CN106913393B - 一种人工神经支架及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有诱导神经再生活性的人工神经支架，其特征是包含“双层神经导管”、“取向纳米纤维束”、“天然高分子粘合剂”三个部件，是在“取向纳米纤维束”的外面直接制备“双层神经导管”，然后将“天然高分子粘结剂”灌注于“取向纳米纤维束”空隙中制得。“取向纳米纤维束”由双组份纳米纤维膜卷制而成，稀疏排列的纳米纤维束有利于神经细胞长入；神经导管“外层”由疏水性较强的致密纳米纤维膜管构成，可防止***长入，“内层”由双组份纳米纤维膜管构成，有利于毛细血管的重建；“天然高分子粘合剂”是由天然高分子材料制得的水溶液，可添加干细胞。本发明同时公开了人工神经支架的制备方法，以及在周围神经损伤修复中的应用。

Description

一种人工神经支架及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于组织工程领域，涉及一种填充活性取向纳米纤维的人工神经修复材料及其制备方法，以及在周围神经损伤修复中的应用。
背景技术
周围神经损伤是临床常见疾患，其愈后差，致残率高，给病人、家庭和社会带来巨大的经济损失和精神负担。因此，如何促进神经的再生、恢复靶器官的功能一直是全社会关注的热点。对于周围神经缺损，自体神经移植仍是目前修复的“金标准”。其主要缺点是：自体神经取材来源有限，供体与受体神经直径不匹配，同时切取自体神经时也将造成供区的损伤及一定的功能障碍。因此寻找自体神经的替代物以及促进神经再生成为研究的热点。利用生物材料构建的神经再生导管，不仅可以为神经细胞获取营养、生长和代谢提供了一个有利的空间，还具有减轻缝合口的张力，引导神经纤维的生长，提高神经束对合的精确度，防止瘢痕组织侵入再生的神经纤维等优点。
目前，国际上主要出现了四种材料的再生神经导管，包括聚乙醇酸神经导管、胶原蛋白神经导管、小肠粘膜神经导管，以及P(LA-CL)神经导管。然而，胶原蛋白神经导管力学性能较差、降解过快，人工合成材料神经导管生物相容性及引导再生活性较差，脱细胞基质神经导管的原材料来源有限、且存在排斥反应、病毒传播等风险。一个理想的神经导管必须满足一系列条件：1.具有适当的降解速率，神经导管的降解与神经的再生同步。2.材料的生物相容性好，神经细胞可沿着管壁生长，神经快速再生。3.具有沿轴向平行排列的结构，有利于引导神经定向生长。4.可缓释神经生长因子等营养神经的药物，促进神经再生速度。因此，开发一种具有优良的力学性能及生物相容性，能够快速修复长距离神经缺损的再生神经导管具有重要的实际应用价值和社会效益。
国内有较多采用静电纺丝技术开发神经导管的报道，专利201410279780.8报道了一种轴向取向纳米纤维神经导管的制备方法，利用磁场控制的静电纺丝得到可降解的轴向取向纳米纤维神经导管，生物相容性好，能够引导神经细胞沿着取向生长，促进受损神经再生修复。专利201010598436.7报道了一种具有高度取向管中管结构的可降解神经导管及其制备方法，包括外层管状基材和内部小管，内部小管是将静电纺丝纳米纤维毡在管状模具上卷曲而成，有利于引导神经细胞再生。专利201410561695.0报道了一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管及模具，利用模具制备多孔径柱状神经导管芯层，采用静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，嵌套芯层和壳层，得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
然而，目前上市的神经导管产品存在诸多缺陷，比如：①涉及使用精细化模具，难以规模化放大生产；②产品的形式结构以及材料配方需要优化，以保证神经导管具有足够的力学强度，不发生溶胀和塌陷；③产品的生物相容性和生物活性需要改进，以达到修复长距离周围神经缺损的临床要求。
发明内容
