CN106833625B - 一种双光子溶酶体pH荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双光子溶酶体pH荧光探针及其制备方法和应用。该探针是利用苯并咪唑桥连咔唑衍生物构建基于分子内电荷转移效应的pH荧光探针。制法：将苯并咪唑与咔唑衍生物溶于少量N,N‑二甲基甲酰胺，加入三甲基氯硅烷催化，于封管内反应，然后加入饱和Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，减压浓缩、硅胶柱分离得纯品。该探针具有接近溶酶体pH平衡的pKa值。对H+具有高的灵敏度、好的选择性和大的Stocks位移。该探针在结合H+前后颜色变化明显，可裸眼识别。该探针以咔唑衍生物为双光子荧光团，利用双光子荧光成像技术证实该探针与市售绿色溶酶体探针具有良好的共定位性，可应用于HeLa细胞溶酶体内pH变化的检测。

Description

一种双光子溶酶体pH荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及溶酶体pH荧光探针，具体是一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针及其制备方法，以及该探针在检测细胞内溶酶体pH中的应用。
背景技术
体内pH值与细胞和细胞器的很多重要的生理过程紧密相关。不同的细胞和细胞器有不同的pH平衡值。溶酶体是一种典型的酸性细胞器，其pH值范围为4.5-5.5，异常的溶酶体pH值变化与一种被称为溶酶体贮积症的基因遗传病有关。因此有必要对溶酶体内酸性pH值的变化进行灵敏、准确的实时监测，这对于从分子水平上研究细胞的生理和病理过程具有重要的意义。
迄今为止，文献报道的溶酶体pH荧光探针大多数为单光子荧光探针，通常局限于短波激发(400-560nm)，光损伤和光漂白较大；同样也会对细胞造成光损伤和自体发光，无法应用于实时高分辨检测活组织pH。溶酶体为亚细胞器，检测亚细胞器的pH值容易受到细胞内部环境影响，准确检测亚细胞器内的pH变化就需要高的空间分辨率。而近十年出现的双光子技术由于可以同时吸收两个光子，使其激发波长位于近红外区(700-900nm)，在实现深层透射的同时，避免了紫外光对生物组织的损伤及背景荧光的干扰，可满足亚细胞器(如溶酶体)高分辨检测这一要求。然而具有双光子吸收性能的溶酶体pH荧光探针的报道多为非比率型双光子溶酶体pH荧光探针。这种基于荧光强度变化的单一信号输出容易受到细胞内部环境、探针负载不均、仪器稳定性等因素干扰无法实现定量检测；相反比率型荧光探针借助两个荧光峰的比值变化，结合比率荧光成像可有效地消除这些干扰因素，实现定量检测的目标。因此，迫切需要发展有效的比率型双光子溶酶体pH荧光探针，实现对溶酶体pH波动的灵敏检测。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针及其制备方法，该溶酶体pH荧光探针应呈现比率荧光发射特性，能实现准确定量检测；目的之二是提供该探针的用途，即在利用双光子成像技术在检测细胞内溶酶体pH变化中的应用。
本发明提供的一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针，其结构式为：
本发明提供的一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)在封管内，将2-甲基苯并咪唑，9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-咔唑-3-甲醛和三甲基氯硅烷按摩尔比1～1.5:1:10～15溶于N,N-二甲基甲酰胺，100～140℃加热反应20～28小时；
(2)向反应液中加入饱和Na2CO3溶液调节溶液pH值至弱碱性，搅拌至少0.5小时，用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥后，减压蒸馏得到粗品；
(3)粗品经硅胶柱分离，得到纯品。
其合成路线如下：
所述步骤(1)中2-甲基苯并咪唑，9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-咔唑-3-甲醛和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.2:1:12，反应温度100，反应时间24小时。
所述步骤(2)中搅拌时间为1小时。
