CN106794362A - 用于治疗应用的一氧化碳‑释放分子及其制备和使用方法 - Google Patents

用于治疗应用的一氧化碳‑释放分子及其制备和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106794362A
CN106794362A CN201580042734.9A CN201580042734A CN106794362A CN 106794362 A CN106794362 A CN 106794362A CN 201580042734 A CN201580042734 A CN 201580042734A CN 106794362 A CN106794362 A CN 106794362A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580042734.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106794362B (zh
Inventor
王炳和
王丹珠
季兴跃
A·德拉加诺夫
戴朝峰
K·达美拉
D·莫林
E·维诺伊斯
郑月钦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Georgia State University Research Foundation Inc
Original Assignee
Georgia State University Research Foundation Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Georgia State University Research Foundation Inc filed Critical Georgia State University Research Foundation Inc
Publication of CN106794362A publication Critical patent/CN106794362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106794362B publication Critical patent/CN106794362B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B32/00—Carbon; Compounds thereof
    • C01B32/40—Carbon monoxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/10—Cyclisation
    • C07B37/12—Diels-Alder reactions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文描述了一氧化碳释放有机分子。该分子可在给药之前合成(例如，离体)或在体内形成。在分子在体内形成的那些实施方式中，反应物在生理条件下给予并且经过环加成反应以形成释放一氧化碳的产物。在应用这种治疗用于体内治疗应用中，环加成和CO释放一般仅发生在近生理或生理条件下。例如，在一些实施方式中，环加成反应和/或一氧化碳释放发生在约37℃的温度和约7.4的pH下。也公开了用于释放一氧化碳的药物组合物和方法。

Description

用于治疗应用的一氧化碳-释放分子及其制备和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年6月9日提交的美国临时申请号62/009,451的优先权，其全文通过引用纳入本文用于所有目的。
对于联邦资助下研发所得发明的权利的声明
本发明在国立卫生院的基金号CA180519的财务支持下完成。美国政府可享有本发明的某些权利。
发明领域
本发明处于生成一氧化碳的分子的领域，尤其是体内或离体生成。
发明背景
一氧化碳(CO)是熟知的致命有毒气体。然而，CO也是哺乳动物***中信号转导分子的气体递质家族的重要成员，其重要性与NO和H2S不分上下。NO是首个在哺乳动物中鉴定的气体小分子生物信使。硝基甘油(三***酯)用作NO的外源性来源并且是最广泛使用的用于血管舒张和治疗心脏病症的药物。
CO也具有有益的治疗效果。通过血红素加氧酶(HO-1和HO-2)的活性在哺乳动物***中发生CO的内源性产生。这些酶调控血红素的代谢并且在多种反应，如应激反应和昼夜节律调节中起到重要作用。研究已经显示当载气(空气)中CO的浓度范围为10至250ppm时，CO具有抗炎、抗增殖和抗凋亡效果。
已经发现CO在各种炎性和心血管疾病中起到关键的有益作用。在各种炎性相关病症中，CO可有效治疗炎性肠病(IBD)、牛皮癣、中耳感染诱导的炎症、葡萄膜炎、以及烧伤和损伤相关炎症。对于炎症相关病症中的一些，详细机制可能不必是完全清楚的。例如，由于涉及炎性过程的多种因素如遗传突变、细菌感染、以及生理和免疫应激反应，IBD的发病机理仍然未明。肿瘤坏死因子α(TNF-α)在IBD的发病机理中起到核心作用，如在多个临床试验中用抗-TNF-α抗体成功治疗患者所示。已经使用脓毒血症的动物模型和细胞培养物报道了CO的抗炎效果。在用脂多糖(LPS)治疗之后，RAW 264.7细胞中的CO给予或HO-1过表达抑制了TNF-α表达。在多种炎性模型中，已经报道了CO抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)表达，导致炎症衰减。IBD的有效和靶向治疗主要受限于明显的全身副作用。直到现在，抗炎药物和免疫抑制剂是用于IBD治疗的2个选项。正开发一些***原-激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂作为治疗选项。对于其他炎症相关综合征，情况是相似的。例如，牛皮癣有有限效果的治疗选项，例如，肾上腺皮质类脂醇激素和抗-TNFα。
类风湿性关节炎和骨关节炎是可用CO治疗的炎性病症的另外2个示例。在胶原诱导的关节炎模型中从一氧化碳释放分子(CORM)给予CO抑制了疾病的临床和组织病理学表现。该数据与关节组织中炎性细胞因子如白介素和TNF-α水平降低相一致，并且显示减少的细胞浸润、关节衍生和软骨破坏。
除了抗炎效果以外，证据表明CO在治疗心血管疾病中起到有益作用。肺动脉性高血压(PAH)，一种类型的肺高血压，在目前是无法治愈的疾病，并且描述为在肺的动脉中的高血压。其由在肺动脉中增加的血管平滑肌扩张驱动并且导致右心肥大和梗塞。已经研究呼吸低浓度的CO气体(例如，150ppm)作为治疗以改善肺动脉高血液并且正处于II期临床试验中。初步结果显示，与治疗前值相比，在16周后，肺血管阻力已降低了20％。已经报道了CO在治疗PAH中的作用机制涉及内皮驱动NO以诱导高增殖性血管平滑肌细胞的凋亡。
使用CO作为治疗剂的关键问题是将低剂量安全递送至所需的作用位点。已经研究了多种一氧化碳释放分子(CORM)。现有的CO递送***是含金属的CORM，其可释放CO，尤其是在接触光和/或水时。基于锰的光CORM是这些分子的代表。然而，对于医疗应用，尤其是对于全身给药，克服残留金属离子的毒性是关键问题。
已经研究了硼酸复合物用于体内递送CO的非光化学方法。在使用UV照射递送CO的情况中，CO的释放速率一般较低(半衰期比金属-CORM低约20倍)并且毒性问题已经限制了这些化合物的开发。除了有机金属化合物以外，二烷基醛、草酸盐、硼羧酸盐和硅羧酸盐是没有过渡金属并且可在温和条件下释放CO的CORM。硼羧酸盐是熟知的CO释放物并且具有良好的水溶性。例如，硼碳酸二钠已经用于疾病治疗的动物模型。在亲核试剂存在下，硅羧酸(R3SiCOOH)可递送化学计量的CO。然而，毒性问题和有限的化学转化能力使得这些分子不是治疗应用的合适候选物。
有些有机反应以副产物释放CO。然而，需要使用UV光激活这些分子是其作为药剂应用的限制。
因此，需要很少或没有毒性并且不需要外部刺激即可在体内或体外生成CO的分子。本发明解决了这些和其他需求。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种用于体内或离体生成一氧化碳的方法。该方法包括将第一不饱和分子与第二不饱和分子在生理条件下合并并使不饱和分子反应以形成释放有效量的一氧化碳的有机分子；或者使具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子在生理条件下反应以形成释放有效量的一氧化碳的有机分子。
在一些实施方式中，第一不饱和分子是二烯并且第二不饱和分子是亲双烯体。在一些实施方式中，二烯具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成稠合三环部分，其任选地被一个或多个R9部分所取代，其中各R9独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
Ra选自下组：H、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基。
在一些实施方式中，二烯具有式IV的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；并且
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，亲双烯体具有式V的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5′、R6′、R7′、和R8′各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
R14或R15任选地与R16或R17一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
R18或R19任选地与R20或R21一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
各R9′独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；
其中R22a、R22b、R23a、和R23b各自如R5′那样定义；
其中R22a或R22b任选地与R23a或R23b一起形成任选地被R9’取代的环部分；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标t是0或1。
在一些实施方式中，前体分子具有式IX的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中
各R11独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基，
或者，替代地，2个OR15一起形成氧代部分；并且
下标n是1、2或3。
在一些实施方式中，前体分子具有式XII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中各R11选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
“A”选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标m是1、2或3，前提是当m是2或3时X中仅一个是S或O。
在一个相关的方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和：第一不饱和分子和第二不饱和分子，其反应形成在生理条件下释放有效量的一氧化碳的环加成产物；或具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子，其反形成在生理条件下释放有效量的一氧化碳的环加成产物。
附图的简要说明
图1显示了TPCPD和BCN之间反应的UV-可见吸收光谱随时间的变化。图1b是显示TPCPD和BCN随时间变化的动力学的图。
图2显示了UV-可见吸收光谱，其显示了由于从TPCPD和BCN的反应释放CO，脱氧-肌红蛋白(Mb)转化成一氧化碳肌红蛋白(MbCO)。
图3a是显示细胞毒性随TPCPD浓度变化的图。图3b是显示细胞毒性随BCN浓度变化的图。图3c是显示细胞毒性随TPCPD和BCN的反应产物浓度变化的图。
图4是显示细胞活力(对照百分比)随着各种二烯、亲双烯体、和环加成产物的变化的图。
图5是显示24小时后TNFα的分泌量随反应物和产物浓度变化的图。
图6显示了用化合物2b和100μM exo-BCN+化合物2b处理的活HeLa细胞的荧光图：(a)用化合物2b处理的活HeLa细胞的荧光图；(b)(a)的相应相衬图像；(c)用100μM exo-BCN+化合物2b处理的活HeLa细胞的荧光图；和(d)(c)的相应相衬图像。
图7显示了用化合物2b和100μM exo-BCN+化合物2b处理的固定HeLa细胞的荧光图：(a)用化合物2b处理的固定HeLa细胞的荧光图；(b)(a)的相应相衬图像；(c)用100μMexo-BCN+化合物2b处理的固定HeLa细胞的荧光图；和(d)(c)的相应相衬图像。
图8显示了用化合物10b处理的HeLa细胞的荧光图：(a)用化合物10b处理的活HeLa细胞的荧光图；(b)(a)的相应相衬图像；(c)用化合物10b处理的固定HeLa细胞的荧光图；和(d)(c)的相应相衬图像。
图9显示了用不同浓度的化合物10b处理的活RAW 264.7细胞的荧光图。(第二和第四排是第一和第三排的相应相衬图像)。
图10显示了用不同浓度的化合物10b处理的固定RAW 264.7细胞的荧光图。(第二和第四排是第一和第三排的相应相衬图像)。
图11显示了化合物10b对RAW 264.7细胞持续24小时的细胞毒性研究。
图12显示了化合物44b对RAW 264.7细胞持续24小时的细胞毒性研究。
图13显示了化合物10b对RAW 264.7细胞中TNF-α表达的影响。(*p＜0.05)。
图14显示了化合物10b对RAW 264.7细胞中IL-6表达的影响。
发明详述
I.引言
本文描述了一氧化碳释放有机分子。该分子可在给药之前合成(例如，离体)或在体内形成。在分子在体内形成的那些实施方式中，反应物体内给予并且经过环加成反应，如分子间反电子狄尔斯阿尔德反应(DARinv)和分子内DARinv，以形成在生理条件下释放一氧化碳的产物。在一些实施方式中，荧光团也与一氧化碳一起释放，其促进了实时监测CO释放，和CO释放动力学。在应用这种治疗用于体内治疗应用中，CO释放一般仅发生在近生理或生理条件下。例如，在一些实施方式中，环加成反应和/或一氧化碳释放发生在约37℃的温度和约7.4的pH下。
II.定义
本文所用术语“生成”是指在周围环境中生成或释放或产生一氧化碳。
本文所用术语“一氧化碳”是指：C-≡O+：，以及其他在生理条件下形成的一氧化碳的形式。
本文所用术语“体内”是指活生物体如人类或其他动物内部的环境。体内可指生物体中的活细胞内部，或生物体中细菌、真菌或病毒内部的环境。
本文所用术语“离体”是指活生物体外部的环境。例如，离体可指试管中的细胞培养物或反应混合物。
本文所用术语“给予”是指口服、局部、胃肠外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内、皮下或鞘内给药，以及通过栓剂或通过向对象植入缓释装置例如小型渗透泵的给药。
本文所用术语“不饱和分子”是指具有碳碳双键、碳碳三键、或同时具有两者的分子。
本文所用术语“不饱和位点”是指碳碳双键或碳碳三键。
本文所用术语“二烯”一般是指参与狄尔斯-阿尔德反应的共轭二烯。二烯的特征在于被碳碳单键分隔的2个碳碳双键(即，C＝C-C＝C部分，其如本文所述未取代或取代)。
本文所用术语“亲双烯体”一般是指通过与二烯的环加成参与狄尔斯-阿尔德反应的烯或炔。
本文所用术语“前体分子”是指包含如上所述的二烯部分和亲双烯体部分的分子，其经过分子内环化以释放CO。感兴趣的前体分子包括但不限于方案2(前体9)、方案3(前体15)和方案11(前体12)。
本文所用术语“分子内环化”是指前体分子的二烯部分与同一前体分子的亲双烯体部分的反应，其导致形成环状结合并释放一氧化碳。
本文所用术语“环加成反应”是指周环化学反应，其中2个或更多个不饱和分子或者一个分子内的2个不饱和部分合并形成环状加成物，其中键的多样性发生净减少。
本文所用术语“反电子狄尔斯阿尔德反应”和“DARinv”可互换使用并且指有机化学反应，其中形成2个新化学键和六元环。其域狄尔斯-阿尔德反应(DA)反应相关，但是与DA反应不同的是，DARinv是富电子亲双烯体和少电子二烯之间的环加成。在DARinv反应期间，2个π键断裂，并且形成2个σ键和1个新π键。
