CN106946761B - 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚甲酰胺类化合物及其应用。吲哚甲酰胺类化合物包括吲哚甲酰胺类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：其中R1、R2、R3如权利要求书和说明书所述。吲哚甲酰胺类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转到失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚甲酰胺类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用和制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，因其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。而肺癌是一种当今全球发病率和病死率均呈迅速上升态势的肺部恶性肿瘤，绝大多数肺癌均起源于支气管粘膜上皮。肺癌的分类方法很多，根据不同的分类方法，肺癌可分为不同的类型。根据肺癌细胞的分化程度和形态特征，目前将肺癌分为两大类，即非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，前者可以再分为鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌,squamous-cell carcinoma,SCC)、腺癌(adenopcarcinoma,AC)、大细胞未分化癌(简称大细胞癌,large cell carcinoma)以及其他组织类型。肺癌患者中，约85％为NSCLC，其中腺癌是NSCLC的主要组织类型，NSCLC患者5年生存率仍低于15％。研究发现，肺癌患者中存在着大量的表皮生长因子信号转导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，亦称ErbB受体，是一类迄今为止研究得比较多的酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)，其主要成员有EGFR(HER-1/ErbB-1)、HER-2(ErbB-2/neu)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)，它们定位于细胞膜上，具有相似的结构特征。EGFR是由1186个氨基酸残基组成的N端糖基化的单链跨膜糖蛋白，无亚单位结构，分子量为170kD，包括：N端的胞外(ECD)区，由621个氨基酸残基组成，含配体结合位点，包括I、II、III、IV四个亚区；跨膜(TM)区，由23个氨基酸残基组成；C端的胞内区，由542个氨基酸残基构成，含有一个酪氨酸激酶结构域，包括近膜(JM)区、酪氨酸激酶(TK)区，C-末端等三个亚区。细胞的正常生长依赖于信号转导通路的调节，近年来，研究者们发现，EGFR的信号传导途径直接影响细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环环节，与肿瘤的形成和恶化明显有一定关联。已证实，EGFR家族与配体结合后，使受体同源或异源二聚化或寡聚化，可激活其酪氨酸激酶，使自身酪氨酸残基磷酸化，进一步引起下游一系列信号通路的活化从而促发一系列生物学效应，包括基因转录、蛋白表达、细胞***与增值等。综上所述，EGFR不仅调节细胞的***、增生、分化，而且与肿瘤的进展过程如粘附、侵蚀、细胞存活等有关。
大量的研究表明，EGFR和/或其一级配体中的任一个的过度表达或者行为失调是人类许多实体肿瘤的分子学特征。近年的研究更是发现，43％～89％的NSCLC患者的肺癌组织标本中均检测出EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病例恶化进展较快，对放化疗治疗不敏感。EGFR过度表达时，甚至会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，细胞始终处于增生状态，最终发展成为恶性肿瘤。显而易见，以EGFR为靶点的分子靶向治疗在NSCLC的治疗中已显示出广阔的前景，设计并获得高效、高选择性的EGFR抑制剂成为现阶段抗癌研究热点之一。本发明即旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。
现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等。
本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。
其中
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成5-6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1-3个N、O或S的杂原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1个O原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐,
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基，
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基。
进一步地，本发明优选具有如下的结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基，4-氟苯胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；
Ar可以独立地选自苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基，(4-吗啉基)甲基，或2-(4-吗啉基)乙基。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋型剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
具体实施方式
如下反应流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
合成通法：将乙酰乙酸乙酯(15.01g,0.12mol)置于100mL茄形瓶中，搅拌下缓慢滴加取代胺水溶液0.36mol，滴加完毕后室温条件下继续反应3h，静置分层，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，下一步备用。
(1)3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
按照合成通法，得到淡黄色液体15.08g，收率：91.4％。
(2)3-乙胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
按照合成通法，得到无色液体16.31g，收率：86.5％。
实施例2：1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
合成通法：将对苯醌(11.89g,0.11mol)和丙酮120mL置于250mL茄形瓶中，搅拌下滴加上步制得中间体3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯0.11mol，滴加完毕后控温30℃继续反应2h，蒸除溶剂，产物粗品丙酮重结晶。
(1)1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
按照合成通法，得到白色色固体18.92g，收率：73.7％,M.p.:208-210℃(lit.:208-209℃).ESI-MS,m/z:calcd.233.11(M+)；found 234.1([M+H]+),356.1([M+Na]+)。
(2)2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体20.89g，收率：76.8％,M.p.:184-186℃(lit.:184-185℃).ESI-MS,m/z:calcd.247.12(M+)；found 248.1([M+H]+),270.1([M+Na]+)。
实施例3：1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯0.043mol、氢氧化钠(17.15g,0.43mol)、乙醇100mL及水50mL置于250mL茄形瓶中，加热回流反应12h，反应液凉至室温，用6mol/L的盐酸水溶液调pH＝2，析出大量固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
按照合成通法，得到黄色固体6.79g，收率76.98％,M.p.:216-217℃；ESI-MS,m/z:calcd.205.07(M+)；found 204.1([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),8.84(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.63(s,3H),2.65(s,3H)。
(2)2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
按照合成通法，得到黄色固体5.11g，收率：58.27％,M.p.:221-223℃；ESI-MS,m/z:calcd.219.09(M+)；found 218.1([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),8.84(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4：N-苄基-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、苄胺(6.42g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-苄基-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体3.41g，收率58.0％,M.p.:211-213℃；ESI-MS,m/z:calcd.294.14(M+)；found 295.1([M+H]+),317.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.22(m,5H),7.16(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-苄基-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体3.62g，收率58.8％,M.p.:189-190℃；ESI-MS,m/z:calcd.308.15(M+)；found 309.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.34–7.23(m,5H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5：N-(4-氟苄基)-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、4-氟苄胺(7.51g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-(4-氟苄基)-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体4.56g，收率73.0％,M.p.:217-218℃；ESI-MS,m/z:calcd.312.13(M+)；found 313.1([M+H]+),335.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.11(m,3H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-(4-氟苄基)-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体4.81g，收率73.7％,M.p.:167-168℃；ESI-MS,m/z:calcd.326.14(M+)；found 327.1([M+H]+),349.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.11–6.96(m,3H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、邻甲氧基苯氧乙胺(12.16g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体5.89g，收率83.2％,M.p.:193-195℃；ESI-MS,m/z:calcd.354.16(M+)；found 355.2([M+H]+),377.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),6.94–6.84(m,2H),6.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.69(dd,J＝10.5,6.4Hz,2H)3.74(s,3H),3.61(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体6.40g，收率87.0％,M.p.:153-155℃；ESI-MS,m/z:calcd.368.17(M+)；found 369.2([M+H]+),391.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.63(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,6.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.60(q,J＝6.1Hz,2H),3.47–3.37(m,2H),2.55(s,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、胺丙基吗啉(8.65g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体3.20g，收率48.3％,M.p.:180-182℃；ESI-MS,m/z:calcd.331.42(M+)；found 332.4([M+H]+),354.4([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),3.29(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,6H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H)。
