CN106866491B - 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 - Google Patents
帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106866491B CN106866491B CN201510915623.6A CN201510915623A CN106866491B CN 106866491 B CN106866491 B CN 106866491B CN 201510915623 A CN201510915623 A CN 201510915623A CN 106866491 B CN106866491 B CN 106866491B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- panobinostat
- lactate
- crystal form
- preparation
- panobinostat lactate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及帕比司他乳酸盐晶型I及其制备方法和用途,具体是N‑羟基‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]‑(2E)‑2‑丙烯酰胺乳酸盐晶形I及其制备方法,以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。本发明的晶型,通过将帕比司他与乳酸反应,加入晶种诱导制得。本发明的晶型,稳定性好,流动性好,制备方法易重现。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕比司他乳酸盐的新晶型及其制备方法,更具体地说,本发明涉及帕比司他乳酸盐晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
帕比司他乳酸盐(Panobinostat lactate,商品名为Farydak),其化学名为:N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸盐,由诺华公司开发。2015年2月23日,美国食品和药品监管局(FDA)批准Farydak作为用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物。其化学结构式如式(1)所示:
MM是浆细胞恶性增殖性疾病,其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。随着人口老龄化,MM的发病率正逐年增加,据统计,它占恶性肿瘤1%,血液肿瘤10%。欧美国家年发生率是2~5/10万,我国发病率约1/10万,主要集中在老年人,发病年龄50~70岁,中位年龄55岁,40岁以下者少见,男女比例为3:1,近20年来发病率有上升趋势,MM至今仍被认为是不能治愈的恶性血液病。
帕比司他乳酸盐是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关,通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色体重组,此外组蛋白去乙酰化酶也可以催化非组蛋白去乙酰化。抑制HDAC可以诱导肿瘤细胞周期停止、分化及凋亡。该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡。
诺华公司在专利WO2007146716中公开了帕比司他乳酸盐的晶型A、晶型HA和晶型SA等三种晶型。其中晶型A是无水晶型,其XRPD图谱中的特征峰包括:9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角),熔点为183-186℃,此晶型具有略微的引湿性,在120℃下失重0.2%,晶型A的XRPD图谱如图1所示;晶型HA为含水晶型,其XRPD图谱的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角),此晶型具有略微的引湿性,在110℃下失重为0.4%,在130℃下失重为3.0%,在155℃下失重为4.4%,晶型HA的XRPD图谱如图2所示;晶型SA为甲醇溶剂化物,其XRPD图谱的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角),此晶型在123℃下熔化并分解。
发明内容
本发明目的是在于提供了一种帕比司他乳酸盐的新晶型,将其命名为晶型I,以及该晶型的制备方法。
一方面,本发明提供了帕比司他乳酸盐晶型I,其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)在2θ±0.2°为5.5、10.9、12.8、14.7和16.6处具有特征衍射峰。
优选地,本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I,其粉末X-射线衍射图谱在2θ±0.2°为5.5、10.9、12.8、14.7、16.6、19.4、20.7、21.3、23.9、24.5、25.3、25.9和26.5处具有特征衍射峰。
优选地,本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I,其粉末X-射线衍射数据基本如表1。
表1
优选地,本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I,其粉末X-射线衍射图谱基本如图4所示。
进一步地,本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I,其热重分析图(TGA)基本如图5所示。
经研究,本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I的含水量为2%~6%,并且含水量对本晶体的XRPD图谱无明显影响。
另一方面,本发明提供了帕比司他乳酸盐晶型I的晶种的制备方法,包括:将帕比司他乙酸盐的丙酮溶剂化物置于水与丙酮的混合溶液中,加入乳酸,室温下搅拌,过滤得到帕比司他乳酸盐晶种。
其中,帕比司他乙酸盐的丙酮溶剂化物的制备方法可参考专利WO2007146716,具体操作示例如下:称取帕比司他游离碱的水合物晶型HA样品0.5g,置于5ml丙酮中,加入0.1g乙酸,加热至50℃保温0.5h后,置于室温下搅拌14h,过滤得到帕比司他乙酸盐丙酮溶剂化物。
优选地,所述丙酮与水的体积比为5-10:1,优选9:1。
优选地,所述搅拌在室温下进行,搅拌时间可为5-10天。
再一方面,本发明提供了帕比司他乳酸盐晶型I的制备工艺,包括:
步骤1):将帕比司他置于酮类溶剂中,加入乳酸水溶液混合,加热至固体溶解;
步骤2):将步骤1)所得溶液降温,加入帕比司他乳酸盐晶型I的晶种,搅拌析晶得到所述晶型I。
优选地,步骤1)中所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、戊酮,更优选丙酮。
优选地,步骤1)中所述帕比司他与乳酸的质量比为1:0.1~1,更优选1:0.3~0.5,最优选1:0.35。
优选地,步骤1)中所述帕比司他与酮类溶剂的质量体积比为1:5~20,更优选1:9~18。
优选地,步骤1)中所述乳酸与水的质量体积比为1:2~10,更优选1:2.5~5。
优选地,步骤1)中所述加热温度为30℃~80℃,更优选50℃~60℃。
优选地,步骤2)中所述降温温度为-30℃~-5℃,更优选-15℃~-5℃。
优选地,步骤2)中所述加入晶种的量一般为帕比司他投料量(以析晶工艺中投入帕比司他的质量计)的1‰~10%,析晶速度随着加入晶种量的增加而增快。
作为本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I制备工艺的示例,所述制备工艺包括如下步骤:
步骤1):将帕比司他置于丙酮中搅拌,缓慢滴加乳酸水溶液,加热至50℃,保温搅拌1小时,形成溶液;
步骤2):将溶液降温至-15℃~-5℃,加入晶种,保温搅拌12小时后过滤,真空干燥12小时得到晶型I。
优选地,步骤1)中所述帕比司他与乳酸的质量比为优选1:0.3~0.5,更优选1:0.35。
优选地,步骤1)中所述帕比司他与酮类溶剂的质量体积比为1:5~20,更优选1:9~18。
