CN106938979B - 一种no供体型他汀衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

一种no供体型他汀衍生物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物，该化合物具有较好的NO释放活性，具有较好的应用前景，可用于抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化等方面。本发明还提供了制备所述化合物的方法。

Description

一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制药及药物化学领域，涉及一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用，具体涉及一种N-芳基-N′-羟基胍类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
一氧化氮(Nitric oxide，NO)是上世纪80年代在哺乳动物体内发现的一种执行信使作用的重要的气体小分子，1992年被美国Science杂志评选为年度明星分子。从上世纪80年代末开始，人们主要研究了N0的生理功能。发现其可舒张血管，参与血压调节；降低血小板的聚集，有抗血栓的功能；它也可以抑制血管平滑肌增殖，有抗动脉粥样硬化作用；可影响中枢神经***神经递质的释放；可通过非特异杀伤胞内细菌、寄生虫及恶性肿瘤细胞等而增强机体的非特异性免疫功能；可通过抑制T淋巴细胞的增殖而抑制机体的特异性免疫；以及可以保护消化***等的生理作用。
他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是目前最为有效、临床应用最广泛的血脂调节药物。他汀类药物可以有效降低血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，还可以大幅度降低甘油三酯(TG)并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。一些临床试验已经证明，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物具有降低冠状动脉疾病和中风风险的作用[Izzat NN等.The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2000，293：315；Gotto Jr等.American Journal of Cardiology，2005，96：34F-38F.]。但是这种保护作用需要较高剂量且需数天至数周后才能显现，这就限制了其在这方面的应用。并且他汀类药物也有一定的安全风险。肌毒性是他汀类药物的主要不良反应，肌毒性的临床表现为肌痛、肌触痛、肌无力，并伴有肌酸激酶升高，最严重的为横纹肌溶解症，但这种不良反应极为罕见。西立伐他汀因为用药不当引起了严重横纹肌溶解而于2001年退市。
因此，开发出一类在调节血脂的同时还具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性以及减小或消除肌毒性等功能的药物将极具市场前景。将NO供体与现有他汀类药物通过某些连接基骈合成为孪药，使其进入机体后同时发挥原药和NO的共同作用，达到协同增效目的。根据这种理念，NicOx公司已经合成了多种孪药，包括NO供体型普伐他汀(NCX-6550)、NO供体型氟伐他汀(NCX-6553)、NO供体型阿托伐他汀(NCX-6560)。这些新药的降血脂活性与相应的他汀类药物相当或更强，同时具备了一些新的功能，如NCX-6550表现出了比普伐他汀更强的抗炎活性，NCX-6550和NCX-6553都可抑制主动脉平滑肌的增殖。根据NicOx公司发布的信息称NCX-6560具有比阿托伐他汀更好的安全性和耐受性(http://www.nicox.com/asp/NCX6560.asp)，而且有抗凝血和抗炎功能。
N-羟基胍类化合物是另一种有效的N0供体。研究发现，N-羟基胍类化合物在体内有抗白血病细胞和抗肿瘤活性，这类化合物在体内释放的NO是细胞生长抑制和细胞毒性的原因。研究还发现这类化合物有抗高血压活性，一些化合物对缺血再灌注有保护作用。
NitroMed公司宣称N-羟基胍类化合物与其他血管活性药物按比例同时服用可作为对肺病、性功能失调、缺氧、心血管疾病、甚至失忆等疾病的新治疗方法。国内已经展开了N-芳基-N′-羟基胍类NO供体化合物的应用研究，获得了一些具有较好生理活性的拼合药物。张治国等[张治国等.药学学报，2004，39(9)：705-710.]将N-芳基-N′-羟基胍类化合物与抗哮喘药塞曲司特拼合，得到的拼合药物抗哮喘活性显著强于塞曲斯司特。王未东等[王未东等.中国药物化学杂志，2004，14(1)：1-8]将N-芳基-N′-羟基胍类NO供体化合物与抗炎药氟罗布芬相拼合，得到的拼合药物大幅降低了氟罗布芬的胃肠道不良反应。Chen等[ChenL.et al.Chinese Journal of Natural Medicines 2010，8(6)：436-440]将N-芳基-N′-羟基胍类NO供体化合物与抗肝炎药齐墩果酸拼合，得到的拼合药物对人肝癌细胞有较强的抑制活性。N-芳基-N′-羟基胍类化合物与白杨素[彭圣明.湘潭大学博士学位论文.2009]拼合得到了具有抗糖尿病活性的新化合物。N-芳基-N′-羟基胍类NO供体化合物与降血压药物替米沙坦[石卫兵等.2006年第六届中国药学会学术年会会议论文，4145-4152]拼合，得到了具较好的血管舒张活性的新化合物。