(2)N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体2.89g，收率41.9％,M.p.:165-166℃；ESI-MS,m/z:calcd.345.21(M+)；found 346.2([M+H]+),368.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),3.29(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.38(t,J＝6.6Hz,6H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8：N-(呋喃-2-甲基)-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、呋喃甲胺(5.83g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)N-(呋喃-2-甲基)-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体4.23g，收率74.5％,M.p.:207-208℃；ESI-MS,m/z:calcd.284.12(M+)；found 285.2([M+H]+),307.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.62(s,3H),2.55(s,3H)。
(2)N-(呋喃-2-甲基)-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体4.62g，收率77.5％,M.p.:191-192℃；ESI-MS,m/z:calcd.298.13(M+)；found 299.1([M+H]+),321.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝5.5,2.9Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.55(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、3,4-二甲氧基苯乙胺(10.87g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体5.98g，收率81.2％,M.p.:216-218℃；ESI-MS,m/z:calcd.368.17(M+)；found 369.2([M+H]+),391.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.12(s,3H),4.11(s,3H),4.00(s,3H),3.87(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.90(s,3H)。
(2)N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体6.13g，收率80.2％,M.p.:195-196℃；ESI-MS,m/z:calcd.382.19(M+)；found 383.2([M+H]+),405.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.52(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),3.88(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(s,3H),1.61(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例10：N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z01)的合成
将氯乙酰基二乙胺(2.38g,0.016mol)、N-苄基-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺(0.89g,0.0030mol)、无水碳酸钾(4.28g,0.031mol)、碘化钾(0.05g,0.00031mol)及N,N-二甲基甲酰胺20mL置于100mL茄形瓶中，控温80℃反应16h，反应液凉至室温并将其倾入250mL水中，搅拌3h，抽滤得黄色固体，经硅胶柱层析分离(v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝5:1)得到白色粉末0.87g，收率：71.3％。M.p.:119-120℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.3,2927.6,1660.6,1620.2,1431.2,1383.6,1257.3,1190.8,1085.3,834.3,776.2,745.1,701.8；ESI-MS,m/z:calcd.407.22(M+)；found 408.3([M+H]+),430.2([M+Na]+),446.2([M+K]+).；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.37–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(s,2H),3.66(s,3H),3.38(dd,J＝7.1,2.9Hz,2H),3.35(dd,J＝7.1,2.9Hz,2H),2.72(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11：N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z02)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：49.2％。M.p.:105-106℃；IR:(KBr,cm-1):υ3434.3,2925.2,1661.7,1617.5,1530.2,1478.3,1347.7,1259.2,1189.2,1139.2,1082.9,835.4,756.0,704.4；ESI-MS,m/z:calcd.421.24(M+)；found 422.3([M+H]+),444.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.36–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.65(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.36(q,J＝7.0Hz,4H),2.72(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12：N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z03)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：82.4％。M.p.:123-125℃；IR:(KBr,cm-1):υ3349.0,2964.9,2871.1,1656.2,1484.3,1382.6,1270.8,1190.0,1143.3,1084.6,926.2,839.0,798.2,741.2,697.8；ESI-MS,m/z:calcd.435.25(M+)；found 436.2([M+H]+),458.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.26(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.67(s,2H),3.66(s,3H),3.26(q,J＝7.0Hz,4H),2.72(s,2H),1.56–1.48(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13：N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z04)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.07g，收率：79.3％。M.p.:129-130℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.2,2930.3,1657.5,1618.2,1482.3,1383.6,1272.0,1193.7,1145.4,1090.3,795.4,698.8；ESI-MS,m/z:calcd.449.27(M+)；found450.2([M+H]+),472.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.27(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.67(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.29–3.21(m,4H),2.71(s,3H),1.60–1.52(m,4H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14：N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z05)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体1.12g，收率：80.6％。M.p.:105-106℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.2,2919.0,2850.0,1621.9,1485.5,1384.5,1194.7,1120.5,821.2,778.6,697.9；ESI-MS,m/z:calcd.463.28(M+)；found 464.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.70(s,2H),3.65(s,3H),3.20–3.11(m,2H),2.72(s,3H),1.29–1.25(m,4H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H),0.78(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例15：N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z06)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.75g，收率：52.4％。M.p.:101-103℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.1,2959.1,2920.8,1656.7,1621.6,1543.7,1484.8,1422.4,1384.8,1209.4,1143.3,1091.9,817.5,744.8,698.8；ESI-MS,m/z:calcd.477.30(M+)；found478.4([M+H]+),500.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),4.66(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.21–3.14(m,4H),2.72(s,3H),2.02–1.67(m,4H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H),0.79(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例16：N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z07)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：68.3％。M.p.:78-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.6,2923.2,2853.6,1641.2,1618.1,1488.8,1440.1,1212.0,1163.4,1082.8,1017.8,874.0,699.6；ESI-MS,m/z:calcd.419.22(M+)；found420.4([M+H]+),442.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.26(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.66(s,3H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.61-1.53(m,6H)。
实施例17：N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z08)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.83g，收率：58.0％。M.p.:89-90℃；IR:(KBr,cm-1):υ3551.3,3404.6,3336.9,1646.8,1613.0,1546.0,1488.7,1419.9,1384.5,1214.2,1164.4,1977.0,984.4,850.0,806.9,727.7,695.2；ESI-MS,m/z:calcd.433.24(M+)；found 434.7([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.66–1.48(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z09)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.78g，收率：61.9％。M.p.:110-112℃；IR:(KBr,cm-1):υ3442.6,2856.0’1653.8,1483.8,1384.1,1274.2,1207.7,1162.8,1031.3,923.2,850.8,698.4；ESI-MS,m/z:calcd.421.20(M+)；found422.2([M+H]+),444.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.68(s,2H),3.67(s,3H),3.63–3.57(m,8H),2.72(s,3H)。
实施例19：N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z10)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：82.4％。M.p.:161-162℃；IR:(KBr,cm-1):υ3338.5,2969.3,2931.8,1663.5,1546.4,1481.6,1440.8,1279.5,1196.4,1161.6,1112.1,1035.4,970.1,851.3,758.6,707.8；ESI-MS,m/z:calcd.435.22(M+)；found 436.7([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,2H),4.67(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.64–3.52(m,8H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z11)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.99g，收率：66.0％。M.p.:180-181℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.8,2923.0,2852.3,1628.8,1384.4,1253.4,1124.5,777.8,618.2；ESI-MS,m/z:calcd.501.23(M+)；found 502.4([M+H]+),524.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.90–6.81(m,5H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.50(s,2H),4.10(t,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.74–3.71(m,2H),3.66(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例21：N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z12)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.43g，收率：92.3％。M.p.:157-159℃；IR:(KBr,cm-1):υ3455.6,2922.3,1686.6,1619.2,1508.6,1482.9,1384.0,1253.7,1209.9,1127.8,1027.1,975.5,745.5,698.1；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found 516.3([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.89–6.84(m,5H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),4.50(s,2H),4.14–4.09(m,4H),3.76(s,3H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22：N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z13)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：67.2％。M.p.:133-134℃；IR:(KBr,cm-1):υ3442.8,2972.6,2931.4,1658.0,1619.9,1487.1,1383.6,1218.2,1143.2,1086.9,974.6,822.1,757.6,568.6；ESI-MS,m/z:calcd.425.21(M+)；found 426.3([M+H]+),448.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.37(q,J＝6.9Hz,4H),2.72(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23：N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z14)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.85g，收率：64.4％。M.p.:135-137℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.8,3278.3,2925.4,1646.1,1625.0,1510.1,1482.6,1383.4,1263.2,1207.6,1155.5,1070.6,822.5,791.0,706.7；ESI-MS,m/z:calcd.439.23(M+)；found440.4([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.38(q,J＝7.1Hz,4H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24：N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z15)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.06g，收率：77.9％。M.p.:145-147℃；IR:(KBr,cm-1):υ3446.5,2930.0,2360.9,1655.5,1508.8,1484.3,1383.4,1271.9,1190.1,1095.7,819.2,798.4,777.4；ESI-MS,m/z:calcd.453.24(M+)；found454.4([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.29–3.24(m,4H),2.72(s,3H),1.54–1.47(m,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例25：N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z16)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.68g，收率：46.9％。M.p.:120-122℃；IR:(KBr,cm-1):υ3304.4,2963.1,2931.9,1658.7,1619.4,1510.7,1483.0,1423.2,1272.9,1207.6,1158.4,1091.3,835.3,794.0,706.7；ESI-MS,m/z:calcd.467.26(M+)；found468.4([M+H]+),490.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.32–3.21(m,4H),2.72(s,3H),1.59–1.49(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例26：N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z17)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.88g，收率：61.1％。M.p.:137-139℃；IR:(KBr,cm-1):υ3355.2,2961.8,1656.6,1540.3,1485.8,1385.1,1215.7,1145.0,1082.5,821.1,795.3,758.4,712.4,589.9；ESI-MS,m/z:calcd.481.27(M+)；found 482.4([M+H]+),504.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.20–3.13(m,2H),2.72(s,3H),2.01–1.87(m,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H),0.77(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例27：N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z18)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.78g，收率：50.7％。M.p.:112-114℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.7,3295.3,2960.1,2921.4,1665.1,1631.3,1509.6,1483.6,1384.2,1213.4,1151.4,1090.2,842.8,821.8,796.1,749.7,691.1；ESI-MS,m/z:calcd.495.29(M+)；found 496.3([M+H]+),518.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.20–3.15(m,2H),2.71(s,3H),2.08–1.99(m,4H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H),0.76(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例28：N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z19)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.56g，收率：42.7％。M.p.:92-94℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.8,2920.5,2851.1,1626.7,1509.2,1445.4,1220.0,1156.9,1014.3,874.3,803.4,714.5；ESI-MS,m/z:calcd.437.21(M+)；found 438.4([M+H]+),560.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,2H),2.72(s,3H),1.55–1.47(m,6H)。
