CN106963766B - 一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法,所述氮杂螺酮类药物组合物包含化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐、化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐以及化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐,其具有抗焦虑、抗抑郁效果,不良反应小;所述制备方法所制备的产品纯度高,有关物质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法。
背景技术
坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物,化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。它是一种5-羟色胺受体激动剂,属于第3代抗焦虑药,主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮能够高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘***以及缝腺核的5-HT1A受体结合,激动5-HT1A自身受体,发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可以同时发挥一定的抗抑郁作用。
相较于其同类衍生物丁螺环酮,坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用,这种作用与***相近,但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比***小。由于作用机制的特异性,坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时,具有用药安全性高、副作用较少、镇静催眠作用弱、无松弛肌肉作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。经长期临床实践证明,坦度螺酮对各种神经症所致的焦虑状态,轻中度抑郁症,以及多种躯体疾病如高血压、消化性溃疡等伴发的焦虑和/或抑郁状态都有良好的疗效,明显改善患者精神与躯体症状。作为身心共病的基础用药,坦度螺酮的临床应用前景广阔。
目前,临床上多使用坦度螺酮的枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗。在1451例病人中有150例(10.3%)出现不良反应,主要的不良反应有嗜睡43例(3.0%)、步态蹒跚16例(1.1%)、恶心13例(0.9%)、倦怠感l1例(0.8%)、情绪不佳11例(0.8%)、食欲下降10例(0.7%),还有少数病人出现伴AST、ALT升高的肝功能异常、黄疸等。目前暂无相关文献报道造成上述不良反应的原因。
发明内容
本发明人发现,控制枸橼酸坦度螺酮的质量,对降低枸橼酸坦度螺酮的不良反应发生率、提高其抗焦虑和抗抑郁效果具有重大的意义。
本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮组合物及其制备方法,该组合物包含一定量的化合物Ⅰ((3aα,4β,7β,7aα)-四氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐、化合物Ⅱ((3aR,4R,7S,7aS)-六氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐以及化合物Ⅲ((3aR,4S,7R,7aS)-四氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐,化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的结构式如下:
所述枸橼酸坦度螺酮组合物具有抗焦虑、抗抑郁效果,不良反应小;所述制备方法所制备的产品纯度高,有关物质含量低。
本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物包含重量百分含量为0-0.5%的化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐、0-0.4%的化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐以及0-0.2%的化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐。
优选地,化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐的含量为0.001-0.4%,更优选为0.001-0.2%。
优选地,化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.3%,更优选为0-0.2%。
优选地,化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.1%,更优选为0-0.05%。
优选地,上述枸橼酸坦度螺酮组合物中化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0。
优选地,上述枸橼酸坦度螺酮组合物中化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0。
优选地,上述枸橼酸坦度螺酮组合物中枸橼酸坦度螺酮的含量为98%以上,更优选为98.5%以上,进一步优选为99%以上。
本发明的枸橼酸坦度螺酮组合物的制备方法,包括将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺(Ⅳ)进行纯化的工序:
所述纯化工序包括将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺溶于溶剂后再析出的步骤。
优选地,上述纯化工序包括向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,冷却,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
更优选地,上述纯化工序包括以下步骤:
(A)向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,降温至50±5℃,再降温至35±5℃,冷却至室温,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺;或者
(B)向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,冷却至室温,再降温至-10±5℃,过滤,向滤饼中加入溶剂,加热,冷却至室温,再冷却至5±5℃,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
优选地,上述溶剂选自水、醇类、酮类、醚类、酯类、卤代烃类、酰胺类、亚砜类溶剂中的至少一种。
优选地,上述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇等。
优选地,上述酮类溶剂优选为丙酮、丁酮、环己酮等。
优选地,上述醚类溶剂优选为***、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚等。
优选地,上述酯类溶剂优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等。
优选地,上述卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷等。
优选地,上述酰胺类溶剂优选为DMF、DMAC等。
优选地,上述亚砜类溶剂优选为DMSO。
优选地,上述溶剂为选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的至少一种。
进一步优选地,上述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙醇与水的混合溶液、甲醇与水的混合溶液、异丙醇与水的混合溶液、丁醇与水的混合溶液、丙酮与水的混合溶液中的任意一种。
进一步优选地,上述溶剂为选自乙醇:水=0.1~10:1、甲醇:水=0.1~10:1、异丙醇:水=0.1~10:1、丁醇:水=0.1~10:1、丙酮:水=0.2~5:1中的混合溶剂。
更进一步优选地,上述溶剂为选自:乙醇:水=0.5~4:1、甲醇:水=3~9:1、异丙醇:水=0.2~2:1、丁醇:水=0.15~5:1、丙酮:水=1:1中的混合溶剂。
优选地,上述制备方法包括以下步骤:将1-(2-嘧啶基)哌嗪、1,4-二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中反应,然后加入所述纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺进行反应,将反应液进行纯化得到游离碱,再加入枸橼酸进行反应,即得产物。
优选地,上述反应液纯化工序包括以下步骤:将所述反应液加入到水中,分液,将有机层酸化至pH≤3.5,分出水层,加入有机溶剂洗涤,分液,调节水层pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱。其中,用于酸化或者调节水层pH值至9以上的试剂为常规的酸性或碱性试剂,如盐酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾;所述有机溶剂为常规的有机溶剂,如乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚。
更优选地,上述制备方法包括如下步骤:将1-(2-嘧啶基)哌嗪、1,4-二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中,回流反应3-4小时,加入所述纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,回流4-5小时,反应液冷却至室温后加入到水中,分液,有机层加入盐酸溶液酸化至pH≤3.5,分出水层,加入有机溶剂洗涤,分出水层加入活性炭,过滤,滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱,加入枸橼酸和乙醇的混合溶液,回流0.5-1小时,冷却,过滤,向滤饼中加入5-10倍量的乙醇,回流0.5-1小时,冷却,过滤,干燥得到产物。
优选地,上述枸橼酸为一水合物形式。
本发明还提供上述枸橼酸坦度螺酮组合物在制备抗抑郁和/或抗焦虑药物中的用途。
优选地,上述抗抑郁和/或抗焦虑药物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
优选地,上述抗抑郁和/或抗焦虑药物的剂型包括液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂,优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型,更优选胶囊剂、片剂、颗粒剂等。
本发明还提供上述枸橼酸坦度螺酮组合物在治疗抗抑郁和/或抗焦虑中的用途以及治疗方法。
本发明人通过对枸橼酸坦度螺酮中有关物质进行深入的研究,令人意外地发现,本申请的枸橼酸坦度螺酮组合物除了具有抗焦虑效果以外,其临床抗抑郁效果明显提高,不良反应显著减少。本发明的中间体顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的纯化工序使用了环保、安全、低毒/无毒的试剂,并且具有高产率、高纯度的优点。在提高该关键中间体纯度的基础上,采用本申请的制备方法,无需分离反应生成的中间产物,大大提高了工业生产效率,缩短了生产周期,并且所制备的产品纯度高,有关物质含量低。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明,并不用于限制本发明。