本发明针对目前神经导管存在的诸多问题，制得具有诱导神经再生活性的人工神经修复材料组合物，包括“双层神经导管”、“取向纳米纤维束”与“天然高分子粘结剂”三个部件(附图2)，是在“取向纳米纤维束”的外面直接制备“双层神经导管”，临床使用时可直接将“天然高分子粘结剂”灌注于“取向纳米纤维束”中，或者将干细胞与“天然高分子粘结剂”混合后灌注于“取向纳米纤维束”中，制得的组合物可用于长距离周围神经缺损的修复。
本发明所提供的一种具有诱导神经再生活性的人工神经支架，其特征在于：所述神经导管为双层膜管结构，“外层”由疏水性较强的致密纳米纤维膜管构成(附图5)，可防止***长入，“内层”由双组份纳米纤维膜管构成，其中降解较快的生物纤维在植入体内后快速降解，使该膜的孔径增大(附图4)，有利于细胞及毛细血管的长入和重建，进而促进神经再生。所述“取向纳米纤维束”是由双组份纳米纤维膜卷制而成(附图1)，其纳米纤维呈轴向取向排列(附图3)，且其中降解较快的生物纤维在植入体内后快速降解，形成了稀疏排列的纳米纤维束，大空隙有利于神经细胞长入，进而引导神经再生。特殊地，所述“取向纳米纤维束”可以通过静电纺丝技术复合药物，赋予其缓释活性药物促进神经修复等生物活性。
所述“天然高分子粘合剂”是由天然高分子材料制得的水溶液，其成分包含明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、改性壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐的一种或任意组合，溶液质量浓度为1～10mg/ml。优选地，天然高分子材料为I型胶原蛋白。
所述“天然高分子粘合剂”中添加胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞、雪旺氏细胞中的一种或其任意组合。优选地，可将患者自体神经碎块或干细胞与“天然高分子粘结剂”混匀，灌注于“取向纳米纤维束”中，然后填充于“双层神经导管”制得组织工程化的神经支架。
所述药物选自下述药物的一种或任意组合，包括神经生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子家族、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、神经肽、神经节苷脂、性激素。
所述纳米纤维的原料选自一种或多种合成可吸收高分子材料、一种或多种天然高分子材料，或其组合。合成可吸收高分子材料包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚乳酸己内酯共聚物、聚乙二醇共聚物。天然高分子材料包括明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、改性壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、纤维蛋白、纤维素。优选地，合成可吸收高分子材料选用聚乳酸或聚乳酸乙醇酸共聚物，天然高分子材料选用胶原或丝素蛋白，更进一步地，天然高分子材料选用来源于鱼皮的I型胶原，降低感染人畜共患病的风险。
本发明还公开了人工神经支架的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
(1)配液：配制静电纺丝所需的纺丝液I，纺丝液O，纺丝液Y，天然高分子粘结剂；
(2)制备双组份纳米纤维膜：采用共轭静电纺丝装置，对纺丝液I、纺丝液O分别施加正电压、负电压，进行静电纺丝制得具有一定取向性的纳米纤维膜。
(3)制备轴向取向的纳米纤维束：将步骤2双组份纳米纤维膜平铺于工作台面，然后取一根细丝平行于纤维膜的取向纤维放置，用天然高分子粘结剂将细丝黏贴于纤维膜的一端，并以此细丝为卷轴、将双组份纳米纤维膜卷制成纳米纤维束。
(4)制备双层神经导管：采用双向静电纺丝装置，用纺丝液I、纺丝液O在步骤3轴向取向纳米纤维束的上面进行静电纺丝，制备神经导管内层；然后采用纺丝液O在导管内层上面进行静电纺丝，制得神经导管的外层。
(5)后处理：将上述包含纳米纤维束的双层神经导管脱模、裁剪分装，灭菌处理；然后将“天然高分子粘结剂”灌注于“取向纳米纤维束”中即得。