实施例29：N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z20)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.60g，收率：42.9％。M.p.:126-127℃；IR:(KBr,cm-1):υ3513.3,3308.9,2918.1,2849.7,1655.9,1608.0,1544.5,1510.5,1439.8,1231.5,1210.6,1160.6,1087.6,837.8,809.2,771.2,689.3；ESI-MS,m/z:calcd.451.23(M+)；found 452.2([M+H]+),474.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.67–1.52(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z21)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体1.07g，收率：81.1％。M.p.:181-182℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.9,2919.7,2860.2,1677.1,1627.6,1506.2,1444.1,1214.8,1162.4,1117.0,1032.2,845.3,808.7,720.8；ESI-MS,m/z:calcd.439.19(M+)；found 440.3([M+H]+),462.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.63–3.58(m,8H),2.71(s,3H)。
实施例31：N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z22)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.11g，收率：79.3％。M.p.:151-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3369.5,2966.9,2851.8,1669.9,1620.5,1510.2,1481.1,1352.4,1188.6,1112.9,1028.0,841.8,777.3,707.4；ESI-MS,m/z:calcd.453.21(M+)；found 454.2([M+H]+),476.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.7Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.63–3.59(m,8H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z23)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：46.2％。M.p.:187-189℃；IR:(KBr,cm-1):υ3453.5,3238.6,2912.8,1681.0,1627.1,1506.3,1485.9,1384.4,1252.9,1222.8,1126.3,1026.5,829,.6,790.9,736.4；ESI-MS,m/z:calcd.519.22(M+)；found520.3([M+H]+),542.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.95(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),6.89–6.83(m,4H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.10(t,J＝5.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.74–3.70(m,2H),3.66(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例33：N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z24)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.07g，收率：64.9％。M.p.:166-168℃；IR:(KBr,cm-1):υ3268.1,1673.3,1622.3,1507.4,1482.0,1254.0,1220.4,1125.7,1026.3,831.0,739,8,720.1；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found534.2([M+H]+),556.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.89–6.82(m,5H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.14–4.10(m,4H),3.76(s,3H),3.74–3.70(m,2H),2.71(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z25)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.70g，收率：53.4％。M.p.:164-165℃；IR:(KBr,cm-1):υ3441.3,3274.6,2932,3,1648.8,1551.8,1482.8,1383.1,1256.1,1203.5,1162.1,1119.4,1048.3,1048.3,872.5,794.0,754.4；ESI-MS,m/z:calcd.467.24(M+)；found 468.2([M+H]+),490.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.62(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.89(dd,J＝10.5,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.70(s,3H),1.13–1.08(m,6H)。
实施例35：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z26)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.64g，收率：49.2％。M.p.:138-139℃；IR:(KBr,cm-1):υ3440.6,2931.5,1647.3,1547.0,1504.4,1465.7,1383.4,1224.3,1120.2,871.4,751.4,619.7；ESI-MS,m/z:calcd.481.26(M+)；found482.3([M+H]+),504.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.61(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.5,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.11–1.07(m,6H)。
实施例36：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z27)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.10g，收率：73.8％。M.p.:101-103℃；IR:(KBr,cm-1):υ3328.1,2921.1,1650.6,1626.7,1547.4,1458.7,1250.8,1210.7,1124.3,1025.5,931.6,835.9,746.3；ESI-MS,m/z:calcd.495.27(M+)；found496.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.96–6.85(m,4H),4.64(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.91–3.87(m,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.30–3.25(m,2H),3.16–3.11(m,2H),1.54(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),0.88–0.82(m,6H)。
实施例37：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z28)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.82g，收率：53.6％。M.p.:91-92℃；IR:(KBr,cm-1):υ3288.5,2918.3,1644.0,1533.6,1504.4,1464.0,1419.4,1279.0,1250.9,1122.6,1025.2,848.8,802.4,748.8；ESI-MS,m/z:calcd.509.29(M+)；found510.3([M+H]+),532.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.95–6.86(m,4H),4.63(s,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(q,J＝5.2Hz,2H),3.29–3.25(m,2H),3.16–3.12(m,2H),2.70(s,3H),1.58–1.50(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.82(m,6H)。
实施例38：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z29)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.87g，收率：55.4％。M.p.:85-87℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.4,2920.5,1649.2,1626.5,1505.2,1484.7,1384.1,1250.8,1212.0,1122.0,1024.7,837.8,797.8,745.8；ESI-MS,m/z:calcd.523.3(M+)；found524.3([M+H]+),546.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.68(s,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),3.88(q,J＝5.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.19(d,J＝7.6Hz,2H),3.06(d,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),1.97–1.70(m,4H),0.87–0.81(m,12H)。
实施例39：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z30)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.84g，收率：52.2％。M.p.:95-97℃；IR:(KBr,cm-1):υ3447.0,2920.2,1655.7,1543.8,1482.9,1384.3,1256.8,1204.8,1123.6,1026.5,777.7,741.8；ESI-MS,m/z:calcd.537.32(M+)；found 538.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.69(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.19(d,J＝7.6Hz,2H),3.06(d,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.02–1.86(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.80(m,12H)。
