CN106866632A - 一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中R为氢或C1～C6的烷基，包括以下步骤：将式3A化合物的氨基保护基脱去，得到式4A化合物；d、以式4A化合物制备得到式5A化合物；e、以式5A制备得到式6A化合物；f、将式6A化合物与式10A化合物反应制备得到式7A化合物；g、以式7A化合物制备得到式8A化合物。本发明的方法，通过全新的工艺路线合成化合物8，再以此为中间体制备Suvorexant，有效解决了现有制备Suvorexant的方法中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题，适合于工业化应用。

Description

一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法。
背景技术
失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。
目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类：抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素***在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系，基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病。
食欲素是负责调节中枢觉醒及回馈***的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A，一种33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素信号的两种受体，这两种食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素A的亲和力比食欲素B要强1-2的数量级，OX2R则对两种食欲素的亲和力相当。
Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。
Suvorexant与其它睡眠药物不同的是，一般睡眠药物是按需服用，即只在需要的时候服用，治标不治本，而Suvorexant是可以长时间服用的药物。
神经肽(Orexins)通常向人体传递各种保持清醒的讯息，是导致失眠的罪魁祸首。Suvorexant通过阻断神经肽(Orexins)传递讯息，以达到治疗失眠的效果。
Suvorexant的分子结构式如下：
US7951797公开的Suvorexant制备方法：5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸与1-苄氧羰-(5R)-甲基-1,4-二叠氮烷盐酸盐，使用EDC、HOAt和NMM制备苯基(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3，-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷-1-羧酸盐，使用氢气和Pd(OH)2/C制备(7R)-7-甲基-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷[胺]。随后胺与2,5-二氯苯并恶唑在三乙胺中合成Suvorexant。
WO2012148533和Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375(OPRD)公开5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二叠氮烷-1-基)-苯并噁唑(二叠氮烷中间体)。制备二叠氮烷中间体是直接用弱碱将外消旋体4-[(2-氨基-乙基)-(5-氯苯并噁唑-2-基)氨基]丁基-2-酮-二甲基磺酸盐拆分得到。
以上路线中存在的缺点是：
(1)对环境污染大，工艺操作不便
起始原料使用剧毒化合物，在制备过程中还使用了重金属催化剂，对环境污染很大，且操作人员必须佩戴防护用具才能工作，操作极为不便。
(2)起始原料和试剂价格昂贵，原料浪费大，导致生产成本高
制备过程中使用的起始原料和重金属催化剂价格均较昂贵，而且在合成步骤的倒数第二步才手性拆分，浪费了近50％的原料，从而增加了生产成本。
(3)合成总收率太低，不适合大规模生产
上述路线共有9步，总收率为12％左右，收率太低，不适合规模化生产。
因此，有解决上述路线中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，：
其中R为氢或C1～C6的烷基；
所述方法包括以下步骤：
c、将式3A化合物的氨基保护基脱去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：
d、以式4A化合物制备得到式5A化合物：
e、以式5A制备得到式6A化合物：
f、将式6A化合物与式10A化合物反应制备得到式7A化合物，其中L表示离去基团：
g、以式7A化合物制备得到式8A化合物：
进一步地，R为甲基。
进一步地，所述步骤d中，包括将式4A化合物依次与催化剂和还原剂反应的步骤；
所述催化剂为醋酸，还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
进一步地，所述步骤e中，包括将式5A化合物溶解于溶剂中，加入拆分剂的步骤；
所述溶剂选自甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分剂选自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸。
进一步地，所述步骤f中，L为氯。
进一步地，所述步骤g中，包含将式7A化合物于溶剂中与氢源试剂反应的步骤；
所述氢源试剂为氢气、甲酸铵、环己烯或水合肼。
进一步地，所述方法还包括以下步骤：
a、以式1A化合物为起始原料与式9A化合物反应制备得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：
b、将式2A化合物与丁烯酮反应制备得到式3A化合物：
进一步地，所述步骤a中，包括在溶剂中，将式1A化合物与式9A在催化剂的存在下反应，再加入还原剂反应的步骤。
进一步地，所述步骤a中，催化剂为醋酸。
进一步地，步骤a中，所述醋酸与式1A化合物的摩尔比为0.1～2:1，优选1～1.1：1，更优选1:1
进一步地，步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷、乙醇或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
进一步地，步骤a中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