优选地，将干细胞或患者自体神经碎块与“天然高分子粘结剂”混匀，再灌注于“取向纳米纤维束”中，制得组织工程化的人工神经支架。
上述制备人工神经支架的方法，所述纺丝液O的主要组分为合成可吸收高分子材料，辅助成分为天然高分子材料，主要组分与辅助成分的质量比为10:0～5:5；纺丝液I的主要组分为天然高分子材料，辅助成分为合成可吸收高分子材料，主要组分与辅助成分的质量比为10:0～5:5；所述纺丝液的溶剂选自六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲酸、水，或其任意组合。
上述方法中，所述步骤(2)纺丝液I与纺丝液O的纺丝速度之比为50:1～1:1；所述步骤(4)在纺制神经导管内层时，纺丝液I与纺丝液O的纺丝速度之比为50:1～1:1。
所述纺丝液Y的主要组分为药物，质量浓度10～50μg/ml；步骤(2)采用同轴静电纺丝技术，以纺丝液Y为芯层溶液、纺丝液O为壳层溶液制备包合药物的纳米纤维。
所述后处理步骤，包括干燥、包装和灭菌，所述灭菌步骤可采用辐照灭菌或环氧乙烷灭菌，优选地，灭菌方式采用γ辐照灭菌。
由本发明所研制的人工神经支架也在周围神经缺损中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明提供的人工神经支架，与常见的人工神经导管相比具有以下创新点与优势：
(1)创新性地提出了“双层神经导管、取向纳米纤维束、天然高分子粘结剂”三效合一的设计理念，产品高度仿生神经细胞外基质：“取向纳米纤维纱束”模拟神经纤维，大空隙的取向纤维可为神经的再生提供支架；“天然高分子粘结剂”呈水凝胶状，为神经内膜和神经束膜再生提供营养；“双层神经导管”模拟神经鞘管。本专利产品克服了传统神经导管易塌陷、无诱导神经再生活性等缺陷，可促进神经再生速度，与现有产品相比取得了实质性的进步。
(2)本发明将神经导管设计为双层膜管结构：“内层”由双组份纳米纤维膜管构成，其中降解较快的生物纤维在植入体内后快速降解，使该膜的孔径增大，有利于毛细血管的长入和重建，进而促进神经再生；“外层”由疏水性较强的致密纳米纤维膜管构成，可防止结缔瘢痕组织长入。
(3)“取向纳米纤维束”由双组份纳米纤维膜卷制而成，其纳米纤维呈轴向取向排列，且其中降解较快的生物纤维在植入体内后快速降解，形成了稀疏排列的纳米纤维束，大空隙有利于神经细胞长入，进而引导神经再生；“取向纳米纤维束”可通过静电纺丝技术复合药物，赋予其缓释药物诱导神经再生的生物活性；另外“取向纳米纤维束”由纤维膜卷制而成，每层之间有较大的缝隙，可将干细胞或患者自体神经碎块灌注于“取向纳米纤维束”中，制得组织工程化的神经支架，用于长距离周围神经缺损的修复。
(4)本发明“天然高分子粘结剂”是由胶原蛋白、透明质酸等天然高分子材料配制的水凝胶，一方面其三维网状结构、神经营养作用可促进神经的再生，另一方面作为细胞培养液将干细胞等生物活性物质均匀灌注于“取向纳米纤维束”中，促进干细胞的归巢、增殖与分化。
(5)本发明所采用的“静电纺丝技术”是国际上制备组织工程支架材料的先进加工技术，避免了传统模具制造工艺的繁琐，具有生产效率高、易于规模化生产等优势，代表了一种先进的生产力。
附图说明
图1为“取向纳米纤维束”的制备过程示意图，图中A是一根细丝，B是天然高分子粘结剂，C是双组份纳米纤维膜，其纤维具有一定的方向性。将A置于C的一端，A的方向与C的纤维方向一致，使用B将C的一侧与A粘合，并以A为卷轴、将C卷制成束，得到图中的D，即取向纳米纤维束。本图为示意图，仅代表产品的制作过程，图形的大小尺寸无实际参考价值。
图2为人工神经支架的横切面示意图，图中部件1是“取向纳米纤维束”，部件2是包裹纤维束的“神经导管内层”，最外侧的部件3则是“神经导管外层”。临床使用时向取向纳米纤维束(部件1)中灌注天然高分子粘结剂(部件4)，即得到复合的人工神经支架。植入体内后取向纳米纤维束(部件1)中的部分纤维快速降解，导致形成稀疏排列的纳米纤维束(部件5)。本图为示意图，仅代表产品组合形式，图形的大小尺寸无实际参考价值。
