及
基于第一测量值和第二测量值来计算对象中的分析物的浓度。
对于一些应用，受体荧光团被配置成发射具有大于625nm例如大于650nm的峰值波长的荧光。
对于一些应用，上转换材料390包括：(a)第一上转换材料，其对处于第一激发峰值波长的光进行上转换比对处于第二激发峰值波长的光进行上转换更高效；以及(b)第二上转换材料，其对处于第二激发峰值波长的光进行上转换比对处于第一激发峰值波长的光进行上转换更高效。对于一些应用，第一上转换材料和第二上转换材料包括相应的不同类型的纳米晶体，例如，具有不同尺寸，或包括不同材料和/或涂层。可以将两种不同的纳米晶体类型一起使用，以优化外部读取单元的光源在两个特定波长处的上转换效率。
参照图8，图8是根据本发明的应用的植入式单元330的一部分的示意性截面图。在该配置下，植入式单元330还包括布置在上转换材料390的底表面处的至少一个镜392。所述至少一个镜392将来自上转换材料390的发射光沿大致垂直的方向朝向荧光传感器分子40反射。可替选地或另外地，植入式单元330还包括布置在上转换材料390的顶表面处的分色镜394。分色镜394被配置成对于处于激发峰值波长的光(例如，红外辐射或红外辐射的特定部分)而言是透明的，同时反射处于发光峰值波长的光(例如，可见光或可见光的特定部分)。因此，分色镜394使得处于激发峰值波长的光(例如，红外光)能够进入上转换材料390，同时抑制处于发射峰值波长的上转换光(例如，可见光)沿分色镜(以及光源)的方向逸出。因此，处于发射峰值波长的光更好地用于激发荧光传感器分子40。对于提供镜392和分色镜394两者的应用，如图8所示，这两个镜通常被放置在上转换材料390的相对侧。
对于一些应用，荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。可替选地，对于一些应用，荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。
参照图1至图9并且另外地参照图10A至图10E，图10A至图10E是根据本发明的相应应用的光传感器44的配置的示意图。在这些应用中，光传感器44包括图像传感器398，即，感测撞击在传感器上的光子的空间分布特征的传感器。图像传感器398包括多个传感器元件400。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用一个或更多个算法以使(a)从荧光部发射的荧光与(b)背景(例如，环境)光分开，并且减少(例如，通常通过相减来去除)背景光对检测到的光信号的贡献。在常规照射条件下，无论传感器元件是否检测到来自荧光传感器分子40的显著水平的发射，背景光都可以产生由传感器元件400中的大多数或全部检测到的背景信号。一个或更多个处理器被配置成将由不同传感器元件400产生的信号进行比较以估计背景水平，背景水平还由感测来自荧光传感器分子40的发射的那些传感器元件来感测。一个或更多个处理器被配置成去除该背景(通常通过相减)，从而使环境光条件对***性能的影响最小化。
对于一些应用，一个或更多个算法利用关于植入式单元130中的布置有荧光传感器分子40的一个或更多个区域通常在二维(以及可选地在一维或三维)上的形状(包括尺寸)的现有信息来识别从荧光部发射的荧光。例如，算法可以在增强信号的重复结构或任意特定(例如，匹配)滤光器的情况下由于其已知空间分布而利用傅立叶分析。对于植入式单元130包括容纳荧光传感器分子40的至少一个传感器分子室70的应用，一个或更多个算法利用关于至少一个传感器分子室70通常在二维(以及可选地在一维或三维)上的形状(包括尺寸)的现有信息。对于荧光传感器分子40设置在植入式单元30的外壳74的表面上的应用，一个或更多个算法利用关于设置荧光传感器分子40的区域通常在二维(以及可选地在一维或三维)上的形状(包括尺寸)的现有信息。对于这些应用中的一些应用，图像传感器398实现在下文中参照图11所描述的技术。在这些应用中，外部读取单元包括图像传感器398。应当注意，与其他图类似，图10A至图10E没有按比例绘制。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：
基于对(a)经皮图像中的与荧光传感器分子40在一维或二维上的位置对应的一个或更多个发射区域与(b)经皮图像的背景区域之间的区分来计算表示来自荧光传感器分子40的发射的光的至少一个强度，例如通过从传感器发射区域中的光的强度中减去平均背景强度，以及
基于从荧光传感器分子40发射的光的所述至少一个强度来计算对象中的分析物的浓度。
对于一些应用，如图10A和图10B示意性所示，图像传感器398包括布置成矩形栅格的相同尺寸的传感器元件400的等间距二维阵列402，矩形栅格在每个方向上具有至少两个传感器元件，例如，CCD或CMOS图像传感器。图像传感器被配置成产生从身体穿过包括皮肤80的组织的光的一个或更多个二维像素化经皮图像。对于一些应用，如图10A示意性所示(阵列的实际尺寸明显大于示意性所示的，例如，1024x 1024传感器元件)，图像传感器被配置成如本领域已知的使用例如CCD或CMOS图像传感器来产生高分辨率图像(例如，包括至少1024x 1024像素)。
对于其他应用，图像传感器398包括不一定布置成栅格的较少数量的传感器元件400，使得图像传感器398被配置成生成低分辨率图像。例如，图像传感器398可以包括不多于1024个传感器元件400，例如，不多于64个传感器元件，不多于32个传感器元件，不多于25个传感器元件，不多于九个传感器元件，或不多于四个传感元件。通常，图像传感器398包括至少三个传感器元件400，例如至少四个或五个传感器元件400，例如至少八个传感器元件400。对于一些应用，传感器元件400中的每一个具有至少1mm2的表面面积，例如至少4mm2的表面面积，和/或不大于100mm2的表面面积，例如不大于50mm2的表面面积。
在这些应用中，传感器元件400通常包括相应的采样电路***404。通常，采样电路***404中的每一个被配置成输出指示由对应传感器元件400感测的光的强度的数字值或模拟值。通常，外部读取单元包括控制电子器件458，控制电子器件458被配置成同时读取采样电路***404(通常独立地并且通常并行地)。(为了清楚的说明，控制电子器件458仅在图10C中示出，并且被示出为连接至仅一部分电路***；实际上，控制电子装置458连接至所有电路***，并且通常还被附加地设置在图10B、图10D和图10E所示的配置中)(相比之下，CCD或CMOS图像传感器中的每个图像传感器均不具有其自身专用的采样电路***。)对于一些应用，控制电子器件458被配置成以不大于3毫秒的间隔对所有采样电路***404进行采样，例如以不大于2毫秒的间隔对所有采样电路***404进行采样，例如以不大于1毫秒的间隔对所有采样电路***404进行采样。对于一些应用，这些快速采样周期近似地与荧光传感器分子40的照射持续时间相匹配。对于一些应用，采样电路404在荧光传感器分子40的照射期间以及在照射之前和/或在照射之后对每个传感器元件进行采样。
因此，这些技术可以提供比常规像素化图像传感器(例如，CCD或CMOS图像传感器)更快的响应时间，允许感测与照射脉冲的同步，从而可以允许一个或更多个处理器拒绝不与照射脉冲同步的背景。这些技术还可以提供增强的设计灵活性。因此，该***可以享有如下益处：在时间和空间上去除背景，同时保持传感器的高收集效率。
对于这些应用中的一些应用，如图10B所示，图像传感器398包括布置成矩形栅格的相同尺寸的传感器元件的等间距二维阵列402，矩形栅格在每个方向上具有至少两个传感器元件，并且经皮图像包括二维像素化图像。通常，在这些应用中，图像传感器398在每个方向上包括不多于32个传感器元件，例如在每个方向上不多于16个传感器元件，例如在每个方向上不多于5个传感器元件，例如2x 2、3x 3、4x 4或5x 5传感器元件。例如，图像传感器398可以包括12至30个传感器元件的阵列。
对于一些应用，如图10C、图10D和图10E以示例的方式所示，传感器元件400为，(a)被布置成感测来自图像传感器398的整个视场的不同相应部分的光；并且(b)不被布置为传感器元件的矩形栅格中的传感器元件。例如，图像传感器的视场可以为约20x 20mm。
对于一些应用，如图10C、图10D和图10E所示，传感器元件400中的至少两个具有不同的相应表面形状和/或不同的相应表面面积。
对于一些应用，传感器元件400包括：
一个或更多个中心传感器元件400A，其被布置在图像传感器398的中心区域406中。中心传感器元件400A被配置成在最佳取向条件下获得信号；以及
两个或更多个(例如，四个或更多个)***传感器元件400B，其被布置成大体围绕中心传感器元件400A(在图像传感器398的***区域408中)。***传感器元件400B被配置成实现背景光的去除和/或外部读取单元的对准。
对于一些应用，所述一个或更多个中心传感器元件400A中的至少一个具有第一表面形状，并且所述两个或更多个***传感器元件400B中的至少一个具有不同于第一表面形状的第二表面形状。对于一些应用，所述一个或更多个中心传感器元件400A包括正好一个中心传感器元件400A。对于这些应用中的一些应用，如图10C所示，中心传感器元件400A为多边形并且具有多于四个边，例如为六边形或八边形。对于这些应用中的其他应用，如图10D和图10E所示，中心传感器元件400A为椭圆形，例如为圆形。
对于一些应用，如图10E所示，***传感器元件400B被布置在以距一个或更多个中心传感器元件400A相应平均距离围绕一个或更多个中心传感器元件400A的两个或更多个环中。
对于一些应用：
所述一个或更多个中心传感器元件400A具有整体式中心传感器总表面面积，
所述两个或更多个***传感器元件400B具有***传感器平均表面面积，
所有传感器元件400(一个或更多个中心传感器元件400A以及两个或更多个***传感器元件400B两者)具有整体式总传感器表面。
对于一些应用，***传感器平均表面面积小于中心传感器总表面面积。对于一些应用，中心传感器表面面积为总传感器表面面积的至少50％，和/或不大于总传感器表面面积的35％，例如不大于25％。一个或更多个相对大的中心传感器元件400A的使用主要改善了信噪比，原因是信号通常与传感器元件面积成比例，而噪声通常以较低的幂例如该面积的平方根成比例。因此，仅使用来自检测信号的显著水平的像素(阵列中的元件)的信号并且避免使用主要提供背景信号的其他元件对最佳信噪比(SNR)是有利的。因此，使用可以将阵列和单个传感器元件的优点结合起来的专门设计的传感器阵列是有利的。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：使用一个或更多个中心传感器元件400A来主要感测由荧光传感器分子40发射的光，以及使用两个或更多个***传感器元件400B来主要感测不由荧光传感器分子40发射的背景光。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成通过确定一个或更多个中心传感器元件400A主要是对由荧光传感器分子40发射的荧光进行感测(例如，由一个或更多个中心传感器元件400A感测的光的至少50％是从荧光传感器分子40发射的)以及可选地进一步确定一个或更多个***传感器元件400B主要是对不由荧光传感器分子40发射的背景(例如，环境)光进行感测(例如，由一个或更多个***传感器元件400B感测的光的至少50％不是从荧光传感器分子40发射的)来确定经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的一个或更多个发射区域。
对于一些应用，传感器元件400可以以沿着单个空间轴的向量来布置(配置未示出)。
对于一些应用，一个或更多个处理器使用图像传感器398通过以下方式估计背景(例如，环境)光水平：
对传感器元件400进行划分使得传感器元件400中的一些(“背景传感器元件”；这些通常对应于一个或更多个***传感器元件400B)被划分成主要对背景(例如，环境)的光(例如，至少50％)进行感测并且传感器元件400中的另一些(“信号传感器元件”；这些通常对应于一个或更多个中心传感器元件400A)被划分成主要对由荧光传感器分子40产生的光(例如，至少50％)进行感测，以及
基于背景传感器元件的值和空间分布，例如，通过对背景传感器元件求平均，或者通过借助连续函数对背景传感器元件进行拟合以及估计在表示信号传感器元件的中心位置处的函数值，估计在信号传感器元件的位置处的背景光水平。
对于一些应用，外部读取单元132还包括用户接口134，用户接口134通常包括图形显示器、其他视觉输出和/或音频发生器。用户接口134可以被结合至外部读取单元132的壳体62中，或者可以位于与外部读取单元132的壳体62进行数据通信(无线的或有线的)的单独部件中。一个或更多个处理器被配置成：(a)响应于经皮图像的一个或更多个发射区域的一个或更多个相应位置来确定外部读取单元132(例如，光学单元46)相对于皮肤80的外表面的期望移动；以及(b)通过用户接口134输出期望移动的指示。用户移动外部读取单元132以便更好地使外部读取单元与植入式单元对准。可选地，这些技术可以结合上述背景去除技术来使用；如上所述，一个或更多个处理器使用由居中之后未定位在荧光传感器分子40上方的传感器元件所感测的背景光来用于从荧光传感器分子40感测的光的校正。
对于一些应用，期望移动的指示包括期望移动相对于皮肤外表面的方向。对于一些应用，用户接口134被配置成例如使用十字准线、箭头或其他视觉或音频指示(例如，包括音调和/或音量)来引导用户将外部读取单元定位在期望位置中的最合适的位置处，和/或引导用户使外部读取单元朝向期望位置进行期望运动。例如，最合适的位置可以是放置在荧光传感器分子40上方的图像传感器398(例如，一个或更多个中心传感器元件400A)的视场的中心。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：(a)响应于经皮图像的一个或更多个发射区域的一个或更多个相应位置来确定外部读取单元相对于皮肤外表面的布置的期望改变；以及(b)通过用户接口134输出布置的期望改变的指示。例如，布置的改变可以是外部读取单元132相对于皮肤外表面的位置的改变和/或外部读取单元相对于皮肤外表面的取向(例如，旋转取向)的改变。通常，只要***检测到超出一定限度的定位误差，***就会生成指示用户对外部读取单元进行重新定位的输出。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：在由一个或更多个处理器确定荧光传感器分子40中的至少一部分未出现在经皮图像中时，输出指示。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：如果例如在一定量的时间或多次尝试之后和/或当植入式单元位于距图像传感器的视场中心一定距离以外时无法对光信号进行测量，则通过用户接口134输出指示。
如上所述，对于一些应用，图像传感器398包括至少三个传感器元件，所述至少三个传感器元件包括布置在图像传感器398的中心区域406中的一个或更多个中心传感器元件400A以及被布置成大体围绕所述一个或更多个中心传感器元件400A的两个或更多个***传感器元件400B。对于这些应用中的一些应用，一个或更多个处理器被配置成通过确定由***传感器元件400B中的一个或更多个第一***传感器元件感测到的光的第一强度大于由***传感器元件400B中的一个或更多个第二***传感器元件感测到的光的第二强度来确定外部读取单元132的期望移动。对于这些应用中的一些应用，一个或更多个处理器被配置成确定期望移动沿从一个或更多个中心传感器元件400A朝向***传感器元件400B中的一个或更多个第一***传感器元件的方向。重复这一操作，直到所有***传感器元件400B感测到的光的强度近似相等——指示一个或更多个中心传感器元件400A大致居中在荧光传感器分子40上方。