优选地,步骤1)中所述乳酸与水的质量体积比为1:2~10,更优选1:2.5~5。
再一方面,本发明提供了帕比司他乳酸盐晶型I,在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。帕比司他乳酸盐晶型I可制成药物组合物,同时该药物组合物可通过口服或注射液途径给药,优选口服给药途径,包括片剂、胶囊、微丸等,优选片剂。
本发明的帕比司他乳酸盐晶型I具有良好的稳定性,通过影响因素试验发现晶型I样品在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5%)和强光(5000Lx)条件下放置30天,未发生晶型转变和化学降解;同时本发明的帕比司他乳酸盐晶型I还具有良好的流动性,通过休止角法测定,晶型I的平均休止角为21.3°,表明晶型I的流动性好,非常适合于药物制剂。本发明帕比司他乳酸盐晶型I的制备方法,操作简单、安全环保、重现性好。
附图说明
图1:专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐无水晶型A的XRPD图谱;
图2:专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐水合物晶型HA的XRPD图谱;
图3:专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐甲醇溶剂化物晶型SA的XRPD图谱;
图4:本发明中的帕比司他乳酸盐晶型I的XRPD图谱;
图5:本发明中的帕比司他乳酸盐晶型I的TGA图谱。
具体实施方式
实施例1:晶种的制备
称取帕比司他的水合物晶型HA样品0.5g,置于5ml丙酮中,加入0.1g乙酸,加热至50℃,保温0.5h后,置于室温下搅拌14h,过滤得到帕比司他乙酸盐丙酮溶剂化物。
将帕比司他乙酸盐的丙酮溶剂化物置于丙酮与水(体积比9:1)的混合溶液10ml中,加入0.2g乳酸(质量百分比为85%),室温下搅拌7天,过滤得到帕比司他乳酸盐晶种。
实施例2:制备帕比司他乳酸盐晶型I
称取帕比司他1.0g,置于18ml丙酮中搅拌,缓慢滴加2.4g乳酸水溶液(质量百分比为15%),加热至50℃,保温搅拌1小时,形成溶液,将溶液降温至-15℃,加入实施例1制备得到的晶种100mg,保温搅拌12小时过滤,真空干燥12小时得到1.16g晶型I。经检测,晶型I的XRPD图谱基本如图4所示,TGA图谱基本如图5所示。
实施例3:制备帕比司他乳酸盐晶型I
称取帕比司他1.0g置于9ml丙酮中搅拌,缓慢滴加1.4g乳酸水溶液(质量百分比为25%),加热至50℃,保温搅拌1小时,形成溶液,将溶液降温至-5℃,加入实施例1制备得到的晶种100mg,保温搅拌12小时过滤,真空干燥12小时得到1.18g晶型I。经检测,晶型I的XRPD图谱基本如图4所示,TGA图谱基本如图5所示。
实施例4:流动性研究
通过注入法测定帕比司他乳酸盐晶型I与帕比司他乳酸盐晶型A的休止角,测定实验内容如下:
按照实施例2的方法制备帕比司他乳酸盐晶型I样品,共制备三批,分别过100目药筛,参考实专利WO2007146716中实施例18提供的方法制备三批帕比司他乳酸盐晶型A样品,每批样品分别过100目药筛。各批样品分别进行实验,测定结果如下表:
实验结果显示,本发明的帕比司他乳酸盐晶型I的休止角小于帕比司他乳酸盐晶型A,表明帕比司他乳酸盐晶型I的流动性优于晶型A,晶型I更适合药用开发。
实施例5:稳定性研究
将本发明的帕比司他乳酸盐晶型I样品进行了影响因素试验和加速试验,并定期观察晶体的外观变化和检测帕比司他乳酸盐晶型I的含量,实验内容和结果如下:
(1)影响因素试验内容和结果
(2)加速试验内容和结果
实验结果表明,帕比司他乳酸盐晶型I样品在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)和光照(5000勒克斯)的条件下能够至少稳定存储30天。在温度25℃,湿度RH60%的加速实验条件下至少可以稳定存储6个月,说明本发明帕比司他乳酸盐晶型I稳定可控,方便存储与运输,符合药用要求。
Claims (12)
1.一种帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,包括:
步骤1),将帕比司他置于酮类溶剂中,加入乳酸水溶液,其中帕比司他与乳酸的质量比为1:0.35,并将所得溶液加热到50℃~60℃至固体溶解,
步骤2),将步骤1)所得溶液降温至-15℃~-5℃,加入晶种,搅拌析晶得到晶型I;
所述帕比司他乳酸盐的晶型I,其特征在于,其粉末的X-射线衍射图谱在5.5、10.9、12.8、14.7、16.6、19.4、20.7和21.3处具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,所述帕比司他乳酸盐晶型I粉末的X-射线衍射图谱在2θ±0.2°为5.5、10.9、12.8、14.7、16.6、19.4、20.7、21.3、23.9、24.5、25.3、25.9和26.5处具有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,所述帕比司他乳酸盐晶型I粉末的X-射线衍射图谱基本如图4所示。
4.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,所述帕比司他乳酸盐晶型I粉末的TGA图谱基本如图5所示。
5.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中酮类溶剂为丙酮、丁酮、戊酮。
6.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中酮类溶剂为丙酮。
7.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中帕比司他与酮类溶剂的质量体积比为1:5~20。
8.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中帕比司他与酮类溶剂的质量体积比为1:9~18。
9.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中乳酸与水的质量体积比为1:2~10。
10.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,步骤1)中乳酸与水的质量体积比为1:2.5~5。
11.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐的晶型I的制备工艺,其特征在于,制备工艺还包括:将帕比司他乙酸盐的丙酮溶剂化物置于水与丙酮的混合溶液中,加入乳酸,室温下搅拌,过滤得到帕比司他乳酸盐晶种。
12.权利要求1-4任一项所述的帕比司他乳酸盐的晶型I在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510915623.6A CN106866491B (zh) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510915623.6A CN106866491B (zh) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106866491A CN106866491A (zh) | 2017-06-20 |
CN106866491B true CN106866491B (zh) | 2021-12-10 |
Family
ID=59177080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510915623.6A Active CN106866491B (zh) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106866491B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101466672A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-06-24 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 |