实施例1:
1、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备
按照文献(中国新技术新产品.2014,8,13)中报道的方法制备得到顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,经HPLC测得其有关物质含量为2.7%。其中,HPLC(高效液相色谱)测试条件为:使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用10%氢氧化钠溶液调pH至7.5)-乙腈(80:20)为流动相,检测波长为243nm,测的结果纯度为97.3%。
2、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的纯化
(i)称取上述步骤1制备的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺100.0g,加入400mL乙醇和400mL水的混合溶剂,加热至溶剂回流,搅拌1h后,降温至50±5℃搅拌1h,再降温至35±5℃搅拌1h,自然冷至室温放置2~3h,过滤,收集滤饼,45±5℃减压干燥3~4h,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺98.5g,收率98.5%。HPLC测得纯度大于99.5%,检测条件同上述步骤1,其中,杂质1(顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)含量为0.18%,杂质2(顺-内-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺)含量为0.12%,杂质3(顺-内-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)含量为0.009%。
(ii)按照上述(i)的方法制备顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,投料量均为100g,具体条件和有关物质检测结果参见表1。
表1、精制方法和结果
注:表中溶剂比例均为体积比;“--”表示未检出。
3、枸橼酸坦度螺酮组合物的制备
将1-(2-嘧啶基)哌嗪164g,1,4-二溴丁烷227g,碳酸钾345g,苄基三乙基氯化铵20g,甲苯2L加入到反应器中,搅拌回流反应3-4小时,加入165g上述步骤2(i)中纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,搅拌回流4-5小时,反应液冷却至室温后加入到水中,搅拌,静置,分液,有机层加入盐酸溶液酸化,至pH≤3.5,分出水层,加入乙酸乙酯洗涤,分出水层加入适量活性炭,充分搅拌,过滤,滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱,加入枸橼酸210g和乙醇2L的混合溶液,搅拌回流0.5-1小时,冷至室温,过滤,向滤饼中加入5-10倍量的乙醇,搅拌回流0.5-1小时,冷至室温,过滤,干燥得到产物530g,收率92%。
将所得产物进行HPLC检测,测试条件为:使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用10%氢氧化钠溶液调pH至7.5)-乙腈(60:40)为流动相,检测波长为243nm。测得枸橼酸坦度螺酮组合物中,枸橼酸坦度螺酮的含量为98.5%以上;化合物Ⅰ的枸橼酸盐含量为0.07%,化合物Ⅱ的枸橼酸盐的含量为0.002%,化合物Ⅲ的枸橼酸盐的含量为0.001%。
实施例2
以表1中1-5条件项下制备得到的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为原料,按照上述方法制备枸橼酸坦度螺酮组合物,经HPLC检测,枸橼酸坦度螺酮的含量均在98.0%以上,有关物质含量见表2。
表2、检测结果
注:“--”表示未检出。
由上述内容可知,实施例1、2的中间体顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的纯化工序使用了环保、安全、低毒/无毒的试剂,并且具有高产率、高纯度的优点;此外,坦度螺酮组合物的制备采用两步一锅的工艺,无需分离反应生成的中间产物,大大提高了工业生产效率,缩短了生产周期,并且由本发明方法制备得到的产物中有关物质含量低。
实施例3:
1、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备同实施例1的步骤1。
2、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的纯化
(i)称取上述步骤1制备的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺100.0g,加入400mL乙醇和400mL水的混合溶剂,加热至溶剂回流,搅拌1h,自然冷却至室温,于-10±5℃放置2~3h,抽滤,向滤饼中加入200mL乙醇和200mL水的混合溶剂,加热至溶剂回流,搅拌1h,自然冷却至室温,于5±5℃放置2~3h,过滤,将滤饼干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺99.5g,收率99.5%。HPLC测得纯度大于99.5%,检测条件同实施例1的步骤1,其中,杂质1(顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)的含量为0.13%,未检出杂质2和杂质3。