实施例40：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z31)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.78g，收率：54.2％。M.p.:152-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3465.3,2931.0,2854.9,1644.2,1549.1,1504.7,1406.3,1252.2,1219.9,1124.7,1020.5,934.8,851.7,745.3；ESI-MS,m/z:calcd.479.24(M+)；found 480.2.2([M+H]+),502.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.53–3.50(m,2H),3.36–3.32(m,2H),2.70(s,3H),1.60–1.45(m,6H)。
实施例41：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z32)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.84g，收率：56.8％。M.p.:78-79℃；IR:(KBr,cm-1):υ3427.9,2930.7,1638.2,1538.3,1503.7,1467.9,1254.7,1202.3,1163.3,1124.3,1027.0,877.8,852.6,745.9；ESI-MS,m/z:calcd.493.26(M+)；found494.3([M+H]+),516.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.95–6.87(m,4H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.54–3.50(m,2H),3.36–3.33(m,2H),2.70(s,3H),1.64–1.56(m,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z33)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.93g，收率：64.6％。M.p.:111-113℃；IR:(KBr,cm-1):υ3455.0,1653.7,1547.2,1486.1,1384.1,1252.0,1217.3,1125.5,1111.0,1032.6,849.6,743.5；ESI-MS,m/z:calcd.481.22(M+)；found482.2([M+H]+),504.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.98–6.89(m,4H),4.64(s,2H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.61–3.43(m,8H),2.71(s,3H)。
实施例43：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z34)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.04g，收率：69.8％。M.p.:84-85℃；IR:(KBr,cm-1):υ3431.3,2925.5,1633.6,1482.6,1384.1,1251.3,1201.6,1122.6,1028.7,876.8,754.8；ESI-MS,m/z:calcd.495.24(M+)；found 496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.64(s,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.61–3.42(m,8H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z35)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.70g，收率：46.7％。M.p.:172-174℃；IR:(KBr,cm-1):υ3395.2,2933.0,1676.4,1646.3,1544.7,1503.1,1384.7,1252.5,1206.5,1164.2,1125.1,1050.9,927.1,839.3,749.6；ESI-MS,m/z:calcd.501.23(M+)；found502.2([M+H]+),524.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),6.93–6.84(m,4H),4.55(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.67(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例45：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z36)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.84g，收率：54.2％。M.p.:128-129℃；IR:(KBr,cm-1):υ3434.2,3297.7,2927.7,1626.2,1540.0,1481.4,1384.5,1259.3,1230.7,1122.0,1089.5,1037.0,841.7,736.2,703.2；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found516.2([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.94–6.84(m,4H),4.55(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(t,J＝4.9Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z37)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：55.1％。M.p.:169-171℃；IR:(KBr,cm-1):υ3414.8,2928.3,1675.1,1642.7,1542.5,1503.5,1252.7,1221.7,1166.2,1124.2,1048.9,1025.8,843.0,823.5,748.9；ESI-MS,m/z:calcd.519.22(M+)；found520.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.1Hz,2H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.00–6.90(m,5H),6.84(d,J＝7.8Hz,2H),4.54(s,2H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例47：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z38)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：67.5％。M.p.:131-132℃；IR:(KBr,cm-1):υ3436.0,2929.7,1629.8,1543.9,1509.2,1482.1,1384.3,1259.9,1230.9,1211.0,1122.9,1037.5,841.1,735.8；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found 534.2([M+H]+),556.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.20(m,4H),6.99–6.86(m,6H),4.55(s,2H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.72(s,3H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z39)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.53g，收率：37.1％。M.p.:135-137℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.9,2921.4,2852.3,1665.3,1623.0,1539.2,1484.2,1273.8,1202.5,1161.7,917.6,862.4,799.3,700.3；ESI-MS,m/z:calcd.478.26(M+)；found 479.3([M+H]+),501.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.31–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.61–3.58(m,2H),3.56–3.53(m,4H),2.70(s,3H),2.53–2.41(m,6H),1.86–1.78(m,2H)。
实施例49：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z40)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.54g，收率：37.8％。M.p.:156-157℃；IR:(KBr,cm-1):υ3453.3,2931.3,1628.9,1545.7,1484.2,1437.8,1383.8,1271.3,1207.6,1164.4,1114.9,872.1,697.4；ESI-MS,m/z:calcd.492.27(M+)；found493.3([M+H]+),515.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.31–7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.62–3.57(m,4H),3.57–3.54(m,2H),2.70(s,3H),2.56–2.40(m,6H),1.86–1.79(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z41)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.53g，收率：35.6％。M.p.:208-209℃；IR:(KBr,cm-1):υ3336.6,3303.7,2859.7,1633.3,1532.3,1509.5,1485.7,1384.3,1210.3,1168.3,1119.4,1059.0,873.4,770.8；ESI-MS,m/z:calcd.496.25(M+)；found 497.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,4H),6.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,3H),3.64–3.57(m,6H),2.71(s,3H),2.62–2.42(m,6H),1.31–1.19(m,2H)。
实施例51：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z42)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：73.0％。M.p.:182-184℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.1,2926.6,2856.3,1651.3,1511.7,1482.2,1383.6,1338.7,1270.6,1228.6,1210.1,1164.3,1117.8,859.6,768.4；ESI-MS,m/z:calcd.510.26(M+)；found511.3([M+H]+),533.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.7Hz,1H),7.03–6.99(m,4H),6.83(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.56–3.53(m,4H),2.69(s,3H),2.51–2.41(m,6H),1.86–1.78(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例52：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z43)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.94g，收率：58.4％。M.p.:91-92℃；IR:(KBr,cm-1):υ3448.0,2919.7,1653.0,1595.9,1485.2,1384.7,1256.5,1202.8,1117.8,1023.6,872.5,741.6；ESI-MS,m/z:calcd.538.28(M+)；found 539.3([M+H]+),561.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.98–6.88(m,5H),6.87–6.85(m,1H),4.59(s,3H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.76(dd,J＝10.8,5.5Hz,2H),3.65(s,3H),3.63–3.55(m,6H),2.70(s,3H),2.58–2.35(m,6H),1.93–1.78(m,2H)。