图3为“取向纳米纤维膜”上培养小鼠成纤维细胞L929四天后的扫描电镜照片
图4为双层神经导管内层在生理盐水中浸泡2周后的扫描电镜照片
图5为双层神经导管外层的扫描电镜照片
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径购买。除非有特殊说明，用液体制备的溶液浓度用体积比表示(v/v)，用固体制备的溶液浓度用重量体积比表示(w/v)。
实施例1
1、配液
将胶原与聚乳酸(PLA)按照质量比1:9的比例溶于六氟异丙醇(HFIP)中，料液比为1:10，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管外层纺丝液(O)；
将胶原溶于六氟异丙醇(HFIP)中，料液比为1:10，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管内层纺丝液(I)。
将胶原蛋白溶解于纯水中，使终浓度达到1mg/ml，即得“天然高分子粘结剂”，过滤除菌后于4℃保存。
2、制备双组份纳米纤维膜
采用共轭静电纺丝装置进行静电纺丝制得具有一定取向性的纳米纤维膜，即两种纺丝液的喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两个喷头在同一水平线上对向喷射、且分别施加正电压和负电压。具体方法为：将上述纺丝液I、纺丝液O分别装入静电纺丝注射器I和O中，调节注射器O的喷射流速为0.2ml/小时，并调节注射器I与注射器O的喷射流速之比为19:1，即纤维膜5％为纺丝液O纺制的降解时间较长的纤维，95％为纺丝溶液I纺制的降解时间较短的纤维。两喷头距离为20cm，分别施加电压5KV、-5KV，接收装置距离两喷头所在平面的距离为10cm，通过对两种材料的同时纺丝制备出两种降解性质不同的双组份纤维膜，纤维膜达到20微米厚度后停止纺丝。
3、制备“取向纳米纤维束”
将步骤2双组份纳米纤维膜平铺于工作台面，取一根涂覆天然高分子粘结剂的不锈钢细丝置于纤维膜的一端，使细丝的方向与纤维膜的纤维方向一致，然后将纤维膜的一侧卷起将细丝包裹其中(附图1)，真空干燥24小时，然后以此细丝为卷轴、将双组份纳米纤维膜卷制成束，至纤维束的直径达到2mm即得。
4、制备双层神经导管
首先采用双向静电纺丝装置制备神经导管内层，即两种纺丝液的喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两喷头同时向接收装置喷射、且均施加正电压，具体方法为：首先将上述纺丝液I、纺丝液O分别装入静电纺丝注射器I和O中，调节注射器O的喷射流速为0.2ml/小时，并调节注射器I与注射器O的喷射流速之比为19:1。接收装置距离两喷头所在平面的距离为10cm，施加电压10KV，在步骤3纳米纤维束的上面进行静电纺丝，达到0.1mm厚度后停止纺丝，即得神经导管内层；
然后采用传统的静电纺丝装置制得神经导管的外层：将上述纺丝液O装入注射器中，调节微量注射泵的速率为5ml/小时，高压静电发生器的电压为20KV，调节接收装置的接收距离为20cm，在导管内层上面进行静电纺丝，导管总厚度达到0.2mm时停止纺丝，制得神经导管的外层，然后真空干燥48小时即得双层神经导管。
5、后处理
将上述包含纳米纤维束的双层神经导管于20％乙醇水溶液中漂洗，除去残留溶剂、并溶解细丝上的天然高分子粘结剂，即可抽出细丝完成脱模，然后裁剪成5cm长度规格进行辐照灭菌；将上述“天然高分子粘结剂”灌注于“取向纳米纤维束”中，即得人工神经支架。
实施例2
1、配液
将明胶与聚乳酸己内酯共聚物按照质量比2:8的比例溶于三氟乙醇中，料液比为1:20，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管外层纺丝液(O)；
将明胶与聚乳酸己内酯按照质量比50:1的比例溶于三氟乙醇中，料液比为1:20，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管内层纺丝液(I)。