进一步地，所述步骤b中，包括在溶剂中，将式2A化合物丁烯酮在有机碱的存在下反应的步骤。
进一步地，步骤b中，所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述有机碱为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二杂氮二环[4.3.0]酮-5-烯、1 5 7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、、N-甲基吗啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。
进一步地，Pg为叔丁氧羰基、苄氧羰基或笏甲氧羰基。
本发明还提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：
按照前述的方法制备得到式8A化合物，将式8A化合物与式11A化合物反应制备得到式(Ⅰ)化合物：
其中，R为氢或C1～C6的烷基；X、X1为卤原子。
进一步地，X为Cl、X1为Cl。
本发明还提供了前述的式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了前述化合物作为制备中间体制备前述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的应用。
本发明中:
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
“氨基保护基”将指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：
式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物-基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。
所述“离去基团”指的是与适当的亲核试剂反应后可被替换的一个原子或者原子基团。这类离去基团在本领域是公知的，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
在本发明中，Suvorexant的关键中间体及其类似物命名为8A，当8A中的R为CH3时，该中间体命名为化合物8，即为Suvorexant的关键中间体。
本发明的方法，通过全新的工艺路线合成化合物8，再以此为中间体制备Suvorexant，有效解决了现有制备Suvorexant的方法中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题，适合于工业化应用
具体优点如下：
(1)避免了现有技术中剧毒和价格昂贵的起始原料的使用。本发明合成路线中所用原料、试剂和催化剂均不是剧毒物质，大部分溶剂可回收利用，不可回收的试剂处理也十分方便，不会对环境造成污染，整个合成工艺不需要高温高压，原料和试剂均为常规物质，无剧毒，工作人员在操作过程中不需要做特别保护，操作过程简单易行。
(2)极大降低了对环境的污染，工艺操作更简单可行，更适合规模化生产。
(3)避免了浪费率高达50％的拆分工艺，提高了总收率，有效降低了生产成本
作为更为具体的实施方法，本发明中的中间体化合物8是通过以下技术路线实现的：第一步：化合物2的合成：
在反应器皿中，预先加入无水乙醇，然后搅拌加入投料量的对甲氧基苯甲醛、无水硫酸钠、冰醋酸，搅拌均匀后，再滴加投料量的Boc-乙二胺和乙醇混合后的混合液，升温、反应完毕后，降至室温，加入投料量的三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌。
反应完全后加投料量的水搅拌均匀，减压浓缩反应液至无溶液滴出，向残余物中加投料量水，搅拌均匀后调节溶液pH值至酸性，用MTBE或***萃取杂质，水相用碳酸氢钠调节pH值至碱性，用EA萃取，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品即化合物2。
(b)化合物3的合成：
在反应器皿中加入投料量乙腈，搅拌加入化合物2，降温后，滴加DBU、丁烯酮。反应完全后，将反应液倒入投料量饱和氯化铵水溶液中，搅拌，EA萃取，EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物产品即化合物3。
(c)化合物4的合成：
在反应器皿中，加入投料量的三氟乙酸，搅拌加入化合物3，滴加完毕后升温，搅拌并使之反应。反应完全后，将反应物减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加投料量的水，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至碱性，用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液(即化合物4溶液)直接用于下一步。
(d)化合物5的合成：
在反应器皿中，加入步骤(c)所得化合物4溶液，搅拌加入投料量的冰醋酸，室温搅拌使之反应。反应完毕后降温至12℃，再分批加入投料量的三乙酰氧基硼氢化钠，10℃保温反应。待反应完全后，滴加投料量的稀盐酸，搅拌，分液，去水相，用DCM萃取杂质，水相用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为碱性，再用DCM萃取产品，所得DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物产品即化合物5。
(e)化合物6的合成：
在反应器皿中，加入化合物5、投料量的THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加投料量的D-(+)-二苯甲酰酒石酸和THF的混合液，滴毕，室温反应完毕后，降温至10℃，加入投料量的甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用投料量的甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固体酒石酸盐。
在另一的反应器皿中，加入投料量的10％氢氧化钠水溶液，搅拌加入上述固体酒石酸盐，搅拌并解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6。
(f)化合物7的合成：
在反应器皿A中，加入投料量的5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入投料量的草酰氯、DMF，室温搅拌反应。
另一反应器皿B中，加入化合物6、投料量的三乙胺、3L二氯甲烷，室温搅拌，然后冰水浴降温至2℃，滴加反应器皿A中混合液，滴毕，置于10℃反应，反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃取，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7。
