CN106977377A - 一种7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构式I的7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法,以结构式II的4‑(4‑甲氧基苯基)丁酸为起始原料,在路易斯酸的存在下,一锅法进行关环和脱甲基反应,得到所述7‑羟基‑1‑四氢萘酮。本发明提供的制备方法,操作简便,没有使用含磷试剂,提高了反应的环境友好性;此外,7‑羟基‑1‑四氢萘酮收率高(>85%),纯度好(>99.9%)。因此,发明的方法完全适于工业化生产,满足医药工业对中间体的质量要求。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种有用的医药中间体7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
背景技术
7-羟基-1-四氢萘酮是合成多种活性稠环化合物,如***素、维帕他韦等的有用中间体,其结构式如I所示,CAS号为:22009-38-7。
现有技术中报道的7-羟基-1-四氢萘酮的合成思路,大致可以分为两种:一种是7-甲氧基-1-四氢萘酮去甲基得到7-羟基-1-四氢萘酮;另一种则是在1-四氢萘酮的苯基上羟基取代得到7-羟基-1-四氢萘酮。但是两类方法都存在不足。
第一种方法的反应路线如下所示:
文献Woo,L.W.Lawrence;Howarth,Nicola M.;et al;Journal of MedicinalChemistry;vol.41;nb.7;(1998);P.1068–1083中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在三氧化铝、甲苯体系中加热回流反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。文献Nayak,Mrinal K.;Chakraborti,Asit K.;Tetrahedron Letters;vol.38;nb.50;(1997);P.8749–8752中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在NMP、碳酸钾、190℃下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。美国专利US5607928中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在醋酸、氢溴酸的体系中反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。这些反应中均需要使用7-甲氧基-1-四氢萘酮作反应原料。而现有技术中,如文献Chemistry of Natural Compounds;Vol39;2003;P.404-406所报道,7-甲氧基-1-四氢萘酮的制备过程通常使用多聚磷酸或五氧化二磷,反应式如下所示:
因为使用多聚磷酸或五氧化二磷,会产生大量含磷废水。该废水难以处理,不利于环境保护,也间接促使7-甲氧基-1-四氢萘酮市场价格较高,使得7-羟基-1-四氢萘酮的生产成本居高不下。
文献Tetrahedorn Letters 1983.Vol.24.#30.P3095-3098报道的制备方法属于第二种,其反应路线如下:
该方法由1-四氢萘酮在双氧水、氟锑酸下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮,但仅有30%的原料转化为目标化合物,同时产生大量异构体及二羟基物产生。因此,该方法选择性差,收率低。另外,氟锑酸为超强酸,具有强腐蚀性,对设备和操作安全性要求极高,难以实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种新的制备7-羟基-1-四氢萘酮的方法。该方法步骤简洁、成本低、污染少、安全可靠,完全适合工业化生产。
为实现上述技术效果,本发明采用了如下的技术方案:
一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法,以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料,在路易斯酸的存在下,一锅法进行关环和脱甲基反应,得到所述7-羟基-1-四氢萘酮;
上述制备方法的反应路线如下所示:
优选的,所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种;更优选为三氯化铝和三溴化铝中的一种。
优选的,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1~10,更优选为1:2~5。
优选的,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、***和乙腈中的一种或几种;更优选为甲苯和二甲苯中的一种。
优选的,反应温度为0℃~150℃,更优选的反应温度为60℃~120℃。
优选的,反应时间为1-100小时,更优选为8-20小时。
结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸可以按照现有技术已经报道的方法制备,比如文献Chemical Communications;Vol52;2016;P8757-8760中的方法:结构式III的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸在钯炭、乙酸中还原得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸。反应路线如下式:
本发明提供的制备方法,以4-(4-甲氧基苯基)丁酸为原料,在路易斯酸作用下,令人意想不到地一步完成了分子内酰化和脱甲基;不仅简化了操作,而且避免使用含磷试剂,提高了反应的环境友好性。此外,本发明的一锅法,7-羟基-1-四氢萘酮的收率高(>85%),纯度好(>99.9%)。因此,本发明的方法完全适于工业化生产,满足医药工业对中间体的质量要求。
附图说明
下面结合附图,对本发明做详细的说明。
图1为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱。
图2为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的核磁共振氢谱图。
图3为对比方法制备方法得到的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱,图中标号为1的峰为7-羟基-1-四氢萘酮的吸收峰。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中,投入250ml硝基甲烷、30g苯甲醚,控制温度0-15℃下加入80g无水三氯化铝,保温搅拌2h后加入25g丁二酸酐,控制温度10-20℃反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30%盐酸的体系中,控温0-25℃,保温搅拌1h。抽滤烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸49.1g,收率92%,HPLC检测纯度99.5%。