对于这些应用中的一些应用，一个或更多个中心传感器元件400A具有整体式中心传感器总表面面积，并且两个或更多个***传感器元件400B具有小于中心传感器总表面面积的***平均表面面积。对于这些应用中的一些应用，一个或更多个中心传感器元件400A包括正好一个中心传感器元件400A。对于这些应用中的一些应用，一个或更多个中心传感器元件400A中的至少一个具有第一表面形状，并且两个或更多个***传感器元件400B中的至少一个具有不同于第一表面形状的第二表面形状。
可选地，这些技术可以结合上述背景去除技术来使用；如上所述，使用由未居中的两个或更多个***传感器元件400B所感测的背景光以用于由一个或更多个中心传感器元件400A从荧光传感器分子40感测的光的校正。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：计算处于至少一个峰值波长的光在经皮图像的背景区域处的背景强度，以及利用背景强度对所计算的表示来自荧光传感器分子的净发射的光的至少一个强度进行校正。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成通过从经皮图像的一个或更多个发射区域中的光的强度中减去背景强度来对所计算的表示来自荧光传感器分子40的发射的光的至少一个强度进行校正。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用植入式单元130中的荧光传感器分子40的空间分布的一维或二维表示作为经皮图像分析中的因素来确定经皮图像中的与荧光传感器分子40在一维或二维上的位置对应的一个或更多个区域。例如，在将外部读取单元提供给用户之前，可以将一维或二维表示加载在外部***26(例如，外部读取单元)的存储器中。一个或更多个处理器被配置成：参考一维或二维表示来分析所感测的光的一维或二维图像以找到图像与表示之间的最佳配合，然后假设在该最佳拟合以外的光是背景噪声而非来自荧光传感器分子40的发射。
对于一些应用，荧光传感器分子以重复模式和/或不均匀空间分布被分布在植入式单元内。对于一些应用，荧光传感器分子40分布在植入式单元内使得：与分布有荧光传感器分子的其他区域相比，在一个或更多个(例如，多个)独特区域中，检测到不同信号强度。例如，容纳荧光传感器分子的传感器分子室70可以在独特区域136中具有比在其他区域中更小的厚度或在独特区域138中具有比在其他区域中更大的厚度。
如上所述，对于一些应用，植入式单元130还包括在其中布置有荧光传感器分子40的至少一个传感器分子室70。对于这些应用中的一些应用，所述至少一个传感器分子室70包括：(a)限定一个或更多个表面的基底；以及(b)膜。荧光传感器分子40被布置在至少一个传感器分子室70中，在基底的一个或更多个表面与膜之间。所述一个或更多个表面具有平均反射率，并且所述一个或更多个表面的一个或更多个子区域具有大于平均反射率的子区域反射率。一个或更多个处理器被配置成使用经皮图像的一个或更多个区域中与子区域在一维或二维上的位置对应的一个或更多个相应位置作为经皮图像分析中的因素来确定经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的一个或更多个区域的位置。对于一些应用，子区域反射率为平均反射率的至少两倍。可替选地或另外地，对于一些应用，子区域以重复模式分布在至少一个传感器分子室70内。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用植入式单元中的荧光传感器分子在一维或二维上的已知空间分布作为经皮图像分析中的因素来确定在经皮图像中的与荧光传感器分子在一维或二维上的位置对应的植入式单元的位置的一个或更多个区域。
对于一些应用，如在下文中参照图1至图12所描述的，一个或更多个处理器被配置成在与第一时间段不交叠的一个或更多个第三时间段期间：(a)驱动一个或更多个光源以产生具有第二照射峰值波长的光，以及(b)通过分析荧光在经皮图像中的空间分布来计算荧光传感器分子40的浓度。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：在一个或更多个第三时间段期间，通过计算从受体荧光团发射的荧光根据距一个或更多个第二光源的距离的吸收程度来分析荧光在经皮图像中的分布。
对于一些应用，一个或更多个处理器可以被配置成使用不同时间的测量值来去除背景发射。例如，一个或更多个处理器可以被配置成使用在一个或更多个光源产生光之前和/或之后进行的一次或更多次测量来估计背景信号并且从测量的光中减去该背景信号以便例如在由一个或更多个光源产生光期间对信号进行多次测量并且将测量值拟合成所产生的光的已知函数。该技术可以结合上述背景去除技术来实施。
现在参照图11，图11是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***420的示意图。***420包括植入式单元30和外部读取单元432，外部读取单元432与植入式单元30物理上分开且不同。植入式单元30可以实现上文中关于植入式单元30，130，230和/或330所描述的任何技术。除了如下所述以外，外部读取单元432可以实现本文中关于外部读取单元32，132，232，332和/或532所描述的(如上文中参照图1至图9以及图10A至图10E所描述的)任何技术。