(ii)按照上述方法制备顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,投料量均为100g,具体条件和有关物质检测结果参见表3。根据检测结果显示,本发明方法所得产品的杂质1、杂质2、杂质3总含量不高于0.2%。
表3、精制方法和结果
注:表中混合溶剂比例均为体积比;“--”表示未检出。
3、枸橼酸坦度螺酮组合物的制备
将1-(2-嘧啶基)哌嗪164g,1,4-二溴丁烷227g,碳酸钾410g,苄基三乙基氯化铵22g,甲苯2.5L加入到反应器中,搅拌回流反应3-4小时,加入165g上述步骤2(i)中纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,搅拌回流4-5小时,反应液冷却至室温后加入到水中,搅拌,静置,分液,有机层加入盐酸溶液酸化至pH≤3.5,分出水层,加入二氯甲烷洗涤,分出水层加入适量活性炭,充分搅拌,过滤,滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱,加入枸橼酸210g和乙醇2.5L的混合溶液,搅拌回流0.5-1小时,冷至室温,过滤,向滤饼中加入5-10倍量的乙醇,搅拌回流0.5-1小时,冷至室温,过滤,干燥得到产物541g,收率94%。
将所得产物进行HPLC检测,测试条件与实施例1的步骤3相同,测得枸橼酸坦度螺酮组合物中,枸橼酸坦度螺酮的含量为98.5%以上;化合物Ⅰ的枸橼酸盐的含量为0.05%,未检出化合物II枸橼酸盐和化合物III枸橼酸盐。
实施例4
以表3中各条件项下制备得到的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为原料,按照上述方法制备枸橼酸坦度螺酮组合物,经HPLC检测,枸橼酸坦度螺酮的含量均在98.5%以上,其中编号3-5的组合物中,枸橼酸坦度螺酮的含量均在99.0%以上。有关物质含量见表4。
表4、检测结果
注:“--”表示为检出。
由上述内容可知,实施例3、4中间体顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的纯化工序中使用了环保、安全、低毒/无毒的试剂,并且具有高产率、高纯度的优点;此外,坦度螺酮组合物的制备采用两步一锅的工艺,无需分离反应生成的中间产物,大大提高了工业生产效率,缩短了生产周期,由本发明方法制备得到的产品中有关物质含量低。
对比例1
1、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备同实施例1的步骤1。
2、枸橼酸坦度螺酮组合物的制备
将上述步骤1制备的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺作为原料,投料量为165g,按照实施例1步骤3的方法制备得到枸橼酸坦度螺酮组合物485g。HPLC检测条件同实施例1步骤3,测得化合物Ⅰ的枸橼酸盐的含量为0.62%,化合物Ⅱ的枸橼酸盐的含量为0.46%,化合物Ⅲ的枸橼酸盐的含量为0.25%。
由实施例1-4与对比例1的结果可知,通过本发明方法可以有效提高枸橼酸坦度螺酮的含量,控制有关物质在较低的限量范围内。
实施例5:本发明药物组合物
将实施例3制备得到的枸橼酸坦度螺酮组合物与淀粉通过等量递增法混匀后,再与微晶纤维素混匀,制粒,装胶囊即得胶囊剂。
实施例6:本发明药物组合物
将原辅料分别过100目筛。将待制备量的实施例4表4编号1组的枸橼酸坦度螺酮组合物与低取代羟丙甲基纤维素通过等量递增法混匀,再依次加入甘露醇、乳糖淀粉,最后加入甜橙香精和硬脂酸镁,混合均匀后压片,即得舌下片剂。
实施例7:本发明药物组合物
将待制备量的实施例4表4编号2组的枸橼酸坦度螺酮组合物、羟丙基甲基纤维素和乳糖混合均匀,过筛,加入75%乙醇溶液制软材,过20目筛制湿颗粒,于50℃左右烘干,20目筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉,混合均匀后压片,即得缓释片剂。
实施例8:本发明药物组合物
将待制备量的实施例4表4编号3组的枸橼酸坦度螺酮组合物、微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠在制粒机中混匀后,加入乙醇制软材,真空干燥后,过筛整理,装袋即得颗粒剂。
实施例9:本发明药物组合物
将待制备量的实施例4表4编号4组的枸橼酸坦度螺酮组合物、微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠在制粒机中混匀后,加入乙醇制软材,真空干燥后,过筛整理,再加入硬脂酸镁混合均匀后压片,即得片剂。
以下通过药效学试验和临床试验进一步说明本发明的有益效果:
下述各组按照实施例5所述方法制得药物组合物胶囊剂,各组的枸橼酸坦度螺酮组合物按照下述方法制得:原始质量组由对比例1制得,质量提高组1由实施例2表2中的第2组制得,质量提高组2由实施例2表2中的第3组制得,质量提高组3由实施例4表4中的第6组制得,质量提高组4由实施例4表4中的第5组制得。
试验1:临床药效试验
使用本发明药物组合物进行多中心的随机、双盲、安慰剂平行对照研究的临床试验,病人总数为120人,随机分为3组,年龄从24到65岁,入组标准为轻度至中度的焦虑患者并符合伴有消化***疾病、胃黏膜损伤或易出血、年龄50岁以上其中至少一个条件。在研究期间病人被禁止使用其它镇静剂、抗炎药、肌松剂、降压药、抗精神病药、抗抑郁药或抗焦虑药。各组分别服用安慰剂、原始质量组(含0.62%化合物Ⅰ的枸橼酸盐,0.46%化合物Ⅱ的枸橼酸盐,0.25%化合物Ⅲ的枸橼酸盐)、质量提高组3(含0.05%化合物Ⅰ的枸橼酸盐)。服药30天后,进行疗效(抗焦虑疗效根据汉密尔顿焦虑量表进行评价分析)和不良反应评价。其中,安慰剂组的有效率为10%,不良反应发生率为5%;原始质量组的有效率为65%,不良反应发生率为35%;质量提高组3的有效率为75%,不良反应发生率为15%。
临床观察结果表明,原始质量组和质量提高组均具有明显的疗效,而质量提高组的药物不良反应发生率明显低于原始质量组,说明质量提高组不但具有抗焦虑效果,其不良反应也有明显降低。
试验2:肝毒性试验