实施例2 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中,投入250ml二氯甲烷、50g苯甲醚,控温0-15℃加入120g三溴化铝,搅拌保温2h,加入43g丁二酸酐,控温-5-20℃保温反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30%盐酸的体系中,控温0-25℃,保温搅拌1h。抽滤,滤饼60℃减压烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸76.5g,收率86%,HPLC检测纯度98.7%。
实施例3 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入甲苯200ml,三氯化铝44g,硝基甲烷10ml、升温60-70℃溶解,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温回流10小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH至2,过滤,滤出物加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.7g,收率88%,HPLC检测纯度99.99%,HPLC图谱见图1。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7.571-7.577(d,1H)。氢谱见图2。
MS+H+=161。
实施例4 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入二甲苯300ml,三溴化铝67g,升温80-100℃溶解,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例2所述方法制备)20g。升温回流15小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH≤2,过滤,滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.5g,收率87%,HPLC检测纯度99.99%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d,1H)。
MS+H+=161
实施例5 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入硝基甲烷200ml,三溴化硼100g,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温70-90℃反应12小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH≤2,过滤,滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.2g,收率85%,HPLC纯度检测99.94%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d,1H)。
MS+H+=161。
对比例1 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中加入多聚磷酸660g,升温至60℃,分批加入44g4-(4-甲氧基苯基)丁酸,控温90℃反应2小时,冷却,反应液倒入800ml冰水中,析出黄色固体,过滤,水洗,滤饼用无水乙醇100ml升温回流溶清,冷却到0℃保温2小时,过滤,滤饼烘干,得7-甲氧基-1-四氢萘酮30g,收率75%。
1000ml反应瓶中投入300ml甲苯,100g三氯化铝,上步制备得到的7-甲氧基-1-萘满酮30g,升温至80-100℃保温反应24h。反应液加入500ml冰水中,0-5℃保温搅拌2h,过滤。滤饼加入甲醇50ml和水75ml,升温回流溶清,冷却至0℃结晶2小时,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮20.7g,收率75%,HPLC纯度96%,HPLC图谱见图3。
比较对比例1(现有技术“Chemistry of Natural Compounds;Vol39;2003;P.404-406”报道),本发明的实施例3、4和5制备得到的7-羟基-1-四氢萘酮纯度和总收率更高;而且本发明的制备方法没有使用多聚磷酸,不会产生含磷废水,因此比现有技术更环保。
总之,本发明提供了一种更环保、产品纯度更高、更适于工业化生产的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
Claims (9)
1.一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法,以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料,在路易斯酸的存在下,一锅法进行关环和脱甲基反应,得到所述7-羟基-1-四氢萘酮;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述路易斯酸选自三氯化铝和三溴化铝中的一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法,其特征在于,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1~10。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比1:2~5。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法,其特征在于,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、***和乙腈中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂选自甲苯和二甲苯中的一种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法,其特征在于,反应温度为0℃~150℃,优选60℃~120℃。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法,其特征在于,反应时间为1~100小时,优选为8~20小时。
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