外部读取单元432包括光传感器44，在该配置下，光传感器44包括图像传感器398，图像传感器398可以实现上文中参照图10A至图10E所描述的配置中的任意配置。外部读取单元432还包括至少一个快速响应传感器元件454，例如，光电二极管。可以提供分束器452以使图像传感器和至少一个快速响应传感器元件共享光学检测路径。在外部读取单元432中(如图1、图6和/或图9所示)和/或植入式单元30中(如图1、图2和/或图4)可以设置一个或更多个光源。如果一个或更多个光源被设置在外部读取单元中，则可以利用例如分束器使一个或更多个光源与收集通道共享光学路径的一部分。可替选地，对于一些应用，图像传感器和快速响应传感器元件在不使用分束器的情况下针对整个视场的不相同部分。不相同部分可以部分地彼此交叠，或者可以彼此完全不交叠。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用图像传感器398来识别荧光传感器分子40(以及植入式单元30)的位置并且引导用户改善外部读取单元432相对于植入式单元的位置，使得将植入式单元定位在图像传感器的视场的中心。例如，可以使用上文中参照图1至图9以及图10A至图10E所描述的技术来提供这样的引导。可替选地或另外地，对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成使用图像传感器398例如使用上文中参照1至图9以及图10A至图10E所描述的技术估计由环境光产生的背景信号。
外部读取单元432包括高频电子电路456，高频电子电路456对快速响应传感器元件454进行采样，从而仅实现与由光源产生的照射脉冲同步的信号的积分，而拒绝在不同时间收集的所有环境光。外部读取单元432还可以包括用于对由图像传感器398产生的一个或更多个信号进行处理的控制电子器件458。
对于一些应用，使用两种类型的传感器(图像传感器398和快速响应传感器元件454)组合了两种类型的传感器的优点并且提供了增强的测量精度。例如，一个或更多个处理器可以被配置成：
驱动一个或更多个光源以向植入式单元30中的荧光传感器分子40提供脉冲照射；
使图像传感器398和至少一个快速响应传感器元件454两者的测量同步，使得光源的脉冲被包括在两个测量通道的积分时间内；
使用图像传感器398通过以下方式来估计背景(例如，环境)光水平：(a)对图像的所有传感器元件400进行划分，使得传感器元件400中的一些(“背景传感器元件”)被划分成主要包含背景光(例如至少50％，例如至少80％)并且一些其他传感器元件(“信号传感器元件”)被划分成主要包含由荧光传感器分子40产生的信号/荧光(例如至少50％，例如至少80％)；以及(2)基于背景传感器元件的值和空间分布，例如，通过对背景传感器元件求平均，或者通过借助连续函数对背景传感器元件进行拟合从而估计在表示信号传感器元件的中心位置处的函数值，估计信号传感器元件的位置处的背景光水平；和/或
针对两组传感器之间的积分时间和灵敏度的差异调节背景光水平，并且如在由一个或更多个光源产生照射脉冲时进行的从由至少一个快速响应传感器元件产生的信号中去除调整的背景光水平。
这些技术通常提供测量信号的良好精度，因为由图像传感器398实现的空间滤波和由至少一个快速响应传感器元件454实现的时域滤波均提供改善的背景噪声去除。
现在参照图12，图12是根据本发明的应用的用于对象中的分析物浓度的经皮检测的***520的示意图。该配置的特征可以结合本文中所描述的技术中的任何技术来实现；相似的附图标记表示相似的元件。例如，***520可以实现上文中参照图4所描述的用于单独地从外部单元驱动植入式单元光源的技术。***520包括植入式单元530和外部读取单元532。
植入式单元530包括三个光源：(a)第一植入式单元光源42，其被配置成发射适于供体荧光团的激发的光；(b)第二植入式单元光源126，其被配置成发射适于受体荧光团的直接激发的光；(c)第三植入式单元光源528，其被配置成发射具有适于有效穿透组织(其通常包括皮肤80)的峰值波长例如大于650nm的光。由第三植入式单元光源528发射的信号的强度不随着传感器蛋白或分析物的水平而改变，因此可以用于如下所述的若干功能。
通常，第三植入式单元光源528被配置成沿外部读取单元的总方向照射。可替选地或另外地，位于植入式单元内的至少一个反射表面可以沿外部读取单元的总方向对来自第三植入式单元光源528的光进行反射。可替选地，第三植入式单元光源528沿任意总方向例如传感器分子室70的方向被定向，并且光通过散射到达外部读取单元432的光传感器44。
对于一些应用，外部读取单元532被配置成激活第三植入式单元光源528以在与第一光源和第二光源操作的第一时间段和第二时间段不交叠的第三时间段操作。