实施例53：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z44)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.10g，收率：68.8％。M.p.:97-98℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.3,2921.2,1668.9,1628.6,1541.7,1505.7,1481.8,1418.9,1254.5,1161.9,1124.5,1026.4,863.9,799.7,746.4；ESI-MS,m/z:calcd.552.29(M+)；found553.3([M+H]+),575.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.96–6.87(m,1H),4.56(s,2H),4.15–4.10(m,4H),3.80(s,3H),3.76(dd,J＝10.6,5.5Hz,2H),3.59–3.53(m,6H),2.69(s,3H),2.49–2.41(m,6H),1.85–1.77(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例54：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z45)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.74g，收率：62.2％。M.p.:145-147℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.1,2921.9,2851.8,1657.1,1631.4,1483.8,1465.4,1384.3,1162.0,838.0,700.6,666.4；ESI-MS,m/z:calcd.397.20(M+)；found398.2([M+H]+),420.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.32(d,J＝3.0Hz,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),4.65(s,2H),3.65(s,3H),3.40(q,J＝7.0Hz,4H),2.70(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例55：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z46)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：50.4％。M.p.:120-121℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.7,2922.1,1636.2,1536.4,1481.4,1419.4,1383.7,1263.8,1191.2,1162.4,1146.0,1084.7,1015.0,921.8,801.0,744.3；ESI-MS,m/z:calcd.411.22(M+)；found 412.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.69(s,2H),4.11(d,J＝7.1Hz,2H),3.39(q,J＝6.9Hz,4H),2.69(s,3H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z47)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.92g，收率：71.9％。M.p.:123-124℃；IR:(KBr,cm-1):υ3439.7,3346.9,2921.0,1659.8,1622.1,1519.3,1484.4,1383.6,1281.7,1198.5,1146.2,1085.1,1017.9,927.0,832.2,752.2；ESI-MS,m/z:calcd.397.20(M+)；found 398.2([M+H]+),420.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.69(s,2H),3.64(s,3H),3.29–3.21(m,4H),2.70(s,3H),1.68–1.52(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例57：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z48)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：54.5％。M.p.:96-97℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.3,3279.9,2924.6,1656.8,1619.3,1482.4,1424.1,1383.1,1273.3,1200.9,1162.4,1089.5,1009.7,917.9,832.5,794.6,726.2；ESI-MS,m/z:calcd.439.25(M+)；found 440.2([M+H]+),462.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.69(d,J＝5.5Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.29–3.22(m,4H),2.70(s,3H),1.64–1.53(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例58：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z49)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：52.9％。M.p.:102-104℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.8,2921.9,1662.7,1624.9,1482.6,1384.4,1281.8,1158.6,1141.8,1076.2,1015.3,917.3,883.2,839.9,795.6,752.7；ESI-MS,m/z:calcd.453.26(M+)；found454.2([M+H]+),476.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H),4.68(s,2H),3.63(s,3H),3.23–3.20(m,2H),2.69(s,3H),2.05–1.70(m,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例59：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z50)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.69g，收率：49.3％。M.p.:68-70℃；IR:(KBr,cm-1):υ3417.0,2955.8,2922.0,1661.0,1625.5,1529.4,1480.5,1421.1,1385.1,1347.0,1283.1,1271.2,1190.8,1159.4,1142.4,1077.2,1016.8,919.0,840.7,791.8,758.9；ESI-MS,m/z:calcd.467.28(M+)；found 468.2([M+H]+),490.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),3.21–3.19(m,2H),2.70(s,3H),1.99–1.79(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例60：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z51)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.71g，收率：57.7％。M.p.:79-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.1,2929.9,2854.9,1639.4,1487.0,1443.2,1384.1,1208.2,1140.5,1079.9,1010.0,839.7,803.8,758.4,602.8；ESI-MS,m/z:calcd.409.20(M+)；found 410.2([M+H]+),432.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H),4.64(s,2H),3.65(s,3H),3.54(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(t,J＝5.0Hz,2H),2.70(s,3H),1.61-1.53(m,6H)。
实施例61：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z52)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.84g，收率：66.1％。M.p.:81-82℃；IR:(KBr,cm-1):υ3527.8,3414.4,3936.2,2855.6,1647.5,1618.6,1545.0,1487.3,1441.5,1383.9,1207.6,1165.7,1140.5,1074.8,1006.4,878.0,852.9,812.7,745.8；ESI-MS,m/z:calcd.423.22(M+)；found 424.2([M+H]+),446.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),4.69(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.64–1.61(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例62：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z53)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.98g，收率：79.7％。M.p.:181-183℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.2,2923.5,2853.5,1654.1,1616.3,1483.7,1412.5,1356.8,1269.4,1191.1,1158.7,1029.9,1002.5,841.6,799.0,741.7；ESI-MS,m/z:calcd.411.18(M+)；found 412.1([M+H]+),434.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.62–3.59(m,8H),2.68(s,3H)。实施例63：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z54)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.83g，收率：64.8％。M.p.:128-129℃；IR:(KBr,cm-1):υ3322.6,2973.1,1666.4,1639.9,1544.6,1440.6,1357.3,1308.3,1278.5,1202.0,1161.5,1113.3,1037.7,966.3,879.1,851.8,801.8,757.0；ESI-MS,m/z:calcd.425.20(M+)；found 426.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.33(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.66–3.58(m,8H),2.68(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例64：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z55)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.69g，收率：53.5％。M.p.:169-170℃；IR:(KBr,cm-1):υ3402.6,2918.1,2849.8,1681.3,1616.2,1545.0,1485.0,1383.9,1213.9,1164.4,1054.6,917.8,827.2,795.7,729.6,696.2；ESI-MS,m/z:calcd.431.18(M+)；found432.2([M+H]+),454.