不过，是否可以将N-芳基-N′-羟基胍类NO供体药物与他汀类药物拼合，获得具有更好技术效果的新化合物，目前还尚未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的缺点和技术空白，本发明的目的之一在于提供一种具有通式(I)所示结构式的化合物，该化合物为全新结构的一氧化氮供体型他汀衍生物，可用于治疗高脂血症，治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症和动脉粥样硬化，同时具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性。
其中，R1为他汀残基；R2为酰基；R3代表H或X代表F、Cl、Br、H、CH3、OCH3、N3或碳原子数少于3个的烷氧基。
优选的，R1包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为如下中的一种：
更优选的，R1为如下结构中的一种：
R2为优选为
优选的，R3为
举例而言，本发明所述化合物包括但不限于以下化合物：
优选的，本发明所述化合物为以下化合物：
本发的另外一个目的在于提供上述化合物的制备方法，以R2为R3为为例，所述方法包括步骤：
(1)芳胺、硫氰酸铵及苯甲酰氯在有机溶剂中反应得到中间体2；
(2)中间体2碱性条件水解得到中间体3；
(3)中间体3与CH3I在有机溶剂中反应得到中间体4；
(4)中间体4与NH2OH·HCl在碱性溶液中反应得到NO供体化合物1；
(5)Boc2O保护化合物1，得到中间体5；
(6)中间体5在三乙胺催化下与4-氯甲基苯甲酰氯反应得到中间体6；
(7)中间体6在KI催化下与他汀的盐在有机溶剂中反应得到目标物I；
本发明的另外一个目的在于提供上述化合物在制备具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化中至少一个作用的药物方面的用途。
本发明还有一个目的，在于提供上述化合物在药物及其生理学上可接受的溶剂化物或多晶型物。
本发明的有益效果：
本发明所得化合物具有较好的NO释放活性，具有较好的应用前景，可用于抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化等方面。
附图说明
图1为本发明所用的NO体外释放标准曲线与回归方程图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯
步骤1：N-(4-氯苯基)-N′-苯甲酰基硫脲即化合物2a
室温下，将18.42g NH4SCN溶于250ml丙酮中，搅拌下一次性加入29.5g PhCOCl，升温至回流反应15min，停止加热，冷却至室温，分批缓慢加入20.58g 4-氯苯胺，继续搅拌至反应完全，冷却到室温。反应液倾入的700g碎冰中，待冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用丙酮重结晶，干燥，得到白色至类白色针状结晶41.5g，产率为88.5％。mp：144.5-145.4
步骤2：1-(4-氯苯基)-硫脲即化合物3a
将41.0g 2a加入到500ml 10％氢氧化钠溶液中，升温至80℃，搅拌至TLC检测反应完全反应完全。将反应液倾入含有92ml浓盐酸的1200g碎冰中，搅拌下用浓氨水调pH8-9，搅拌至冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用去离子水洗涤，减压真空干燥，然后将干燥产物用丙酮/石油醚 1∶3重结晶，得到灰白色产物25.6g，产率97.3％。mp：176.9-177.6
步骤3：S-甲基-N-(4-氯苯基)脒基硫醚即化合物4a
将24.0g 3a与24.0g CH3I悬浮于240ml无水EtOH中，升温至回流至TLC检测反应完全。浓缩除去EtOH得到固体产物，用乙酸乙酯洗涤浓缩产物，得到类白色固体产物24.6g，产率95.5％。
M+1：201.0
步骤4：1-(4-氯苯基)-2-羟基胍即化合物1a
将24.0g 4a溶于240ml EtOH中，加入16.6g NH2OH.HCl，降温至0-10℃，用10％NaOH溶液调pH10-11。在此温度下搅拌至TLC检测反应完全，浓缩除去EtOH得到白色固体。向该固体加入***和去离子水，搅拌，过滤，滤饼用***洗涤得产物20.4g，产率91.0％。
M+1：186.1，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(s，1H)，7.78(s，1H)，7.25(dd，4H)，5.10(s，2H)。
步骤5：2-[(叔丁氧羰基)氧基]-1-(4-氯苯基)胍即化合物5a
室温下将2.8g 1a溶于二氧六环/水混合溶剂中，一次性加入4.2ml三乙胺，搅拌，降温至0℃，将3.9g Boc2O溶于5ml二氧六环中，缓慢滴入反应液中。反应0.5h后浓缩反应液至干，加入冷***，搅拌，过滤，浓缩滤液至体积不再减小，再次加入冷***，搅拌，过滤。合并2次滤饼，用丙酮/水体系结晶，得到产物2.0g，产率46.5％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(s，1H)，7.32(dd，4H)，5.76(s，2H)，1.45(s，9H)
步骤6：N-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)脒基}-4-氯甲基苯甲酰胺即化合物6a
氮气保护下，将2.0g 5a溶于100ml无水二氯甲烷中，降温至-10℃，加入1.5ml三乙胺，然后将15ml 1.5g 4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，搅拌约0.5h，反应完全。水洗反应液1次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层2-3次，再用饱和食盐水洗涤有机层1-2次，最后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。硅胶柱层析分离得到目标产物6a 0.4g。