将明胶溶解于纯水中，使终浓度达到3mg/ml，即得“天然高分子粘结剂”，过滤除菌后于4℃保存。
2、制备双组份纳米纤维膜
采用共轭静电纺丝装置进行静电纺丝制得具有一定取向性的纳米纤维膜，即两种纺丝液的喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两个喷头在同一水平线上对向喷射、且分别施加正电压和负电压。具体方法为：将上述纺丝液I、纺丝液O分别装入静电纺丝注射器I和O中，调节注射器O的喷射流速为0.1ml/小时，并调节注射器I与注射器O的喷射流速之比为49:1，即纤维膜2％为纺丝液O纺制的降解时间较长的纤维，98％为纺丝溶液I纺制的降解时间较短的纤维。分别施加电压10KV、-10KV，两喷头距离为30cm，接收装置距离两喷头所在平面的距离为20cm，通过对两种材料的同时纺丝制备出两种降解性质不同的双组份纤维膜，达到50微米厚度后停止纺丝。
3、制备“取向纳米纤维束”
将步骤2双组份纳米纤维膜平铺于工作台面，取一根涂覆天然高分子粘结剂的聚四氟乙烯细丝置于纤维膜的一端，使细丝的方向与纤维膜的纤维方向一致，然后将纤维膜的一侧卷起将细丝包裹其中(附图1)，真空干燥36小时，然后以此细丝为卷轴、将双组份纳米纤维膜卷制成束，至纤维束的直径达到3mm即得。
4、制备双层神经导管
首先采用双向静电纺丝装置制备神经导管内层，即两种纺丝液的喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两喷头同时向接收装置喷射、且均施加正电压，具体方法为：将上述纺丝液I、纺丝液O分别装入静电纺丝注射器I和O中，调节注射器O的喷射流速为2ml/小时，并调节注射器I与注射器O的喷射流速之比为1:1。接收装置距离两喷头所在平面的距离为20cm，施加电压20KV，在步骤3纳米纤维束的上面进行静电纺丝，达到0.05mm厚度后停止纺丝，即得神经导管内层；
然后采用传统的静电纺丝装置制得神经导管的外层：将上述纺丝液O装入注射器中，调节微量注射泵的速率为2ml/小时，高压静电发生器的电压为15KV，调节接收装置的接收距离为15m，在导管内层上面进行静电纺丝，导管总厚度达到0.1mm时停止纺丝，制得神经导管的外层，然后真空干燥36小时即得双层神经导管。
5、后处理
将上述包含纳米纤维束的双层神经导管于10％乙醇水溶液中漂洗，此步骤作用是除去残留溶剂、并溶解天然高分子粘结剂，缓缓抽出细丝后即完成脱模；然后裁剪成3m长度规格进行环氧乙烷灭菌；将上述“天然高分子粘结剂”与雪旺氏细胞混合得细胞浓度为2×105，然后灌注于“取向纳米纤维束”中，即得人工神经支架。
实施例3
1、配液
将壳聚糖与聚乳酸己内酯共聚物按照质量比4:6的比例溶于丙酮/乙酸混合溶剂中(体积比20:1)，料液比为1:8，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管外层纺丝液(O)；
将胶原与聚乙醇酸(PGA)按照质量比10:1的比例溶于六氟异丙醇(HFIP)中，料液比为1:8，搅拌至完全溶解得到均一的神经导管内层纺丝液(I)。
将神经生长因子溶解于纯水中，使其终浓度达到50μg/ml，搅拌至完全溶解得到均一的芯层溶液(Y)。
将透明质酸钠溶解于纯水中，使终浓度达到10mg/ml，即得“天然高分子粘结剂”，过滤除菌后于4℃保存。
2、制备缓释药物的双组份纳米纤维膜
采用共轭静电纺丝装置、同轴纺丝喷头进行静电纺丝，制得具有药物缓释活性的取向纳米纤维膜，具体方法为：上述纺丝溶液Y作为同轴电纺的芯层溶液，纺丝液O作为同轴电纺的壳层溶液，分别装入静电纺丝注射器Y和O中，上述两个注射器对应的喷头为同轴纺丝喷头；另外将纺丝液I装入纺丝注射器I中，其对应的喷头与同轴纺丝喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两个喷头在同一水平线上对向喷射、分别施加正电压和负电压。调节注射器O与注射器I的喷射流速均为2ml/小时，注射器Y的喷射流速为0.2ml/小时。分别施加电压15KV、-15KV，两喷头距离为15cm，接收装置距离两喷头所在平面的距离为30cm，通过对两种材料的同时纺丝制备出两种降解性质不同的双组份纤维膜，达到50微米厚度后停止纺丝。