本发明的探针具有良好的细胞膜通透性，可靶向定位于溶酶体，并能应用于细胞内溶酶体pH的检测。
与现有的pH荧光探针相比，本发明合成的探针具有以下优点：(1)利用封管作为反应容器减少了溶剂使用量，有利于环境保护；(2)大的Stokes位移，有利于减小造影过程中激发光的干扰；(4)具有合适的pKa值，适宜于检测溶酶体内pH变化；(5)良好的选择性，本探针对H+的响应不受常见金属离子和氨基酸的干扰；(6)本探针是基于分子内电荷转移(ICT)原理设计，在质子化和去质子化的过程中呈现比率荧光发射特性，实现准确定量检测；(7)在自然光和紫外灯下溶液颜色变化明显，可以通过肉眼观察；(8)该探针具有良好的双光子吸收性能，不仅可以单、双光子靶向标记溶酶体，同时能够利用双光子技术高分辨检测溶酶体内pH的变化。(9)本探针合成步骤简单，成本低廉，具有较大的实用价值。
附图说明
图1.本发明实施例1中探针在不同pH值条件下的紫外吸收光谱图。
图2.本发明实施例1中探针在自然光下识别H+前后颜色变化。
图3.本发明实施例1中探针在不同pH值条件下的荧光光谱图。
图4.本发明实施例1中探针在紫外灯下识别H+前后颜色变化。
图5.本发明实施例1中探针的荧光强度比值(F454nm/F514nm)与pH值的变化曲线图。
图6.本发明实施例1中探针在常见金属离子和氨基酸存在下对H+的选择性。
图7.本发明实施例1中探针的pH响应机理。
图8.本发明实施例1中探针与市售绿色溶酶体探针(Lyso Tracker Green DND-26)在pH值7.4的条件下共同孵育30min的单光子和双光子成像图。
图9.本发明实施例1中探针与HeLa细胞在不同pH值(pH 6.0,5.5,5.0,4.5,4.0)的条件下共同孵育30min的双光子成像图。
具体实施方式
实施例1
本发明探针的合成步骤如下：
(1)在封管内，将2-甲基苯并咪唑0.446g，9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-咔唑-3-甲醛0.237g和三甲基氯硅烷按摩尔2.28ml溶于N,N-二甲基甲酰胺，100℃加热反应24小时。
(2)向反应液中加入饱和Na2CO3溶液调节溶液pH值至弱碱性后，搅拌1小时，用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥后，减压蒸馏得到粗品。
(3)粗品经硅胶柱分离，得到纯品。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.59(m,1H)，8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝16.4Hz,1H),7.77-7.79(dd,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.69(dd,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.13-7.20(m,2H),4.59(t,J＝5.4Hz,2H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),3.46(t,J＝4.8Hz,2H),3.31(t,J＝4.6Hz,2H),3.12(s,3H)ppm.MS(MALDI-TOF)m/z 412.2022[M+H]+
实施例2
将实施例1中的探针用DMSO配制浓度为1mM的储备液。实验中用水/DMSO(V/V＝4/1)体系将探针稀释，使其终浓度30μM。用1mol/L的HCl调节该体系的pH值，记录不同pH条件下的紫外吸收光谱图(图1)。随着pH值由6.8降低到2.5，359nm处的吸收峰逐渐下降，396nm处的吸收峰依次增强，同时在380nm处存在一个明显的等电点。图2显示溶液颜色由无色变为黄色，左图是未加样品的无色溶液，右图为样品中加过HCl的黄色溶液。
实施例3
同样用水/DMSO(V/V＝4/1)体系将探针稀释到10μM进行荧光光谱滴定，固定激发波长为360nm，记录不同pH条件下的荧光发射光谱。如图3所示，在pH 6.8的中性条件下，该探针的最大荧光发射位于454nm处，随着pH的降低，454nm处的荧光发射逐渐降低，在514nm处出现一个新的荧光发射并显著增强，呈现显著的比率荧光发射特性(F454nm/F514nm)。同时在500nm处出现一个清晰的等电点。在紫外灯照射下，溶液的颜色由左面样品的蓝色变为右面样品的绿色(图4)。根据荧光强度比值(F454nm/F514nm)与不同pH值的拟合曲线计算pKa值为4.46(图5)。
实施例4
考察实施例1中的探针(10μM)在常见金属离子和氨基酸存在时，对H+的选择性。如图6所示，分别在不同pH(pH 7.0,4.5和2.0)条件下，对常见金属离子和氨基酸几乎没有响应，证明该探针对H+具有很高的选择性。图6中各物质的顺序和浓度依次为：(1)blank；(2)K+(150mM)；(3)Na+(150mM)；(4)Mn2+(0.2mM)；(5)Zn2+(0.2mM)；(6)Ca2+(10mM)；(7)Cd2+(0.2mM)；(8)Co2+(0.2mM)；(9)Pb2+(0.2mM)；(10)Ni2+(0.2mM)；(11)Mg2+(2mM)；(12)Hg2+(0.2mM)；(13)Fe2+(0.2mM)；(14)Fe3+(0.2mM)；(15)Al3+(0.2mM)；(16)组氨酸(0.2mM)；(17)；亮氨酸(0.2mM)；(18)甘氨酸(0.2mM)；(19)精氨酸(0.2mM)；(20)赖氨酸(0.2mM)；(21)缬氨酸(0.2mM)；(22)丝氨酸(0.2mM)；(23)维生素C(2mM).
实施例5
将实施例1中的探针、市售绿色溶酶体探针与HeLa细胞在pH值7.4条件于37℃、5％CO2的孵育箱中共同孵育30min，分别在单光子显微镜和双光子显微镜下观察荧光成像。固定激发波长分别为760nm和488nm，发射波段分别收集蓝色通道(420-460nm)和绿色通道(500-550nm)。如图8所示，与市售探针对比本探针可应用于溶酶体pH成像；第一行为双光子成像图，第二行为单光子成像图，双光子成像图荧光强度明显强于单光子成像图，说明本探针在双光子显微镜下强的穿透能力。
实施例7
将实施例1中的探针与HeLa细胞在分别在不同pH(6.0,5.5,5.0,4.5,4.0)的条件下在37℃、5％CO2的孵育箱中共同孵育30min，然后用相应pH值的PBS缓冲溶液洗涤三次，在双光子显微镜下观察，固定激发波长为760nm，分别收集蓝色通道(420-460nm)和绿色通道(500-550nm)荧光。实验结果表明，pH 6.0时细胞发出明亮的蓝光和绿光，而随着pH值减小细胞蓝色荧光猝灭，绿色荧光明显增强，呈现比率荧光发射特性(图9)。

Claims (4)

1.一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针在检测细胞内溶酶体pH中的应用，所述应用是非疾病诊断和非疾病治疗的，所述苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针的结构式为：
2.如权利要求1所述的一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针在检测细胞内溶酶体pH中的应用，其特征在于，所述荧光探针制备步骤：
(1)在封管内，将2-甲基苯并咪唑，9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-咔唑-3-甲醛和三甲基氯硅烷按摩尔比1～1.5:1:10～15溶于N,N-二甲基甲酰胺，100～140℃加热反应20～28小时；
(2)向反应液中加入饱和Na2CO3溶液调节溶液pH值至弱碱性，搅拌至少0.5小时，用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥后，减压蒸馏得到粗品；
(3)粗品经硅胶柱分离，得到纯品。
3.如权利要求2所述的一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针在检测细胞内溶酶体pH中的应用，其特征在于，所述步骤(1)中2-甲基苯并咪唑，9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-咔唑-3-甲醛和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.2:1:12，反应温度100℃，反应时间24小时。
4.如权利要求2所述的一种苯并咪唑类的双光子溶酶体pH荧光探针在检测细胞内溶酶体pH中的应用，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌时间为1小时。
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