步骤7：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯的合成即目标物NO-6a-Ato
将0.4g 6a与1.2g阿托伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6a-Ato
M+1：960.2，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.79(s，1H)，8.05(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52-7.48(m，4H)，7.40(d，2H)，7.26-7.15(m，6H)，7.10-7.07(m，4H)，7.02-6.96(m，2H)，5.21(s，2H)，4.83(d，1H)，4.67(d，1H)，3.93(m，2H)，3.76(m，1H)，3.53(m，1H)，3.23(m，1H)，2.52(dd，1H)，2.36(dd，1H)，1.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.44(s，9H)，1.40(m，1H)，1.35(d，6H)，1.31(m，1H)
实施例2：(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6a-Pita
将0.4g 6a与0.8g匹伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6a-Pita
M+1：823.1，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(d，2H，J＝8.4)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H，J＝8.4)，7.50(d，2H，J＝8.8)，7.41(d，2H，J＝8.8)，7.37-7.23(m，6H)，6.51(d，1H)，5.61(dd，1H)，5.22(s，2H)，4.88(d，1H)，4.81(d，1H)，4.13(m，1H)，3.82(m，1H)，2.49(dd，1H)，2.36(dd，1H)，1.51(m，2H)1.44(s，9H)，1.23(m，2H)，1.16(m，1H)，1.02(m，2H)
实施例3：(3R，5S)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酸胺基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-5-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6a-Rosu
将0.4g 6a与0.8g瑞舒伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6a-Ato
M+1：883.3，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03(d，2H)，7.70(dd，2H)7.59(d，2H)，7.50(d，2H)，7.41(d，2H)，7.26(dd，2H)，6.52(d，1H)，5.51(dd，1H)，5.21(s，2H)，4.97(d，1H)，4.85(d，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.55(s，3H)，3.44(s，3H)，2.56(dd，1H)，2.38(dd，1H)，1.58(m，2H)，1.44(s，9H)，1.33(q，1H)，1.22(d，6H)
实施例4：(3R，5R)-7-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸--{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氯苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物
NO-6a-Sim
将0.4g 6a与0.8g辛伐他汀钠溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6a-Sim
M+1：838.2，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.05(d，2H)，7.61(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(d，2H)，5.94(d，1H)，5.75(dd，1H)，5.48(brs，1H)，5.21(s，2H)，5.15(brs，1H)，4.81(d，1H)，4.48(d，1H)，4.02(m，1H)，3.45(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.38(m，2H)，2.29(m，1H)，2.23(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，1.55-1.46(m，4H)，1.44(s，9H)，1.40-1.33(m，2H)，1.26-1.23(m，5H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.80(d，3H)，0.74(t，3H)
实施例5：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6b-Ato
步骤1：N-(4-氟苯基)-N′-苯甲酰基硫脲即化合物2b