对于一些应用，如上关于用户接收外部读取单元的期望移动的指示的实施方式所描述的，外部读取单元532被配置成操作第三植入式单元光源528以便使外部读取单元相对于植入式单元的位置更容易地对准。由第三植入式单元光源528产生的光也可以用于对植入式单元进行定位以从对象的身体提取单元。可替选地或另外地，即使当无法从受体荧光团检测到光时，由第三植入式单元光源528产生的光仍然可以提供植入式单元的电路***正常工作的指示。通过对使用第二植入式单元光源126(其直接激发受体荧光团)进行激发时的发射强度与利用第三植入式单元光源526测量的强度的比率进行计算，一个或更多个处理器可以获得例如关于植入式单元中的活性生物传感器蛋白的量等其他信息。通过长时间跟踪该比率，例如通过将当前值与紧接着植入的值进行比较，一个或更多个处理器可以基于该比率在一段时间内的下降而警告用户需要更换植入式单元。因为直接激发受体荧光团时的发射不依赖于葡萄糖浓度，所以这样的测量和警告不会被当前葡萄糖值混淆。
可替选地或另外地，对于一些应用，外部读取单元532被配置成估计由第三植入式单元光源528产生的光透过组织的传输，并且利用该信息以用于分析物浓度的测量值的校准和/或用于校准过程。
可替选地或另外地，对于一些应用，外部读取单元532被配置成将第三植入式单元光源528作为参考进行操作，以便估计植入式单元中的荧光传感器分子(例如，荧光蛋白)的量并且利用该信息作为传感器单元状态的指示或作为输入因素，以便调整第一光源和/或第二光源的照射的持续时间和/或强度。
可替选地或另外地，如在下文中参照图1至图12所描述的，植入式单元被配置成使用第三植入式单元光源528来传输指示植入式单元的位置处的测量温度的信号。
参照图1至图12，在本发明的一些应用中，一个或更多个处理器被配置成改变处于第一照射峰值波长的光脉冲的持续时间或总能量与处于第二照射峰值波长的光脉冲的持续时间或总能量的比率。通常在如上文所述的荧光传感器分子40中的每一个包括(i)分析物的结合位点、(ii)供体荧光团以及(iii)受体荧光团的配置下，可以期望这样的比率变化(其可以包括随时间的重复变化)来实现可接受的信号水平和/或对植入式装置中的荧光传感器分子40的浓度随时间的变化(通常为降低)进行校正。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：
驱动一个或更多个光源(外部单元光源、内部单元光源或者外部单元光源和内部单元光源的组合)以：(a)在多个第一时间段期间，产生具有适用于供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光，以及(b)在与第一时间段不交叠的多个第二时间段期间，产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光；上文中参照图1和图2所描述的技术可以用于计算分析物的浓度；
从光传感器44接收在(a)第一时间段和(b)第二时间段期间从受体荧光团发射的荧光的相应测量值；上文中参照图1和图2所描述的技术可以用于计算分析物的浓度；
基于相应的测量值来计算对象中的分析物的浓度；上文中参照图1和图2所描述的技术可以用于计算分析物的浓度；
在包括一个或更多个第一时间段和一个或更多个第二时间段的第一操作时段期间，将第一时间段的总持续时间与第二时间段的总持续时间的比率设置成具有第一值；以及
在第一操作时段之后并且包括一个或更多个第一时间段和一个或更多个第二时间段的第二操作时段中，将该比率设置成具有与第一值不同的第二值，例如大于该比率的第一值。
对于一些应用，第一个操作时段具有至少有一星期的持续时间。
对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：基于荧光传感器分子40的信号强度的降低，将比率设置成具有第二值。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成：基于荧光传感器分子40的浓度的降低，将比率设置成具有第二值。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成确定荧光传感器分子40的浓度的降低。
对于一些应用，光传感器44包括图像传感器，图像传感器被配置成产生从受体荧光团发射的荧光的一个或更多个经皮图像。一个或更多个处理器被配置成在与第一时间段不交叠的一个或更多个第三时间段期间：(a)驱动一个或更多个光源以产生处于第二照射峰值波长的光，以及(b)通过分析荧光在经皮图像中的空间分布来计算荧光传感器分子40的浓度。对于一些应用，一个或更多个处理器被配置成在一个或更多个第三时间段期间通过计算从受体荧光团发射的荧光根据距一个或更多个第二光源的距离的吸收程度以分析荧光在经皮图像中的分布。
对于一些应用，一个或更多个光源包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源。一个或更多个处理器被配置成驱动一个或更多个第一光源以产生处于第一照射峰值波长的光，以及驱动一个或更多个第二光源以产生处于第二照射峰值波长的光。对于一些应用，如上文中参照图4所描述的，植入式单元包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源。对于其他应用，植入式单元包括一个或更多个第一光源，并且外部读取单元包括一个或更多个第二光源。
再次参照图1至图12，在本发明的一些应用中，通常在如上文所述的荧光传感器分子40中的每一个包括(i)分析物的结合位点、(ii)供体荧光团以及(iii)受体荧光团的配置下，一个或更多个处理器被配置成：
在多个第一时间段和与所述第一时间段交替而不交叠的多个第二时间段期间，驱动一个或更多个光源以：