(g)化合物8的合成：
在钢化氢化釜中，加入投料量的化合物7、甲醇、10％Pd/C，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应；反应完全后用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8。
(h)终产物Suvorexant的合成：
在反应器皿中，加入投料量的化合物8、2,5-二氯苯并恶唑、三乙胺和乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应；反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用投料量的碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，用无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant。
作为一种更为具体的实施方式，包括以下步骤：
(a)化合物2的合成
室温下，将化合物1溶解于有机溶剂中，接着加入醋酸作为反应助剂，再加入1～1.1当量的氨基保护基(P保护基)保护的乙二胺，60～70℃反应1～2h，然后降至室温，加入还原剂，反应1～2h，得化合物2；
其中，有机溶剂为二氯甲烷、无水乙醇或四氢呋喃；醋酸与化合物1的摩尔比为0.1～1:1～2；氨基保护基为Boc、Cbz或Fmoc；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；还原剂与化合物1的摩尔比为1～1.5:1；
(b)化合物3的合成
将化合物2溶解于有机溶剂中，在0～10℃条件下加入有机碱和丁烯酮，然后在20～25℃条件下反应3～5h，得化合物3；
其中，有机溶剂为乙腈或四氢呋喃；有机碱为DBU、DBN、TBD、DABCO、ABCO、TBD、DMAP、TEA、DIPEA、DIEA、N-甲基吗啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶；有机碱与化合物2的摩尔比为1:1.5～32；丁烯酮与化合物2的摩尔比为2～3:1；
(c)化合物4的合成
室温下，将化合物3溶解于酸中于50℃～60℃条件下反应0.5～1h使得氨基脱保护，形成化合物4；其中，酸为37％浓盐酸或三氟乙酸；
(d)化合物5的合成
室温下，向化合物4中，加入催化剂反应0.5～1h，然后加入还原剂于10～15℃条件下反应1～2h，得化合物5；
其中，催化剂为冰醋酸，还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，其与化合物4的摩尔比为1.5～2.5:1；
(e)化合物6的合成
将化合物5溶解于溶剂中，然后降温至0～10℃加入拆分剂，于室温反应12-20h，再降温至0～10℃，加入甲基叔丁基醚，搅拌至不再有固体析出，然后过滤，用甲基叔丁基醚淋洗，最后真空干燥，得酒石酸盐，接着加入解盐碱，搅拌反应1～2h，得化合物6；
其中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇或水；拆分剂为D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；解盐碱为NaOH、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾；拆分剂与化合物5的摩尔比为1.1～2:1；解盐碱与化合物5的摩尔比为2～3:1；
(f)化合物7的合成
室温下，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸溶解于有机溶剂中，然后降温至0～5℃，氮气保护下加入催化剂DMF和酰化剂，于室温下反应1～2h，生成5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯；
其中，溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；酰化剂为草酰氯或氯化亚砜；催化剂DMF与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的质量比为0.05～0.1:1；酰化剂与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的摩尔比为1～2:1；
将化合物6溶解于有机溶剂中，然后加入碱，室温搅拌2～3h，然后降温至0～5℃，加入5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯，于10～15℃反应1～2h，得化合物7；
其中，有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；碱为三乙胺、DMAP或DIPEA；碱与化合物6的摩尔比为2～5:1；化合物6与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的摩尔比为1:1.2～1.5；
(g)化合物8的合成
室温下，将化合物7溶解于有机溶剂中，然后加入10％钯炭，搅拌均匀后加入氢源，室温反应1～2h，得化合物8；
其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯；氢源为氢气、甲酸铵、环己烯或水合肼；氢源为氢气时，常压下通入氢气，若为其他氢源，则添加量与化合物7的摩尔比为1.5～3:1；化合物7和10％钯炭的质量比为10～15:1；
(h)Suvorexant的合成
室温下，将化合物8、2,5-二氯苯并恶唑和三乙胺混合，溶解于有机溶剂中，升温至70～80℃，反应2～5h，得最终产物Suvorexant。
其中，有机溶剂为乙腈或四氢呋喃；化合物8与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1:1～1.5；三乙胺与化合物8的摩尔比为2～5:1。
本发明中，化合物1-8对应的中文名称如下：
化合物1：对甲氧基苯甲醛；
化合物2：(N1-(4-甲氧基)-N2(P保护基)乙烷-1,2-二胺；
化合物3：4((2((P保护基基)氨基)乙基)(4-甲氧基)氨基)-2-丁酮；
化合物4：4-((2-氨基乙基)(4-甲氧基)氨基)-2-丁酮；
化合物5：1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷；
化合物6：(R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷；
化合物7：(R)-(4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；
化合物8：(R)-(7-甲基1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