CN101466673A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-06-24 | 诺瓦提斯公司 | 制备n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐的方法 |
CN102584673A (zh) * | 2006-06-12 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物 |
CN106674079A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种帕比司他的合成方法 |
CN106674080A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种帕比司他的合成方法 |
-
2015
- 2015-12-10 CN CN201510915623.6A patent/CN106866491B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101466672A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-06-24 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 |
CN101466673A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-06-24 | 诺瓦提斯公司 | 制备n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐的方法 |
CN102584673A (zh) * | 2006-06-12 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物 |
CN106674079A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种帕比司他的合成方法 |
CN106674080A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种帕比司他的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Discovery of (2E)-3-{2-Butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N- hydroxyacrylamide (SB939), an Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor with a Superior Preclinical Profile;Haishan Wang et al.;《J. Med. Chem.》;20110602;第54卷;第4694-4720页以及Supporting Information * |
Haishan Wang et al..Discovery of (2E)-3-{2-Butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N- hydroxyacrylamide (SB939), an Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor with a Superior Preclinical Profile.《J. Med. Chem.》.2011,第54卷第4694-4720页以及Supporting Information. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106866491A (zh) | 2017-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3542803B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline polymorph of tetraarsenic hexoxide for use in preventing or treating breast cancer | |
WO2021093809A1 (zh) | 他发米帝司的晶型及其制备方法和用途 | |
CN106795159B (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
EP2927226A1 (en) | Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same | |
EP3466939B1 (en) | New dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof | |
CN104109124A (zh) | 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 | |
WO2021227146A1 (zh) | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途 | |
EP3569590A1 (en) | (r)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form, preparation method therefor, and application thereof | |
CN106748996B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 | |
CN111902405A (zh) | 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型 | |
CN106866491B (zh) | 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途 | |
US20110269838A1 (en) | Novel processes and pure polymorphs | |
CN106866492B (zh) | 帕比司他乳酸盐晶型ii及其制备方法和用途 | |
CN105646520A (zh) | 一种稳定的艾日布林化合物 | |
WO2020216188A1 (zh) | 化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用 | |
RO129522A0 (ro) | Agenţi antitumorali derivaţi ai n-()-1-metil-1h-pirazol-4-carboxamidei | |
US20180244628A1 (en) | Crystalline form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof | |
CN106478598B (zh) | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 | |
CN106065016B (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
CN108101919B (zh) | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 | |
WO2023061464A1 (zh) | 2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌烷基醇衍生物及其应用 | |
CN115444841B (zh) | 二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
CN104072476B (zh) | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 | |
CN103508909A (zh) | 一种琥珀酸美托洛尔晶型及其制备方法 | |
WO2020151672A1 (zh) | 一种达格列净晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |