CN106831742A - 一种伊潘立酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊潘立酮中间体的制备方法,所述方法,步骤如下:(1)将氢氧化钾加入到甲醇中,加入(2,4‑二氟苯基)‑(4‑哌啶基)甲酮肟盐酸盐;(2)加热,控温50~60℃反应2‑3h;(3)冷至室温,加无水MgSO4,搅拌0.8‑1.2h,抽滤,滤液减压浓缩;(4)加入丙酮,室温搅拌0.4‑0.6h,过滤,滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH=2~3,抽滤,干燥,得白色固体。其中,甲醇的含水量小于0.5%。
Description
技术领域:
本发明涉及一种伊潘立酮中间体的制备方法,具体涉及伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备工艺的质量控制,以制备出高质量的伊潘立酮产品。
背景技术:
伊潘立酮是一种新型的非典型抗精神病药物,它的研发经历了一段漫长而曲折的发展历程。伊潘立酮最先是由赫斯特.罗索制药公司合成并且鉴定的,后来该公司由于某些原因放弃了对该药品的进一步研发,将其开发权转让给了Titan制药公司。由于一些原因,Titan制药公司于1997年1月又将该药物转让给了诺华公司。诺华公司对本品进行了开发,并进行了III期临床试验。2004年,Vanda制药公司又从该公司取得了开发权,并对伊潘立酮进行了进一步研发。2009年5月6曰,由美国Vanda Pharma公司开发的伊潘立酮片剂(商品名为Fanapt),获得了FDA的批准并在美国上市,该药在临床上用于治疗成年人的精神***症。
伊潘立酮,化学名3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮,结构式为
关于伊潘立酮杂质研究的文献,国内外都有报道。如《Development andValidationof RP-UPLC Method for the Determination of Iloperidone,Its RelatedCompounds and Degradation Products in Bulk and Dosage Form》(American Journalof Analytical Chemistry,2014,5,969-981)中列举了5个杂质,结构式如下所示
《伊潘立酮有关物质的合成》(中国医药工业杂志2014,45(7))中列举了另外的2个杂质,结构式如下所示
以上杂质中,杂质Imp-2、Imp-5、Imp-7和Imp-8是工艺杂质,杂质Imp-3是氧化降解杂质,杂质P88是活性代谢物,P95是失活代谢物。
我们在伊潘立酮的研究过程中,发现了一个文献没有报道的新杂质:杂质ILPI-07,结构式为
杂质ILPI-07在伊潘立酮精制过程中,采用重结晶的方法不能够去除。经常的,伊潘立酮中杂质ILPI-07的含量大于0.15%,高于ICH对于杂质限度的要求。因此,伊潘立酮中杂质ILPI-07的研究及控制方法是一件非常有意义的工作。
本发明通过对伊潘立酮产品中杂质ILPI-07的研究,确定伊潘立酮中ILPI-07的性质;通过对伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备工艺的控制,制备出高质量的伊潘立酮产品。
发明内容:
本发明提供一种伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法,所述方法,步骤如下:
(1)将氢氧化钾加入到甲醇中,加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐;
(2)加热,控温50~60℃反应2-3h;
(3)冷至室温,加无水MgSO4,搅拌0.8-1.2h,抽滤,滤液减压浓缩;
(4)加入丙酮,室温搅拌0.4-0.6h,过滤,滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH=2~3,抽滤,干燥,得白色固体。
其中,甲醇的含水量小于0.5%,
本发明在制备伊潘立酮的过程中,发现中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的质量和杂质ILPI-07相关,进而研究如何控制该杂质的含量。
本发明的伊潘立酮合成路线如下:
以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐为原料,通过与盐酸羟胺缩合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐,再在碱性条件下环合制得异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐,进一步与3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反应制得伊潘立酮。
本发明发现,在中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备过程中,通过控制所使用甲醇的含水量小于0.5%,能够有效伊潘立酮中杂质ILPI-07小于0.15%。
本发明所述杂质为一种新化合物,结构式为:
称为:ILPI-07。
该化合物可以通过HPLC法对中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐进行分析和检测时分离得到。
本发明发现,ILPI-07杂质毒性大,它的存在将严重影响伊潘立酮原料药的产品质量。本发明在研究过程中发现,当增加中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备过程中所使用甲醇的含水量时,伊潘立酮中的杂质ILPI-07的含量相应的增加,实验结果如下表所示:
表1
批次 | 甲醇含水量 | ILPI-07含量 |
1 | 0.06% | 0.02% |
2 | 0.18% | 0.09% |
3 | 0.50% | 0.14% |
4 | 0.73% | 0.19% |
5 | 0.91% | 0.23% |
6 | 2.1% | 0.43% |
从上表可以确定甲醇中含水量与伊潘立酮中杂质ILPI-07的量呈比例关系。当甲醇中含水量在0.51%时,伊潘立酮中杂质ILPI-07的量为0.14%;当甲醇中含水量在0.73%时,伊潘立酮中杂质ILPI-07的量为0.19%;
为符合生产要求,我们对ILPI-07做出了如下的限定:ILPI-07不超过0.15%。
因此,控制杂质ILPI-07的关键是控制中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备工艺。
因此,我们选择无水甲醇做溶剂,控制甲醇中的含水量小于0.5%,经过多批实验,制备的伊潘立酮都符合要求。
本发明对杂质ILPI-07的研究及控制方法,该方法对环合的溶剂进行限定,用含水量不大于0.5%的甲醇为环合反应溶剂,得到杂质含量小于限度的关键中间体,其杂质ILPI-07的含量不超过0.15%,可达到本发明的目的。
附图说明
图1为ILPI-07的Ms谱图
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为本发明的限制。
实施例一:(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐的制备
将4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐70g加入840mL乙醇中,搅拌加入盐酸羟胺70g和三乙胺80ml,加热回流约1h。冷至室温左右,抽滤,用少量乙醇洗涤,干燥,得白色固体55g。
实施例二:6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备
将氢氧化钾27g加入600mL甲醇中,加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐55g,加热反应约2.5h。冷至室温,加适量无水MgSO4,搅拌约1h。抽滤,滤液减压浓缩。加入丙酮500mL,室温搅拌约0.5h,过滤,滤液搅拌下滴入盐酸使pH=2~3,抽滤,干燥,得白色固体35g。其中的甲醇含水量为0.4%。
实施例三:伊潘立酮的制备
将400mL DMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐32g,加入碳酸钾35g、碘化钾3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g,加热反应约7h。冷至室温,抽滤,滤液搅拌下倾倒入1000mL冷水中,搅拌约2h,抽滤,水洗,干燥,得浅黄色粗品53g。乙醇重结晶后得到28g伊潘立酮,经过检测ILPI-07的含量为0.12%。
实施例四:检测方法:
HPLC法,色谱条件
A.色谱柱:Agela Promosil C18 4.6×250mm,5μm或其他等效色谱柱
B.流动相A:pH5.0三乙胺磷酸盐溶液(称取约2.30g磷酸二氢铵,量取2ml三乙胺,加水1000ml使溶解,磷酸调节pH至5.0)
流动相B:乙腈
C.梯度程序:
D.检测波长:230nm
E.柱温:40℃
F.进样量:10μl
G.流速:1.0ml/min
甲醇含水量测定方法:
按照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832)进行测定,平行测定2份。(用滴定度为1.0ml/ml的卡尔费休液)。具体如下:
使用市售费休氏试液(T=1.0mg/mL),精密称取纯化水5mg,用水分测定仪直接标定,得到卡尔费休滴定液的实际滴定度。精密称取无水甲醇500mg,溶剂为无水甲醇,用水分测定仪直接测定,平行测定两份样品,取平均值。
实施例五:
杂质ILPI-07的分离,鉴定,光谱分析,毒性测定,以及在伊潘立酮质量控制中的应用:
杂质ILPI-07采用液相HPLC方法分离,MS为439.3(M+H+)和ILPI-07的分子式C25H30N2O5和分子量438.22相符
ILPI-07的Ms谱图见图1。
ILPI-07可以在伊潘立酮样品检测中作为对照品使用,以测定伊潘立酮样品中该成分的含量。
Claims (4)
1.一种伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法,所述方法,步骤如下:
(1)将氢氧化钾加入到甲醇中,加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐;
(2)加热,控温50~60℃反应2-3h;
(3)冷至室温,加无水MgSO4,搅拌0.8-1.2h,抽滤,滤液减压浓缩;
(4)加入丙酮,室温搅拌0.4-0.6h,过滤,滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH=2~3,抽滤,干燥,得白色固体;
其中,甲醇的含水量小于0.5%。
2.一种伊潘立酮的制备方法,其特征在于,经过以下步骤:
以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐为原料,通过与盐酸羟胺缩合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐,再在碱性条件下环合制得异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐,进一步与3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反应制得伊潘立酮,其中在制备异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的过程中,甲醇的含水量小于0.5%。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤如下:
(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐的制备
将4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐70g加入840mL乙醇中,搅拌加入盐酸羟胺70g和三乙胺80ml,加热回流约1h。冷至室温左右,抽滤,用少量乙醇洗涤,干燥,得白色固体55g;
6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备
将氢氧化钾27g加入600mL甲醇中,加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐55g,加热反应约2.5h。冷至室温,加适量无水MgSO4,搅拌约1h;抽滤,滤液减压浓缩;加入丙酮500mL,室温搅拌约0.5h,过滤,滤液搅拌下滴入盐酸使pH=2~3,抽滤,干燥,得白色固体35g,其中的甲醇含水量不大于0.5%;伊潘立酮的制备
将400mL DMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐32g,加入碳酸钾35g、碘化钾3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g,加热反应约7h。冷至室温,抽滤,滤液搅拌下倾倒入1000mL冷水中,搅拌约2h,抽滤,水洗,干燥,得浅黄色粗品53g,乙醇重结晶后得到28g伊潘立酮。
4.一种化合物,结构式为:
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