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.33–7.29(m,5H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.34(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),4.57(s,2H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.65(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例65：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z56)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.29g，收率：96.3％。M.p.:170-172℃；IR:(KBr,cm-1):υ3397.5,2920.7,2851.2,1672.1,1625.6,1543.2,1482.7,1384.2,1264.4,1199.8,1163.7,1028.1,920.8,804.3,738.8,699.3；ESI-MS,m/z:calcd.445.20(M+)；found 446.2([M+H]+),468.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝5.8Hz,1H),7.34–7.29(m,5H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),4.58(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例66：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z57)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.12g，收率：83.0％。M.p.:198-200℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.1,2923.2,2852.7,1740.5,1630.7,1465.3,1384.0,1259.7,1166.0,1117.4,618.3；ESI-MS,m/z:calcd.449.18(M+)；found450.2([M+H]+),472.2([M+Na]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),4.58(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例67：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z58)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.22g，收率：87.8％。M.p.:154-156℃；IR:(KBr,cm-1):υ3403.0,2920.5,2850.9,1650.6,1625.0,1510.3,1483.0,1384.1,1339.2,1266.6,1223.2,1159.0,1015.3,796.6,772.3,730.9；ESI-MS,m/z:calcd.463.19(M+)；found 464.2([M+H]+),486.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝5.7Hz,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝5.6Hz,2H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.34(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.3Hz,2H),4.58(s,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例68：N-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z59)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.24g，收率：84.4％。M.p.:178-180℃；IR:(KBr,cm-1):υ3456.2,3258.1,2920.9,1680.7,1627.5,1507.2,1486.7,1384.2,1254.0,1230.0,1165.0,1126.2,1024.9,923.0,841.9,788.5,739.0；ESI-MS,m/z:calcd.491.21(M+)；found 492.2([M+H]+),514.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.93–6.84(m,4H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),4.47(s,2H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(s,3H),3.76–3.72(m,2H),3.62(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例69：N-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z60)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.12g，收率：73.7％。M.p.:164-166℃；IR:(KBr,cm-1):υ3443.7,3269.6,2969.7,1679.6,1619.0,1556.4,1508.4,1482.6,1386.5,1254.1,1222.1,1126.2,1076.0,1011.2,924.3,860.7,786.8,738.3,698.6；ESI-MS,m/z:calcd.505.22(M+)；found 506.2([M+H]+),528.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.90–6.87(m,4H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(t,J＝5.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.77–3.74(m,2H),2.70(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例70：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z61)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.62g，收率：43.1％。M.p.:112-114℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.8,3324.1,2923.7,1657.9,1613.5,1515.6,1481.3,1383.6,1260.1,1236.4,1187.5,1160.4,1139.3,1028.0,835.7,801.0,763.0；ESI-MS,m/z:calcd.481.26(M+)；found 482.3([M+H]+),504.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝3.3Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝4.8Hz,3H),4.64(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.74(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),3.62(s,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,4H),2.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例71：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z62)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：41.6％。M.p.:116-117℃；IR:(KBr,cm-1):υ3441.5,2924.5,1641.9,1626.4,1517.0,1483.1,1383.8,1263.0,1235.0,1209.8,1139.8,1030.5,789.3,720.6,704.0；ESI-MS,m/z:calcd.495.27(M+)；found496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝3.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝6.2Hz,3H),4.65(s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.75(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),3.40(q,J＝7.1Hz,4H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例72：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z63)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.64g，收率：43.2％。M.p.:62-64℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.7,2930.2,2853.7,1631.9,1514.8,1483.1,1383.9,1259.8,1234.5,1157.0,1138.9,1025.8,798.5,763.9；ESI-MS,m/z:calcd.493.26(M+)；found494.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(t,J＝2.5Hz,3H),4.64(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.75(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),3.63(s,3H),3.56–3.52(m,2H),3.50–3.47(m,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.63–1.51(m,6H)。
实施例73：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z64)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.48g，收率：31.6％。M.p.:96-98℃；IR:(KBr,cm-1):υ3344.3,2930.9,1659.8,1616.8,1513.9,1480.3,1260.6,1235.2,1187.2,1157.8,1087.1,1027.3,845.5,784.1,763.6；ESI-MS,m/z:calcd.507.27(M+)；found508.3([M+H]+),530.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.5Hz,3H),4.65(s,2H),4.11(dd,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.76(d,J＝3.5Hz,2H),3.57–3.48(m,4H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.67(s,3H),1.73–1.61(m,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例74：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z65)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.63g，收率：42.3％。M.p.:79-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3438.0,2921.8,2852.3,1631.8,1515.4,1484.3,1384.2,1261.6,1235.8,1158.3,1113.9,1028.8,850.2,801.6；ESI-MS,m/z:calcd.495.24(M+)；found496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,3H),4.65(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.78–3.74(m,2H),3.65(s,3H),3.64–3.59(m,8H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(s,3H)。