本发明中，英文缩写对应的中文如下：
DBU:1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯；
DBN:1,5-二杂氮二环[4.3.0]酮-5-烯；
TBD:1 5 7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯；
DABCO:1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
ABCO:1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DMAP:N,N-二甲基-4-吡啶胺；
TEA:三乙胺；
EA:乙酸乙酯；
DIPEA:N，N-二异丙基乙胺。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
(a)化合物2的合成：
在5L的反应瓶中，加入无水乙醇(1.7L)，然后边搅拌边加入对甲氧基苯甲醛(200g，1.47mol)、无水硫酸钠(104g，0.734mol)、冰醋酸(6g，0.1mol)，添加完毕后继续搅拌10min，再滴加Boc-乙二胺(282g，1.763mol)和300mL乙醇混合后的混合液，滴毕，升温至62℃反应2h，然后降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(343g，1.62mol)，搅拌1h，HPLC监控
反应完全后加400mL水搅拌15min，然后减压浓缩反应液至无溶液滴出，向残余物中加2L水，搅拌均匀后用浓度为2N的盐酸调节溶液pH值至3，用***萃取杂质，水相用碳酸氢钠调节pH值至8，用EA萃取产品，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品390g，收率95％。
(b)化合物3的合成：
在5L的反应瓶中加入4L乙腈，接着边搅拌边加入390g化合物2
然后降温至10℃，滴加109g DBU、244g丁烯酮，滴加完毕后于25℃反应，HPLC监控，
当反应完全后，将反应液倒入20L饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min，EA萃取产品，然后EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩得油状物产品484g，收率：99％。
(c)化合物4的合成：
在5L的反应瓶中，加入960mL三氟乙酸，边搅拌边滴加步骤(b)所得化合物3，滴加完毕后升温至50℃，搅拌反应30min，HPLC监控，
当反应完全后，将反应物置于55℃减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加水1000mL，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为＝12，用DCM萃取产品，DCM 相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液直接用于下一步。
(d)化合物5的合成：
在10L的反应瓶中，加入步骤(c)所得化合物4，然后边搅拌边加入82.3g冰醋酸，室温搅拌1h，HPLC监控，
当原料反应1.5h～2h，降温至12℃，再分批加入726g三乙酰氧基硼氢化钠，添加完毕，10℃保温反应，HPLC监控，待
反应完全后，滴加浓度为2N的盐酸4.8L，搅拌30min，分液，去水相，用DCM萃取杂质，水相用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，再用DCM萃取产品，所得DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得油状物产品288g，收率：90％。
(e)化合物6的合成：
在5L的反应瓶中，加入280g化合物5、630mL THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加672g D-(+)-二苯甲酰酒石酸和560mL THF的混合液，滴毕，室温反应16h，然后
降温至10℃，加入1.4L甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用700mL甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固体酒石酸盐420g。
在另一5L的反应瓶中，加入10％的氢氧化钠水溶液，边搅拌边加入上述固体酒石酸盐，搅拌1h解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6，重119g，收率：43％。
(f)化合物7的合成：
在5L的反应瓶A中，加入100g 5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、150mL二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入64g草酰氯、10g DMF，室温搅拌反应2小时。
另一10L的反应瓶B中，加入117g化合物6、100g三乙胺、3L二氯甲烷，室温搅拌2小时，然后冰水浴降温至2℃，滴加反应瓶A中混合液，滴毕，置于10℃反应，HPLC监控，
反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃取，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7，重180g，收率：85％。
(g)化合物8的合成：
在5L的钢化氢化釜中，加入180g化合物7、1.8L甲醇、15g 10％Pd/C，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应，HPLC监控，
反应完全后用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8，重124.2g，收率：99％。
(h)终产物Suvorexant的合成：
在5L的反应瓶中，加入121g化合物8、61.6g 2,5-二氯苯并恶唑、121g三乙胺和1.21L乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应4小时，HPLC监控，
反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用1L碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，用无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant，重138.6g，收率：83％。
实施例2
(a)化合物2的合成：
在5L的反应瓶中，加入乙醇(1.7L)，然后边搅拌边加入200g对甲氧基苯甲醛、104g无水硫酸钠、6g冰醋酸，添加完毕后搅拌10min，再滴加282g Boc-乙二胺和300mL乙醇的混合液，滴毕，升温至70℃反应2h，然后降至室温，加入343g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌1h，HPLC监控。
反应完全后加400mL水搅拌15min，然后减压浓缩反应液至无溶液滴出，向残余物中加2L水，搅拌均匀；用2N的盐酸调节溶液pH值至3，用MTBE萃取杂质；水相用碳酸氢钠调节pH值至8，用EA萃取产品，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品398g，收率97％。
(b)化合物3的合成：
在5L的反应瓶中加入4L乙腈，然后边搅拌边加入390g化合物2，降温至10℃，滴加109g DBU、244g丁烯酮，滴加完毕后于25℃反应，HPLC监控。
当反应完全后，将反应液倒入20L饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min，EA萃取产品，EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩得油状物产品484g，收率：99％。
(c)化合物4的合成：
在5L的反应瓶中，加入960mL三氟乙酸，边搅拌边滴加480g化合物3，滴加完毕后升温至50℃，搅拌反应30min，HPLC监控。待反应完全，将反应物置于55℃减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加水1000mL，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液(化合物4)直接用于下一步。
(d)化合物5的合成：
在10L的反应瓶中，加入上述所得化合物4，然后边搅拌边加入82.3g冰醋酸，室温搅拌1h，HPLC监控。待原料反应1.5h～2h,降温至28℃，再分批加入726g三乙酰氧基硼氢化钠，添加完毕，10℃保温反应，HPLC监控。反应完全后，滴加浓度为2N的盐酸4.8L，搅拌30min，分液，去水相，DCM萃取杂质；水相用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液调节溶液pH值为12，再用DCM萃取产品，所得产品的DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得油状物产品294g，收率：92％。
(e)化合物6的合成：
在5L的反应瓶中，加入288.4g化合物5、650mL THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加690g D-(+)-二苯甲酰酒石酸和560mL THF的混合液，滴毕，室温反应16h，然后降温至10℃，加入1.40L甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用700mL甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固体酒石酸盐433g。
在另一5L的反应瓶中，加入10％的氢氧化钠水溶液，搅拌下加入上述433g固体酒石酸盐，搅拌1h解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6，重123g，收率：43％。
(f)化合物7的合成：
在5L的反应瓶A中，加入100g 5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、150mL二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入64g草酰氯、10g DMF，室温搅拌反应2h。
另一10L的反应瓶B中，加入123g化合物6、100g三乙胺、3L二氯甲烷，室温搅拌2h，然后冰水浴降温至0℃，滴加A中混合液，滴毕，置于10℃反应，HPLC监控。
反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7，重193g，收率：87％。
(g)化合物8的合成：
在5L的钢化氢化釜中，加入190g化合物7、1.8L甲醇、15g 10％钯碳，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应，HPLC监控。反应完全后，用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8，重131g，收率：99％。
(h)最终产物Suvorexant的合成：
在5L的反应瓶中，加入130g化合物8、66.2g 2,5-二氯苯并恶唑、130g三乙胺、1.21L乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应4h，HPLC监控。反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用1L碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，用无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant，重149g，收率：83％。
实施例3
(a)化合物2的合成：
在10L的反应瓶中，加入乙醇(3.4L)，然后边搅拌边加入400g对甲氧基苯甲醛、208g无水硫酸钠、12g冰醋酸，添加完毕后继续搅拌10min，再滴加564g Boc-乙二胺和600mL乙醇的混合液，滴毕，升温至70℃反应2h，然后降至室温，加入686g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌1h，HPLC监控。
反应完全后加水800mL，搅拌15min，然后减压浓缩反应液至无溶剂滴出，向残余物中加水4L，搅拌均匀后用浓度为2N的盐酸调节溶液pH值至3，用MTBE萃取杂质，水相用碳酸氢钠调节pH值至8，用EA萃取产品，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品797g，收率97％。
(b)化合物3的合成：
在10L的反应瓶中，加入乙腈8L，接着边搅拌边加入780g化合物2，然后降温至10℃，滴加218g DBU、488g丁烯酮；滴加完毕后于25℃反应，HPLC监控。
当反应完全后，将反应液倒入40L饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min，EA萃取产品，然后EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩得油状物产品967g，收率：99％。
(c)化合物4的合成：
在10L的反应瓶中，加入2L三氟乙酸，边搅拌边滴加960g化合物3，滴毕升温至50℃，搅拌反应30min，HPLC监控。待反应完全，将反应物置于55℃减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加水2L，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液(化合物4)直接用于下一步。
(d)化合物5的合成：
在20L的反应瓶中，加入上述化合物4，然后边搅拌边加入165g冰醋酸，室温搅拌1h，HPLC监控。待原料反应1.5h～2h，降温至20℃，再分批加入1.45kg三乙酰氧基硼氢化钠，添加完毕，10℃保温反应，HPLC监控，待反应完全后，滴加浓度为2N的盐酸10L，搅拌30min，分液，去水相，用DCM萃取杂质，水相用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，再用DCM萃取产品，所得DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得油状物产品582g，收率：91％。
(e)化合物6的合成：
在10L的反应瓶中，加入575g化合物5、1.3L THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加1.38kg D-(+)-二苯甲酰酒石酸和1.2L THF的混合液，滴毕，室温反应16h，然后降温至10℃，加入3L甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用1.5L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固体酒石酸盐867g。
在另一10L的反应瓶中，加入10％的氢氧化钠水溶液，边搅拌边加入上述867g固体酒石酸盐，搅拌1h解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6，重245g，收率：43％。
(f)化合物7的合成：
在10L的反应瓶A中，加入200g 5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、300mL二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入128g草酰氯、20g DMF，室温搅拌反应2h。
另一10L的反应瓶B中，加入245g化合物6、200g三乙胺、6L二氯甲烷，室温搅拌2h，然后冰水浴降温至0℃，滴加反应瓶A中混合液，滴毕，置于10℃反应，HPLC监控，反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃取，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7，重387g，收率：87％。
(g)化合物8的合成：
在10L的钢化氢化釜中，加入380g化合物7、3.5L甲醇、20g 10％钯碳，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应，HPLC监控。反应完全后，用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8，重260g，收率：99％。
(h)最终产物Suvorexant的合成：
在5L的反应瓶中，加入260g化合物8、132g 2,5-二氯苯并恶唑、260g三乙胺、2.5L乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应4h，HPLC监控。反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用1L碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant，重300g，收率：83％。
实施例4
(a)化合物2的合成：
在20L的反应瓶中，加入乙醇(8.5L)，然后边搅拌边加入1kg对甲氧基苯甲醛、500g无水硫酸钠、30g冰醋酸，添加完毕后继续搅拌10min，再滴加1.4kg Boc-乙二胺和1.5L乙醇的混合液，滴毕，升温至67℃反应2h，然后降至室温，加入1.7kg三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌1h，HPLC监控。
反应完全后加水2L，搅拌15min，然后减压浓缩反应液至无溶剂滴出，向残余物中加水10L，搅拌均匀后用浓度为2N的盐酸调节溶液pH值至3，用MTBE萃取杂质，水相用碳酸氢钠调节pH值至8，用EA萃取产品，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品1.97kg，收率96％。
(b)化合物3的合成：
在20L的反应瓶中，加入乙腈18L，接着边搅拌边加入1.95kg化合物2，然后降温至10℃，滴加540g DBU、1.22kg丁烯酮，滴加完毕后于20℃反应，HPLC监控。
反应完全后，将反应液倒入100L饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min，EA萃取产品，然后EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩得油状物产品2.421kg，收率：99％。
(c)化合物4的合成：
在20L的反应瓶中，加入960mL三氟乙酸，边搅拌边滴加2.4kg化合物3，滴加完毕后升温至50℃，搅拌反应30min，HPLC监控。待反应完全后，将反应物置于55℃减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加水5L，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液(化合物4)直接用于下一步，收率＝100％。
(d)化合物5的合成：
在50L的反应瓶中，加入上述化合物4，然后边搅拌边加入410g冰醋酸，室温搅拌1h，HPLC监控。待原料反应反应1.5h～2h，降温至10℃，再分批加入3.63kg三乙酰氧基硼氢化钠，添加完毕，10℃保温反应，HPLC监控。反应完全后，滴加浓度为2N的盐酸24L，搅拌30min，分液，去水相，用DCM萃取杂质，水相用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，再用DCM萃取产品，所得DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得油状物产品1.47g，收率：92％。
(e)化合物6的合成：
在20L的反应瓶中，加入1.4kg化合物5、3.2L THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加3.36kg D-(+)-二苯甲酰酒石酸和2.8L THF的混合液，滴毕，室温反应16h，然后降温至10℃，加入7L甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用3.5L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固体酒石酸盐2.11kg。
在另一5L的反应瓶中，加入10％的氢氧化钠水溶液，边搅拌边加入上述2.11kg固体酒石酸盐，搅拌1h解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6，重598g，收率：43％。
(f)化合物7的合成：
在20L的反应瓶A中，加入500g 5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、7.5L二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入320g草酰氯、50g DMF，室温搅拌反应2h。
另一50L的反应瓶B中，加入585g化合物6、500g三乙胺、15L二氯甲烷，室温搅拌2h，然后冰水浴降温至0℃，滴加反应瓶A中混合液，滴毕，置于10℃反应，HPLC监控。反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7，重910g，收率：86％。
(g)化合物8的合成：
在20L的钢化氢化釜中，加入900g化合物7、10L甲醇、50g 10％钯碳，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应，HPLC监控。反应完全后，用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8，重620g，收率：99％。
(h)最终产物Suvorexant的合成：
在20L的反应瓶中，加入605g化合物8、300g 2,5-二氯苯并恶唑、605g三乙胺、6L乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应4h，HPLC监控。反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用1L碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，用无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant，重692g，收率：83％。
实施例5
(a)化合物2的合成：
在50L的反应瓶中，加入乙醇(17L)，然后边搅拌边加入2kg对甲氧基苯甲醛、1kg无水硫酸钠、60g冰醋酸，添加完毕后继续搅拌10min，再滴加2.82kg Boc-乙二胺和3L乙醇的混合液，滴毕，升温至70℃反应2h，降至室温，加入3.43kg三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌1h，HPLC监控。
反应完全后，加水4L，搅拌15min，然后减压浓缩反应液至无溶剂滴出，向残余物中加水20L，搅拌均匀后用浓度为2N的盐酸调节pH值至3，用MTBE萃取杂质，水相用碳酸氢钠调节pH值至8，用EA萃取产品，EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物产品3.977kg，收率97％。
(b)化合物3的合成：
在50L的反应瓶中，加入乙腈40L，接着边搅拌边加入3.9kg化合物2，然后降温至10℃，滴加1kg DBU、2.44kg丁烯酮，滴加完毕后于20℃反应，HPLC监控。
反应完全后，将反应液倒入200L饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min，EA萃取产品，然后EA相依次用水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩得油状物产品4.842kg，收率：99％。
(c)化合物4的合成：
在50L的反应瓶中，加入10L三氟乙酸，边搅拌边滴加4.8kg化合物3，滴加完毕后升温至50℃，搅拌反应30min，HPLC监控。待反应完全后，将反应物置于55℃减压浓缩至无溶剂滴出，向残余物中加水10L，搅拌溶解，然后用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12，用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液(化合物4)直接用于下一步。
(d)化合物5的合成：
在100L的反应瓶中，加入上述化合物4，然后边搅拌边加入823g冰醋酸，室温搅拌1h，HPLC监控。待原料反应完全后，降温至25℃，再分批加入7.26kg三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，10℃保温反应，HPLC监控。反应反应1.5h～2h，滴加浓度为2N的盐酸50L，搅拌30min，分液，去水相，用DCM萃取杂质，水相用10％的氢氧化钠水溶液溶液pH值为12，再用DCM萃取产品，所得DCM相用水洗2次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得油状物产品2.97g，收率：93％。
(e)化合物6的合成：
在50L的反应瓶中，加入2.9kg化合物5、7L THF，搅拌溶解，然后降温至10℃，滴加7.16kg D-(+)-二苯甲酰酒石酸和6L THF的混合液，滴毕，室温反应16h，然后
降温至10℃，加入14L甲基叔丁基醚，搅拌1h，待固体不再析出后过滤，固体用7L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固体酒石酸盐4.5kg。
在另一5L的反应瓶中，加入10％的氢氧化钠水溶液，边搅拌边加入上述4.5kg固体酒石酸盐，搅拌1h解盐，然后用DCM萃取产品，DCM相用水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩，得到化合物6，重1.28kg，收率：43％。
(f)化合物7的合成：
在50L的反应瓶A中，加入10kg 5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、1.5L二氯甲烷，冰浴降温至0℃，氮气保护下加入640g草酰氯、100g DMF，室温搅拌反应2h。
另一100L的反应瓶B中，加入1.25kg化合物6、1kg三乙胺、30L二氯甲烷，室温搅拌2h然后冰水浴降温至0℃，滴加反应瓶A中混合液，滴毕，置于10℃反应，HPLC监控。
反应结束后，反应液用水稀释，再用DCM萃，DCM相用无水硫酸钠干燥，最后在45℃减压浓缩得粗产物，粗产物用硅胶(60-120目)过柱，洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷体系，浓缩得棕色油状液体的化合物7，重1.98kg，收率：88％。
(g)化合物8的合成：
在50L的钢化氢化釜中，加入1.95g化合物7、20L甲醇、100g 10％钯碳，搅拌，用氢气钢瓶通入氢气，室温反应，HPLC监控。反应完全后，用硅藻土过滤反应液，甲醇洗涤滤饼，滤液置于50℃减压浓缩，得油状物化合物8，重1.344g，收率：99％。
(h)最终产物Suvorexant的合成：
在50L的反应瓶中，加入1.34g化合物8、660g 2,5-二氯苯并恶唑、1.3kg三乙胺、12L乙腈，在氮气保护下，将体系升温至70℃，搅拌反应4h，HPLC监控。反应完成后，冷却至室温，55℃减压浓缩，残留物使用1L碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取，合并DCM相，用无水硫酸钠干燥，最后置于45℃减压浓缩，使用硅胶(60-120目)过柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脱剂，得白色固体Suvorexant，重1.57g，收率：85％。
实施例6本发明方法的工艺筛选：
下述工艺筛选中，其他条件如实施例1中所述。
(1)制备化合物2的工艺筛选
室温下，以无水乙醇为溶剂，醋酸与化合物1的摩尔比与反应时间及其原料化合物1剩余量的关系如下表1所示。
表1
结果显示，醋酸与化合物1摩尔比在1.0～1.1:1时，效果显著较优。
室温下，都在1倍摩尔量醋酸催化剂情况下，不同溶剂与反应时间及原料化合物1的剩余量如下表2所示。
表2
溶剂 1小时化合物1剩余 2小时化合物1剩余 3小时化合物1剩余
无水乙醇 78％ 54％ 46％
二氯甲烷 2％ 0.5％ 0.2％
四氢呋喃 75％ 63％ 41％
结果显示，二氯甲烷效果显著较优。
(2)制备化合物3的工艺筛选
室温下，以乙腈为溶剂，DBU为有机碱，丁烯酮与化合物2的摩尔比与反应时间及其化合物2的剩余量的关系如下表3所示。
表3
摩尔比 1小时 2小时 3小时 4小时
1.0 63％ 51％ 47％ 45％
2.0 45％ 36％ 13％ 1.2％
3.0 31％ 8％ 0.7％ 0.5％
结果显示，丁烯酮与化合物2的摩尔比在2～3：1时，效果较佳。
(3)制备化合物6的工艺筛选
表4为不同拆分剂在不同溶剂中拆分，得到化合物6的收率。
表4
结果显示，D-(+)-二苯甲酰酒石酸效果最佳。
综上所述，本发明的方法，通过全新的工艺路线合成化合物8，再以此为中间体制备Suvorexant，有效解决了现有制备Suvorexant的方法中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题，适合于工业化应用。

Claims (10)

1.一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：
其中R为氢或C1～C6的烷基；
所述方法包括以下步骤：
c、将式3A化合物的氨基保护基脱去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：
d、以式4A化合物制备得到式5A化合物：
e、以式5A制备得到式6A化合物：
f、将式6A化合物与式10A化合物反应制备得到式7A化合物，其中L表示离去基团：
g、以式7A化合物制备得到式8A化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R为甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d中，包括将式4A化合物依次与催化剂和还原剂反应的步骤；所述催化剂为醋酸，还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述步骤e中，包括将式5A化合物溶解于溶剂中，加入拆分剂的步骤；所述溶剂选自甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分剂选自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；
所述步骤f中，L为氯；
所述步骤g中，包含将式7A化合物于溶剂中与氢源试剂反应的步骤；所述氢源试剂为氢气、甲酸铵、环己烯或水合肼。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括以下步骤：
a、以式1A化合物为起始原料与式9A化合物反应制备得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：
b、将式2A化合物与丁烯酮反应制备得到式3A化合物：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤a中，包括在溶剂中，将式1A化合物与式9A在催化剂的存在下反应，再加入还原剂反应的步骤；
优选的，所述催化剂为醋酸；
优选的，所述醋酸与式1A化合物的摩尔比为0.1～2:1，优选1～1.1：1，更优选1:1；
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、乙醇或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
优选的，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤b中，包括在溶剂中，将式2A化合物丁烯酮在有机碱的存在下反应的步骤；
所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述有机碱为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二杂氮二环[4.3.0]酮-5-烯、157-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、、N-甲基吗啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：Pg为叔丁氧羰基、苄氧羰基或笏甲氧羰基。
8.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：
按照权利要求1-7任一项所述的方法制备得到式8A化合物，将式8A化合物与式11A化合物反应制备得到式(Ⅰ)化合物：
其中，R为氢或C1～C6的烷基；X、X1为卤原子；X优选为Cl、X1优选为Cl。
9.权利要求1-8任一项中所述式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.权利要求9所述化合物作为制备中间体制备权利要求8所述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的应用。
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