长期使用枸橼酸坦度螺酮组合物的严重不良反应包括对肝脏的损伤,下面通过小鼠的长期给药实验来考察不同质量组的枸橼酸坦度螺酮组合物对肝脏的损伤情况。
将120只体重18~22g的雄性ICR小鼠随机分成6组,每组20只,各给药组按表5所示的药物和剂量连续灌胃给药28天,空白组用生理盐水灌胃,1次/天,取血前禁食12h,在第29天由眼球后静脉丛取血两份,分别测定血清中转氨酶AST和ALT浓度。
表5、长期给药对肝功能的影响
与空白对照组比较:#P<0.05,##P<0.01;与原始质量组比较:*P<0.05,**P<0.01。
试验结果表明,采用常规剂量每天单独给药,原始质量组和空白组相比,小鼠血清中AST和ALT浓度显著升高(##P<0.01);而采用质量提高后的枸橼酸坦度螺酮组合物每天给药,与原始质量组相比,小鼠血清中AST和ALT浓度升高情况均显著降低,尤其是质量提高组2、3、4(**P<0.01);而且AST和ALT的浓度随着质量提高组中化合物Ⅰ的枸橼酸盐、化合物Ⅱ的枸橼酸盐和化合物Ⅲ的枸橼酸盐含量的降低而降低,表明使用质量提高后的枸橼酸坦度螺酮组合物显著降低了其对肝脏的毒性,药物安全性更高。
试验3:抗抑郁动物模型实验
(1)小鼠悬尾实验(抗抑郁实验)
将84只小鼠随机分成7组,每组12只,按表6中的药物分组灌胃给药一次。各组小鼠给药后1h,将小鼠的尾尖1cm处黏贴倒置悬挂,用胶布固定在挂钩上使其呈倒悬状态,头部距离实验台约15cm,每次操作一只,使用动物行为视频分析***记录6min内小鼠的绝望行为,分析后4min内的累计不动时间(s)。判断不动的标准为小鼠停止挣扎,呈倒悬状态,静止不动。
表6、小鼠悬尾实验结果
与空白对照组比较:#P<0.05,##P<0.01;与原始质量组比较:*P<0.05,**P<0.01。
实验结果表明,与空白对照组相比,阳性药组小鼠的累计不动时间明显减少(##P<0.01);原始质量组与质量提高组1、2、3、4的小鼠累计不动时间都小于空白对照组,说明原始质量组与质量提高组均有一定的抗抑郁作用;与原始质量组相比,质量提高组2、3、4小鼠的累计不动时间明显减少(**P<0.01),表明质量提高组抗抑郁效果比原始质量组好;由质量提高组3和4结果可知,小鼠累计不动时间随着化合物Ⅰ的枸橼酸盐含量的增加而减少,均小于质量提高组1和2,表明在本申请范围内,枸橼酸坦度螺酮组合物的抗抑郁效果随化合物Ⅰ的枸橼酸盐含量的增加而变好。
(2)小鼠强迫游泳实验(抗抑郁实验)
将84只小鼠随机分成7组,每组12只,按下表中药物分组灌胃给药一次。各组小鼠给药后1h,将小鼠分别放入高20cm,直径10cm的有机玻璃缸中,有机玻璃缸中盛入25±1℃的水,高度15cm,每次操作一只,并且使用动物行为视频分析***记录6min内小鼠的游泳行为,分析后4min内小鼠强迫游泳的累计不动时间(s)。不动时间判断为动物在水中停止挣扎,呈漂浮状态,只有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
表7、小鼠强迫游泳实验结果
与空白对照组比较:#P<0.05,##P<0.01;与原始质量组比较:*P<0.05,**P<0.01。
实验结果表明,与空白对照组相比,阳性药组小鼠的累计不动时间明显减少(##P<0.01);原始质量组与质量提高组1、2、3、4的小鼠累计不动时间都小于空白对照组,说明原始质量组与质量提高组均有一定的抗抑郁作用;与原始质量组相比,质量提高组2、3、4小鼠的累计不动时间明显减少(**P<0.01);由质量提高组3和4结果可知,小鼠累计不动时间随着化合物Ⅰ的枸橼酸盐含量的降低而增加,且小于质量提高组1,表明在本申请范围内,枸橼酸坦度螺酮组合物的抗抑郁效果随化合物Ⅰ的枸橼酸盐含量的增加而变好。
上述研究结果表明,通过各指标成分的控制,在本发明限定的范围内,可以有效提高枸橼酸坦度螺酮的药效,降低毒副作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (33)
2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.3%。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.2%。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.1%。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.05%。
6.根据权利要求5所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物中化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0。
7.根据权利要求3所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物中化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物中枸橼酸坦度螺酮的含量为98%以上。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物中枸橼酸坦度螺酮的含量为98.5%以上。
10.根据权利要求9所述的枸橼酸坦度螺酮组合物,其特征在于,所述组合物中枸橼酸坦度螺酮的含量为99%以上。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述纯化工序包括向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,冷却,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
13.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述纯化工序包括以下两种方法:
(A)向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,降温至50±5℃,再降温至35±5℃,冷却至室温,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺;
或者
(B)向顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中加入溶剂,加热,冷却至室温,再降温至-10±5℃,过滤,向滤饼中加入溶剂,加热,冷却至室温,再冷却至5±5℃,过滤,干燥,即得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
14.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将1-(2-嘧啶基)哌嗪、1,4-二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中反应,然后加入所述纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺进行反应,将反应液进行纯化得到游离碱,再加入枸橼酸进行反应,即得产物。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述反应液纯化工序包括以下步骤:将所述反应液加入到水中,分液,将有机层酸化至pH≤3.5,分出水层,加入有机溶剂洗涤,分液,调节水层pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱。
16.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,上述制备方法包括如下步骤:将1-(2-嘧啶基)哌嗪、1,4-二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中,回流反应3-4小时,加入所述纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺,回流4-5小时,反应液冷却至室温后加入到水中,分液,有机层加入盐酸溶液酸化,至pH≤3.5,分出水层,加入有机溶剂洗涤,分出水层加入活性炭,过滤,滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上,过滤,干燥得到游离碱,加入枸橼酸和乙醇的混合溶液,回流0.5-1小时,冷却,过滤,向滤饼中加入5-10倍量的乙醇,回流0.5-1小时,冷却,过滤,干燥得到产物。
17.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自:水、醇类、酮类、醚类、酯类、卤代烃类、酰胺类、亚砜类溶剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇或正己醇。
19.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或环己酮。
20.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述醚类溶剂为***、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚。
21.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯或丙酸丁酯。
22.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷。
23.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺类溶剂为DMF或DMAC。
24.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述亚砜类溶剂为DMSO。
25.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的至少一种。
26.根据权利要求25所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙醇与水的混合溶液、甲醇与水的混合溶液、异丙醇与水的混合溶液、丁醇与水的混合溶液、丙酮与水的混合溶液中的任意一种。
27.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为选自乙醇:水=0.1~10:1、甲醇:水=0.1~10:1、异丙醇:水=0.1~10:1、丁醇:水=0.1~10:1、丙酮:水=0.2~5:1中的混合溶剂。
28.根据权利要求27所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为选自:乙醇:水=0.5~4:1、甲醇:水=3~9:1、异丙醇:水=0.2~2:1、丁醇:水=0.15~5:1、丙酮:水=1:1中的混合溶剂。
29.权利要求1-10中任一项所述枸橼酸坦度螺酮组合物在制备抗抑郁和/或抗焦虑药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途,所述抗抑郁和/或抗焦虑药物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
31.根据权利要求30所述的用途,所述抗抑郁和/或抗焦虑药物的剂型包括液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂。
32.根据权利要求30所述的用途,所述抗抑郁和/或抗焦虑药物的剂型包括芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂。
33.根据权利要求30所述的用途,所述抗抑郁和/或抗焦虑药物的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂。
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