3、制备“取向纳米纤维束”
将步骤2双组份纳米纤维膜平铺于工作台面，取一根涂覆天然高分子粘结剂的不锈钢细丝置于纤维膜的一端，使细丝的方向与纤维膜的纤维方向一致，然后将纤维膜的一侧卷起将细丝包裹其中(附图1)，真空干燥48小时，然后以此细丝为卷轴、将双组份纳米纤维膜卷制成束，至纤维束的直径达到5mm即得。
4、制备双层神经导管
首先采用双向静电纺丝装置制备神经导管内层，即两种纺丝液的喷头分列在旋转辊筒接收装置上方的两侧，两喷头同时向接收装置喷射、且均施加正电压，具体方法为：将上述纺丝液I、纺丝液O分别装入静电纺丝注射器I和O中，调节注射器O的喷射流速为2ml/小时，并调节注射器I与注射器O的喷射流速之比为1:1，即纤维膜50％为纺丝液O纺制的降解时间较长的纤维，50％为纺丝溶液I纺制的降解时间较短的纤维。接收装置距离两喷头所在平面的距离为30cm，施加电压30KV，在步骤3纳米纤维束的上面进行静电纺丝，达到0.2mm厚度后停止纺丝，即得神经导管内层；
然后采用传统的静电纺丝装置制得神经导管的外层：将上述纺丝液O装入注射器中，调节微量注射泵的速率为0.5ml/小时，高压静电发生器的电压为10KV，调节接收装置的接收距离为10m，在导管内层上面进行静电纺丝，导管总厚度达到0.4mm时停止纺丝，制得神经导管的外层，然后真空干燥60小时即得双层神经导管。
5、后处理
将上述包含纳米纤维束的双层神经导管于纯水中漂洗，此步骤作用是除去残留溶剂、并溶解天然高分子粘结剂，缓缓抽出细丝后即完成脱模；然后裁剪成1.5m长度规格进行辐照灭菌；将上述“天然高分子粘结剂”与骨髓间充质干细胞混合得细胞浓度为1×105，然后灌注于“取向纳米纤维束”中，即得人工神经支架。
本专利发明人对实施例1制得的人工神经支架材料进行的扫描电镜观察，详见附图3-5。另外为了验证实用效果，下面对上述实施例1制备的人工神经支架进行动物试验，具体试验方案为：
取健康成年比格犬10只作为研究对象，3％异戊巴比妥钠腹腔内注射全身麻醉后，构建长度40mm的犬双侧坐骨神经损伤模型，右侧为实验侧，植入实施例1所述人工神经支架桥接神经断端，左侧为自体神经移植桥接神经断端。术后3个月时对桥接神经的再生情况进行测定，主要考察再生神经有髓神经纤维的数目、直径、髓鞘厚度、轴突直径，对再生神经进行形态学分析。
试验结果显示实验组和对照组均实现了缺损神经的再生，两组差异无统计学意义。这表明本发明所研制人工神经支架可以替代自体神经移植，用以修复40mm以内的周围神经缺损，具有巨大的临床开发价值。
为了本领域的专业技术人员容易理解，以上所述仅为本发明专利的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均落在本发明要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有诱导神经再生活性的人工神经支架，其特征在于：所述人工神经支架包含双层神经导管、取向纳米纤维束、天然高分子粘合剂三个部件，在取向纳米纤维束的外面直接制备双层神经导管，然后将天然高分子粘合剂灌注于取向纳米纤维束中的空隙中制得，所述取向纳米纤维束是由双组份纳米纤维膜连续卷绕成束而制得，所述双层神经导管由静电纺丝技术制得，外层由疏水性较强的致密纳米纤维膜管构成，内层由双组份纳米纤维膜管构成，所述双组份纳米纤维膜由静电纺丝技术制得，所述双组份纳米纤维膜的纳米纤维呈轴向取向排列，所述双组份纳米纤维膜可通过静电纺丝技术复合药物,所述药物选自下述药物的一种或任意组合，包括神经生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、神经肽、神经节苷脂、性激素，所述双组份纳米纤维膜管与双组份纳米纤维膜均包含两种降解时间不同的纤维，其中一种纤维可快速降解，使纤维膜的孔径增大，所述天然高分子粘合剂是由天然高分子材料制得的水溶液，其成分包含明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、改性壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐的一种或任意组合，溶液中所有天然高分子材料组分的质量浓度为1~10mg/ml。