(a)在第一时间段期间，(i)产生具有适于供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的第一强度的测量值，以及
(b)在第二时间段期间，(i)产生具有适于受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光，以及(ii)从光传感器接收从受体荧光团发射的荧光的第二强度的测量值，
针对多个第一时间段和第二时间段中的每一个，分别设置所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量(即，光的强度随时间的积分)和所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量，以便朝向目标值调节所感测的荧光的第一强度和第二强度的值的关系；例如，一个或更多个处理器可以调节该值的比率，或者可以调节该值之间的差(例如，减小该值之间的差和/或使该值之间的差最小化)，以及
部分地基于所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量和所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量来计算对象中的分析物的浓度，例如，部分地基于(a)所产生的具有第一照射峰值波长的光的第一能量与(b)所产生的具有第二照射峰值波长的光的第二能量的比率。
该技术可以对植入式装置中的荧光传感器分子40的浓度随时间的变化(通常为降低)进行校正。例如，在给定照射条件下，较低浓度的荧光传感器分子40可能导致较低的信号。因此，该***增加照射能量(例如，通过增加强度和/或脉冲长度)，从而导致较高的信号。重复这一操作，直到信号在预定义的频带值内为止。因此，当来自植入式单元的响应例如由于荧光传感器分子的低浓度或分析物(例如，葡萄糖)的低浓度而较低时，该技术例如可以使用相对较高的激发能量来帮助使测量信噪比最大化从而实现精确测量。因此，该技术为荧光传感器分子40的低浓度提供自动补偿，这使得能够在浓度太低而难以在标准条件下进行精确测量的情况下进行测量。就改变脉冲间的激发能量引起背景的变化而言，上文中参照图1至图9以及和图10A至图10E所描述的技术可选地可以用于去除背景。
对于一些应用，一个或更多个光源包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源，并且一个或更多个处理器被配置成驱动一个或更多个第一光源以产生处于第一照射峰值波长的光以及驱动一个或更多个第二光源以产生处于第二照射峰值波长的光。对于一些应用，如上文中参照图4所描述的，植入式单元包括一个或更多个第一光源和一个或更多个第二光源。对于其他应用，植入式单元包括一个或更多个第一光源，并且外部读取单元包括一个或更多个第二光源。
再次参照图1至图12。在本发明的一些应用中，如上文中参照图1所描述的，植入式单元被配置成对植入式单元的位置处的温度进行测量，并且将测量的温度传输至外部读取单元以用于例如校准信息的生成。例如，植入式单元可以包括至少一个温度敏感电子元件，使得由外部读取单元对照射的触发与照射脉冲的实际定时之间的时间延迟取决于植入式单元的温度。在该上下文中，照射的触发可以是例如供应至植入式单元的充电脉冲的开始，并且照射脉冲的定时例如可以根据在传感器中检测到光的峰值强度的定时来测量。可替选地，对于植入电路***被配置成产生光脉冲链(如上文中参照图12所描述的，例如使用第三植入式单元光源528)的应用，植入式单元可以被配置成使得电路***中的至少一个温度敏感元件根据温度引起连续光脉冲之间的时间的变化；这样的变化可以由外部读取单元通过分析接收到的光信号而被容易识别。温度敏感元件可以包括例如热敏电阻器或温度敏感电容器。
这些技术可以结合本文中所描述的***的配置中的任意配置来使用。
本发明的范围包括在以下申请中描述的实施方式，这些申请被转让给本申请的受让人并且通过引用并入本文中。在实施方式中，在以下申请中的一个或更多个申请中描述的技术和设备与本文中所描述的技术和设备相结合：
Gross等人的美国专利7,951,357；
Gross等人的美国专利申请公开2010/0160749；
Gross等人的美国专利申请公开2010/0202966；
Gross等人的美国专利申请公开2011/0251471；
Gross等人的美国专利申请公开2012/0059232；
Gil等人的美国专利申请公开2013/0006069；
Gross等人的PCT公开WO 2006/006166；
Gross等人的PCT公开WO 2007/110867；
Gross等人的PCT公开WO 2010/073249；
Gil等人的PCT公开WO 2013/001532；
Brill等人的PCT公开WO 2014/102743；
于2004年7月14日提交的美国临时专利申请60/588,211；
于2005年3月3日提交的美国临时专利申请60/658,716；
于2006年3月27日提交的美国临时专利申请60/786,532；
于2012年12月28日提交的美国临时专利申请61/746,691；以及
于2014年2月26日提交的美国临时专利申请61/944,936。