实施例75：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z66)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.64g，收率：41.8％。M.p.:67-68℃；IR:(KBr,cm-1):υ3439.1,2922.0,2852.1,1631.4,1514.6,1464.5,1384.1,1261.7,1235.1,1156.9,1113.3,1027.6,849.2,798.8,619.1；ESI-MS,m/z:calcd.509.25(M+)；found510.2([M+H]+),532.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.82(d,J＝5.6Hz,3H),4.65(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H),3.66–3.61(m,8H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例76：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z67)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.71g，收率：45.8％。M.p.:175-176℃；IR:(KBr,cm-1):υ3420.4,2923.7,1647.6,1616.5,1514.9,1481.2,1383.9,1262.4,1232.1,1157.9,1029.3,859.7,799.9,743.5,699.5；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found 516.2([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.28(m,5H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,3H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),4.53(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.73(d,J＝6.7Hz,2H),3.65(s,3H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H)。
实施例77：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z68)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.81g，收率：50.9％。M.p.:158-159℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.7,2919.6,1678.9,1625.7,1515.1,1481.5,1384.1,1259.7,1236.3,1157.5,1140.3,1027.7,796.0,751.7；ESI-MS,m/z:calcd.529.26(M+)；found 530.2([M+H]+),5552.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.29(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.85–6.80(m,3H),6.79(d,J＝1.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),4.53(s,2H),4.11(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.73(d,J＝6.7Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例78：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z69)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.89g，收率：55.6％。M.p.:164-166℃；IR:(KBr,cm-1):υ3411.4,2925.8,1678.4,1629.2,1511.5,1485.6,1260.4,1234.3,1157.0,1023.8,874.9,808.1,774.3,706.6；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found 534.2([M+H]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.30–7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.84–6.78(m,4H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),4.51(s,2H),3.80(s,3H),3.76(d,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.66(s,3H)。
实施例79：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z70)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.92g，收率：56.1％。M.p.:131-133℃；IR:(KBr,cm-1):υ3420.6,2921.1,2851.5,1631.6,1546.7,1509.9,1468.2,1384.4,1161.5,1136.7,1026.3,617.9；ESI-MS,m/z:calcd.547.25(M+)；found548.3([M+H]+),570.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30–7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.01–6.97(m,2H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.85–6.79(m,4H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),4.52(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝6.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
药理实施例
实施例80：受试化合物对A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞增殖的抑制活性初筛实验方法。
1.实验材料
细胞系：A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞，以6000/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
化合物编号Z01-Z70目标化合物：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、20μM、10μM、5μM、2μM五个不同浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
MTT：以PBS溶解为5mg/mL，保存于-20℃。
2.实验方法
利用MTT方法，选取A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。细胞株在Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)。当细胞增殖至80-90％时使其合并随后进行不超过20代的传代培养，然后在下一步处置前使它们适应环境达到24h。将这些细胞置于96孔板上(8×104/mL)，然后在含有5％CO2的湿润环境中培养过夜并控温在37℃。24h过后加入不同浓度的发明代表性化合物。再经过24h的培养，向其中加入MTT(5mg/mL)并继续培养4h。移除培养基质，将晶体溶解于DMSO中，利用酶标仪(TECAN SPECTRA,Wetzlar,德国)在490nm波长下测量吸光度。根据公式：细胞生长抑制率＝(1-药物组OD值/对照组OD值)×100％，计算相应浓度下的细胞生长抑制率，以受试化合物的不同浓度及对细胞的抑制率作对数曲线，计算受试化合物相对应的IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表1：
表1
实施例81：受试化合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果实验方法。
(1)实验材料
野生型及各种突变型(T790M,L858/T70M)EGFR，待测化合物均为细胞增殖抑制活性较好的化合物。
(2)实验方法
将一系列梯度浓度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5min，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30min后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1h后，在Molecular Device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表2：
表2
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例82：明胶胶囊
硬明胶胶囊的制备采用：
可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。
实施例83：片剂
片剂的制备采用
将上述组分混合并压制成片剂。
实施例84：片剂
每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下：
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
实施例85：混悬液
每5ml含有0.1-1000mg药物的混悬液制备如下：
令药物经美国45号目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入上述糊剂。随后加入足量的水以达到所需的体积。
实施例86：组合片剂
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。
Claims (8)
1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，(4-吗啉基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Ar为苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基。
3.如下所示的化合物及其药学上可接受的盐，选自：
N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病药物中的应用。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤以及表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病为小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体为HER-1、HER-2、HER-3或HER-4。
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| EGFR and Src are involved in indole-3-carbinol-induced death and cell cycle arrest of human breast cancer cells;Elena P.Moiseeva et al.;《Carcinogenesis》;20060906;第28卷(第2期);第435-445页 |
| EGFR酪氨酸激酶抑制剂5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚类化合物的设计与合成;王久亮.;《中国优秀硕士学位论文全文数据库·医药科技辑》;20150815(第08期);E079-100 |
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