2.根据权利要求 1 所述的人工神经支架，其特征在于：所述天然高分子粘合剂中添加胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞、雪旺氏细胞中的一种或其任意组合。
3.制备权利要求 1~2 任一所述人工神经支架的方法，其特征在于：包含以下步骤：
（1）配液：配制静电纺丝所需的纺丝液 I，纺丝液 O，纺丝液 Y，天然高分子粘合剂；
（2）制备双组份纳米纤维膜：采用共轭静电纺丝装置，对纺丝液 I、纺丝液 O 分别施加正电压、负电压，进行静电纺丝制得具有一定取向性的纳米纤维膜；
（3）制备取向纳米纤维束：将步骤（2）双组份纳米纤维膜平铺于工作台面，然后取一根细丝平行于纤维膜的取向纤维放置，用天然高分子粘合剂将细丝黏贴于纤维膜的一端，并以此细丝为卷轴、将双组份纳米纤维膜卷制成纳米纤维束；
（4）制备双层神经导管：采用双向静电纺丝装置，用纺丝液 I、纺丝液 O 在步骤（3）轴向取向纳米纤维束的上面进行静电纺丝，制备神经导管内层；然后采用纺丝液 O 在导管内层上面进行静电纺丝，制得神经导管的外层；
（5）后处理：将上述包含纳米纤维束的双层神经导管脱模、裁剪分装，灭菌处理；然后将天然高分子粘合剂灌注于取向纳米纤维束中即得。
4. 根据权利要求 3 所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）纺丝液 O 的主要组分为合成可吸收高分子材料，辅助成分为天然高分子材料，主要组分与辅助成分的质量比为10:0~5:5；纺丝液 I 的主要组分为天然高分子材料，辅助成分为合成可吸收高分子材料，主要组分与辅助成分的质量比为 10:0~5:5；所述纺丝液的溶剂选自六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲酸、水，或其任意组合。
5.根据权利要求 4 所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）纺丝液 Y 的主要组分为药物；所述步骤（2）采用同轴静电纺丝技术，以纺丝液 Y 为芯层溶液、纺丝液 O为壳层溶液制备包合药物的纳米纤维。
6.根据权利要求 4 所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）纺丝液 I 与纺丝液 O 的纺丝速度之比为 50:1~1:1；所述步骤（4）在纺制神经导管内层时，纺丝液 I 与纺丝液 O的纺丝速度之比为 50:1~1:1。
7.根据权利要求 4 所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）与步骤（5）天然高分子粘合剂是由天然高分子材料制得的水溶液，其成分包含明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、改性壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐的一种或任意组合，溶液中所有天然高分子材料组分的质量浓度为1~10mg/ml。
8.根据权利要求 4 所述的方法，其特征在于：所述合成可吸收高分子材料选自下述化合物的一种或其任意组合，包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚乳酸己内酯共聚物、聚乙二醇共聚物，所述天然高分子材料选自下述化合物的一种或其任意组合，包括明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、改性壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐。
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