室温下，将27.0g NH4SCN溶于500ml丙酮中，搅拌下一次性加入42.6g PhCOCl，升温至回流反应15min，停止加热，冷却至室温，分批缓慢加入34.0g 4-氟苯胺，继续搅拌至反应完全，冷却到室温。将反应液倾入的1200g碎冰中，待冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用丙酮重结晶，干燥，得到白色至类白色针状结晶65.0g，产率为77.4％。mp：131.6-132.3℃。
步骤2：1-(4-氟苯基)-硫脲即化合物3b
将65.0g 2b加入到700ml 10％氢氧化钠溶液中，升温至80℃，搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倾入含有140ml浓盐酸的1200g碎冰中，搅拌下用浓氨水调pH8-9，搅拌至冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用去离子水洗涤，减压真空干燥，然后将干燥产物用丙酮/石油醚 1∶3重结晶，得到灰白色产物38.0g，产率94.2％。mp：168.3-168.5
步骤3：S-甲基-N-(4-氯苯基)脒基硫醚即化合物4b
将43.0g 3b与53.8g CH3I悬浮于500ml无水EtOH中，升温至回流至TLC检测反应完全。浓缩除去EtOH得到固体产物，用乙酸乙酯洗涤浓缩产物，得到类白色固体产物44.0g，产率96.6％。
步骤4：1-(4-氟苯基)-2-羟基胍即化合物1b
将24.0g 4b溶于240ml EtOH中，加入18.4g NH2OH.HCl，降温至0-10℃，用10％NaOH溶液调pH10-11。在此温度下搅拌至TLC检测反应完全，浓缩除去EtOH得到白色固体。向该固体加入***和去离子水，搅拌，过滤，滤饼用***洗涤得产物18.6g，产率82.4％。
M+1：170.1
步骤5：2-[(叔丁氧羰基)氧基]-1-(4-氟苯基)胍即化合物5b
室温下将3.0g 1b溶于二氧六环/水混合溶剂中，一次性加入5.0ml三乙胺，搅拌，降温至0℃，将4.0g Boc2O溶于5ml二氧六环中，缓慢滴入反应液中。反应0.5h后浓缩反应液至干，加入冷***，搅拌，过滤，浓缩滤液至体积不再减小，再次加入冷***，搅拌，过滤。合并2次滤饼，用丙酮/水体系结晶，得到产物2.2g，产率46.1％。
M+1：270.1，H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(s，1H)，7.38(dd，2H)，7.05(t，2H)，5.69(s，2H)，1.46(s，9H)
步骤6：N-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)脒基}-4-氯甲基苯甲酰胺即化合物6b
氮气保护下，将2.0g 5b溶于100ml无水二氯甲烷中，降温至-10℃，加入1.5ml三乙胺，然后将15ml 1.5g 4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，搅拌约0.5h，反应完全。水洗反应液1次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层2-3次，再用饱和食盐水洗涤有机层1-2次，最后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。硅胶柱层析分离得到目标产物6b 0.5g。
M+1：422.0
步骤7：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6b-Ato
将0.4g 6b与1.2g阿托伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6b-Ato
M+1：944.4，δ9.82(s，1H)，8.04(d，2H)，7.60(d，2H)，7.51(d，2H)，7.43(m，2H)，7.29-7.15(m，8H)，7.10-7.06(m，4H)，7.01-6.97(m，2H)，5.21(s，2H)，4.84(d，1H)，4.66(d，1H)，3.92(m，2H)，3.77(m，1H)，3.54(m，1H)，3.22(m，1H)，2.53(dd，1H)，2.35(dd，1H)，1.62(m，1H)，1.51(m，1H)，1.43(s，9H)，1.37(m，1H)，1.36(d，6H)，1.32(m，1H)
实施例6：(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6b-Pita
将0.4g 6b与0.8g匹伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6b-Pita
M+1：807.3，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(d，2H)，7.85(d，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H)，7.43(m，2H)，7.39-7.23(m，8H)，6.51(d，1H)，5.61(dd，1H)，5.22(s，2H)，4.87(d，1H)，4.80(d，1H)，4.12(m，1H)，3.81(m，1H)，2.46(dd，1H)，2.36(dd，1H)，1.51(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(m，2H)，1.18(m，2H)，1.02(d，4H)
实施例7：(3R，5S)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酸胺基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-5-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6b-Rosu
将0.4g 6b与0.8g瑞舒伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6b-Rosu
M+1：807.3，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(d，2H)，7.70(dd，2H)，7.59(d，2H)，7.44(dd，2H)，7.27(q，4H)，6.52(d，1H)，5.51(dd，1H)，5.21(s，2H)，4.97(brs，1H)，4.85(brs，1H)，4.21(brs，1H)，3.90(brs，1H)，3.56(s，3H)，3.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.39(dd，1H)，1.61(m，2H)，1.57(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(m，1H)，1.20(d，6H)
实施例8：(3R，5R)-7-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸--{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-(4-氟苯基)甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6b-Sim
将0.4g 6b与0.8g辛伐他汀钠溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6b-Sim。
M+1：822.4，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.06(d，2H)，7.60(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.27(t，2H)，5.93(d，1H)，5.75(dd，1H)，5.48(brs，1H)，5.20(s，2H)，5.15(br，1H)，4.78(d，1H)，4.44(dd，1H)，4.00(brs，1H)，3.46(brs，1H)，2.54(dd，1H)，2.39(m，2H)，2.30(m，1H)，2.23(dd，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，1.55-1.46(m，4H)，1.43(s，9H)，1.36-1.32(m，2H)，1.24(brs，5H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.80(d，3H)，0.74(t，3H)
实施例9：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6c-Ato
步骤1：N-苯基-N′-苯甲酰基硫脲即化合物2c
室温下，将57.1g NH4SCN溶于500ml丙酮中，搅拌下一次性加入91.4g PhCOCl，升温至回流反应15min，停止加热，冷却至室温，分批缓慢加入46.5g 4-氯苯胺，继续搅拌至反应完全，冷却到室温。反应液倾入的1500g碎冰中，待冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用丙酮重结晶，干燥，得到白色至类白色针状结晶产物120.0g，产率为93.75％
mp：150.0-150.4℃
步骤2：1-苯基硫脲即化合物3c
将120g 2c加入到800ml 10％氢氧化钠溶液中，升温至80℃，搅拌至TLC检测反应完全反应完全。将反应液倾入含有160ml浓盐酸的1500g碎冰中，搅拌下用浓氨水调pH8-9，搅拌至冰融化后过滤，弃去滤液，滤饼用去离子水洗涤，减压真空干燥，然后将干燥产物用丙酮/石油醚1∶3重结晶，得到灰白色产物64.5g，产率92.2％。
mp：172.3-173.6
步骤3：S-甲基-N-苯基脒基硫醚即化合物4c
将62.0g 3c与86.7g CH3I悬浮于5000ml无水EtOH中，升温至回流至TLC检测反应完全。浓缩除去EtOH得到固体产物，用乙酸乙酯洗涤浓缩产物，得到类白色固体产物63.6g，产率93.9％。
步骤4：2-羟基-1-苯基胍即化合物1c
将33.5g 4c溶于500ml EtOH中，加入30.8g NH2OH.HCl，降温至0-10℃，用10％NaOH溶液调pH10-11。在此温度下搅拌至TLC检测反应完全，浓缩除去EtOH得到白色固体。向该固体加入***和去离子水，搅拌，过滤，滤饼用***洗涤得产物25.4g，产率83.6％。
步骤5：2-[(叔丁氧羰基)氧基]-1-苯基胍即化合物5c
室温下将25.0g 1c溶于二氧六环/水混合溶剂中，一次性加入21.0ml三乙胺，搅拌，降温至0℃，将32.7g Boc2O溶于50ml二氧六环中，缓慢滴入反应液中。反应0.5h后浓缩反应液至干，加入冷***，搅拌，过滤，浓缩滤液至体积不再减小，再次加入冷***，搅拌，过滤。合并2次滤饼，用丙酮/水体系结晶，得到产物10.3g，产率24.8％。
M+1：252.5，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.94(s，1H)，7.36(d，2H)，7.20(t，2H)，6.84(t，1H)，5.71(s，2H)，1.45(s，9H)
步骤6：
N-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基脒基}-4-氯甲基苯甲酰胺即化合物6c
氮气保护下，将2.0g 5c溶于100ml无水二氯甲烷中，降温至-10℃，加入2.0ml三乙胺，然后将20ml 2.0g 4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，搅拌约0.5h，反应完全。水洗反应液1次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层2-3次，再用饱和食盐水洗涤有机层1-2次，最后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。硅胶柱层析分离得到目标产物6c 0.4g。
步骤7：(3R，5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6c-Ato
将0.4g 6c与1.2g辛伐他汀钠阿托伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6c-Ato。
M+1：926.3 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.83(s，1H)，8.05(d，2H)，7.60(d，2H)，7.51(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(d，3H)，7.22-7.15(m，6H)，7.10-7.06(m，4H)，7.01-6.96(m，2H)，5.21(s，2H)，4.84(d，1H)，4.66(d，1H)，3.92(m，2H)，3.76(m，1H)，3.53(br，1H)，3.21(m，1H)，2.50(m，1H)，2.35(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.37(m，1H)，1.36(d，6H)，1.30(m，1H)
实施例10：(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6c-Pita
将0.4g 6c与0.8g匹伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6c-Pita。
M+1：789.4，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(d，2H)，7.85(d，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37-7.23(m，8H)，6.51(d，1H)，5.60(dd，1H)，5.22(s，2H)，4.88(d，1H)，4.82(d，1H)，4.13(m，1H)，3.81(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.36(dd，1H)，1.56-1.48(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(m，2H)，1.16(m，1H)，1.02(m，2H)
实施例11：(3R，5S)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酸胺基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-5-]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6c-Rosu
将0.4g 6c与0.8g瑞舒伐他汀钙溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6c-Rosu。
M+1：849.3，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03(d，2H)，7.70(m，2H)，7.59(d，2H)，7.44(m，2H)，7.36(d，2H)，7.25(t，3H)，6.52(d，1H)，5.51(dd，1H)5.21(s，2H)，4.95(d，1H)，4.83(d，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，2.54(q，1H)，2.39(q，1H)，1.55(m，2H)，1.43(s，9H)，1.33(m，1H)，1.19(d，6H)
实施例12：(3R，5R)-7-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸--{4-{N′-[(叔丁氧羰基)氧基]-N-苯基甲脒基}氨基甲酰基}苄酯即化合物NO-6c-Sim
将0.4g 6c与0.8g辛伐他汀钠溶于10ml DMF中，加入KI 0.8g，室温搅拌48h。将反应液倾入50ml去离子水中，乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤EA层，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤饼，浓缩滤液得粗品。柱层析分离得到目标产物NO-6c-Sim。
M+1：804.5，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.05(d，2H)，7.61(d，2H)，7.43(q，2H)，7.36-7.34(m，3H)，5.94(d，1H)，5.75(dd，1H)，5.48(brs，1H)，5.21(s，2H)，5.15(br，1H)，4.82(d，1H)，4.49(d，1H)，4.02(m，1H)，3.45(br，1H)，2.54(dd，1H)，2.38(m，2H)，2.29(m，1H)，2.26(m，1H)，1.97-1.91(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，1.55-1.47(m，4H)，1.43(s，9H)，1.39-1.34(m，2H)，1.23(brs，5)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.78(d，3H)，0.74(t，3H)
实验例1：化合物TM的NO体外释放试验
实验仪器：UV-2450紫外可见分光光度计(岛津公司)；AE163电子分析天平(瑞士MITTLER)
实验试剂：磺胺(AR国药集团化学试剂有限公司)；亚硝酸钠(AR成都市科龙化工试剂厂)；辣根过氧化物酶(AR)；过氧化氢(30％成都市科龙化工试剂厂)；N-1-萘基乙二胺盐酸盐(AR国药集团化学试剂有限公司)；磷酸氢二钠(AR成都市科龙化工试剂厂)；三氟乙酸(AR成都市科龙化工试剂厂)；二氯甲烷(AR成都市科龙化工试剂厂)。Griess试液(取磺胺4.0g，N-1-萘基乙二胺盐酸盐0.125g，85％磷酸6.25ml，共溶于250ml去离子水中，摇匀即得)；80μg/ml辣根过氧化物酶溶液(将20mg辣根过氧化物酶、0.15ml 30％的H2O2及0.0931g乙二胺四乙酸二钠(EDTA)共溶于250ml去离子水中，即得)
实验药物：按照实施例1-12方法制备的目标产物TM
实验方法：
精密称取0.069g干燥的亚硝酸钠，溶于1L去离子水中，形成1mM的亚硝酸钠溶液。精密量取2.00ml该溶液，加入0.50ml Griess试液，稀释到25ml，振摇均匀。分别取该溶液4.00ml，3.00ml，2.50ml，2.00ml，1.50ml，1.00ml于25.0ml容量瓶中，定容到25.0ml，即得0.32×10-5mol/L-1.28×10-5mol/L的亚硝酸钠系列标准溶液。在548nm波长下测定各浓度溶液的吸光度，并根据所得数据绘制标准曲线，以吸光度A对亚硝酸钠标准溶液的浓度C进行回归计算。
分别精密称取12个目标化合物各5.0mg，分别用5ml二甲基亚砜溶解，分别加入50％TFA-DCM溶液各5.00ml，25℃下搅拌1h，浓缩除去DCM，分别用1.0mol/L的Na2HPO4中和到pH 7.4。然后分别加入辣根过氧化物酶溶液各5.00ml，室温孵育30min，再分别加入Griess试液5.00ml，混合均匀，最后分别稀释到100.0ml。取各自稀释液于548nm处测定吸光度，将吸光度值代入回归方程计算出溶液中NO的浓度。并由公式I计算出TM的释放百分率。TM的释放百分率即代表了该供体药物的NO体外释放活性。
其中，W代表NO释放百分率
C代表释放的NO浓度
V代表稀释后的体积(即100.0ml，0.1000L)
M代表NO供体化合物TM的分子量
m代表所取用的供体化合物质量(即5.0mg，5.0×10-3g)
实验结果：
根据实验方法，各种浓度的标准溶液吸光度如表I所示：
表I 各种浓度的标准溶液吸光度
以吸光度A对亚硝酸钠标准溶液的浓度C进行回归计算，绘制标准曲线，结果如图1所示。
按照实验方法，测定12个目标化合物的NO体外释放量如表II所示。
表II 目标化合物体外释放NO相关吸光度
将各目标物TM的吸光度值代入回归方程，可得NO体外释放的浓度，如表III所示。
表III 目标化合物体外释放NO浓度
将表III的数值代入公式I，可得各供体化合物TM的NO释放百分率，如表Ⅳ所示。
表IV 目标化合物的NO释放百分率
从表Ⅳ中数据可以看出，在上述实验条件下化合物NO-6b-Ato和化合物NO-6b-Pita的NO体外释放能力最强，其次是化合物NO-6b-Sim，化合物NO-6a-Ato、NO-6a-Pita、NO-6a-Rosu、NO-6b-Rosu、NO-6c-Sim的NO体外释放能力一般，NO-6c-Ato、NO-6c-Pita、NO-6c-Rosu、NO-6a-Sim的NO体外释放能力最差。据此结果可以认为，化合物NO-6b-Ato、NO-6b-Pita、NO-6b-Sim有较好的NO释放活性，可能有较好的应用前景。
结论：
在本实验条件下，发现所有的目标化合物TM都有NO释放活性，其中3个化合物的NO释放活性较强，有较好的应用前景。

Claims (8)

1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物：
其中，R3代表H或X代表F、Cl、Br、H、CH3、OCH3、N3或碳原子数少于3个的烷氧基；R1为他汀残基且为如下结构中的一种：
，
R2为
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3为
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构中的一种：
5.权利要求1～4任一项所述化合物在药学或生理学意义上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为F、Cl或H。
7.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，R2为R3为所述方法包括步骤：
(1)芳胺、硫氰酸铵及苯甲酰氯在有机溶剂中反应得到中间体2；
(2)中间体2碱性条件水解得到中间体3；
(3)中间体3与CH3I在有机溶剂中反应得到中间体4；
(4)中间体4与NH2OH·HCl在碱性溶液中反应得到NO供体化合物1；
(5)Boc2O保护化合物1，得到中间体5；
(6)中间体5在三乙胺催化下与4-氯甲基苯甲酰氯反应得到中间体6；
(7)中间体6在KI催化下与他汀的盐在有机溶剂中反应得到目标物Ⅰ；
8.权利要求1～6任一项所述化合物在制备具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化中至少一个作用的药物方面的用途。
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