本领域技术人员应当理解，本发明不限于上文具体示出和描述的内容。相反，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合和子组合以及非现有技术中的本领域技术人员在阅读在前述描述时会作出的上述各种特征的不属于现有技术的变型和修改。

Claims (14)

1.一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，所述设备包括：
植入式单元，其被配置成植入所述对象的身体中，并且所述植入式单元包括：
(a)荧光传感器分子，所述荧光传感器分子中的每一个包括(i)所述分析物的结合位点，(ii)供体荧光团，以及(iii)受体荧光团；以及
(b)第一植入式单元光源，其被配置成产生具有适于所述供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光；
(c)第二植入式单元光源，其被配置成产生具有适于所述受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光；
(d)第三植入式单元光源，其被配置成发射具有适于有效穿透组织的峰值波长的光；以及
外部***，其与所述植入式单元物理上分开且不同，并且所述外部***包括：
(a)外部读取单元，其包括光传感器，所述光传感器被配置成感测从所述受体荧光团发射的荧光；以及
(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：
(i)在一个或更多个第一时间段期间：(a)驱动所述第一植入式单元光源以产生具有所述第一照射峰值波长的光，以及(b)从所述光传感器接收从所述受体荧光团发射的所述荧光的一个或更多个第一测量值，
(ii)在与所述第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(a)驱动所述第二植入式单元光源以产生具有所述第二照射峰值波长的光，以及(b)从所述光传感器接收从所述受体荧光团发射的所述荧光的一个或更多个第二测量值，以及
(iii)基于所述第一测量值和所述第二测量值来计算所述对象中的所述分析物的浓度，
其中，所述设备被配置成测量所述植入式单元处的温度，
其中，所述植入式单元被配置成使用所述第三植入式单元光源来传输指示所测得的温度的光信号，其中，由所述第三植入式单元光源发射的所述光信号的强度不随着所述荧光传感器分子的水平或所述分析物的浓度而改变，并且
其中，所述外部***的所述一个或更多个处理器被配置成利用所测得的温度生成校准信息，并且利用所述校准信息来计算所述分析物的浓度。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述植入式单元还包括植入电路***，所述植入电路***(a)被配置成使用所述第三植入式单元光源来产生光脉冲链，并且所述植入电路***(b)包括至少一个温度敏感元件，
其中，所述植入式单元被配置成使得所述至少一个温度敏感元件根据温度引起连续光脉冲之间的时间的变化，并且
其中，所述外部***被配置成通过分析所接收到的光信号来识别所述时间的变化。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述外部读取单元被配置成通过分别以不同的第一频率和第二频率发射电磁辐射来分别驱动所述第一植入式单元光源和所述第二植入式单元光源以产生具有所述第一照射峰值波长及所述第二照射峰值波长的光。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述植入式单元还包括在其中布置有所述荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。
5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm。
7.根据权利要求6所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长小于525nm。
8.根据权利要求7所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长小于500nm。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm，并且所述第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述受体荧光团被配置成发射具有比所述第一照射峰值波长大100nm至500nm的发射峰值波长的荧光。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述分析物为葡萄糖，并且其中，所述结合位点针对葡萄糖。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述植入式单元具有不大于250mm3的体积。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，还包括包装，所述植入式单元在植入之前被保存在所述包装中，其中，所述植入式单元的外表面在被保存在所述包装中时是无菌的。
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