本文所用术语“有效量”是指带来所需结果所需的一氧化碳的量。当使用“有效量”来描述体内方法时，所需结果可以指治疗效果。当使用“有效量”来描述离体方法时，所需结果可以指可检测水平的一氧化碳。
本文所用术语“生理条件”是指体温和pH中的一种或多种。体温一般范围为约33℃至约40℃，优选约35℃至约38℃，如约37℃。生理pH一般为约6.8至8，优选6.8至约7.5，如约7.0。然而，该pH可能在特定位点和/或由于特定疾病状态而较低或较高。例如，较低的pH通常与患病组织，如肿瘤组织相关。
本文所用术语“组合物”是指含有特定量特定成分的产品，以及直接或间接来自特定量的特定成分组合的产品。“药学上可接受的”指必须与制剂中其它成分相容的运载体、稀释剂或者赋形剂，且对接受者没有毒害作用。
本文中所用的术语“药学上可接受的”是指合理医疗判断范围内的这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于接触人体和动物组织、与合理的效益/风险比相适应的、不会产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症。
本文所用术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“烷基”指直链或支链的饱和的脂族基团，其具有指定数量的碳原子。烷基可包括任何数目的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可指具有最多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。上述范围包括最小值和最大值之间的所有值。
本文所用术语“烷氧基”指具有氧原子的烷基基团，所述氧原子将烷基连接至连接点：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少1个双键的直链或支链烃。烯基可包括任意数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6、和C6。烯基可具有任意合适数量的双键，包括，但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的示例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基或1，3，5-己三烯基。烯基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少1个三键的直链或支链烃。炔基可包括任意数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6、和C6。炔基的示例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基或1，3，5-己三炔基。炔基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
本文所用术语“环烷基”指饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥接多环组成物，其包含3-12个环原子，或指示数量的原子。环烷基可包括任何数目的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和二环和多环环烷基环包括，例如，降莰烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基还可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1，3-和1，4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1，3-、1，4-和1，5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和单环C3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和单环C3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。环烷基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
本文所用术语“芳基”指具有任何适当数目的环原子和任何适当数目的环的芳族环***。芳基可包括任何适当数目的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环原子。芳基可以是单环，稠合以形成双环或三环基团，或由键连接以形成二芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环原子，如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环原子，如苯基。芳基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
本文所用术语“芳氧基”是指取代或未取代的芳基-O-基团，其中芳基如上所述定义。例如，术语“苯氧基”是指芳氧基，其中芳基部分是苯环。
本文所用术语“杂环”本身或作为另一个取代基的部分，是指杂芳基或杂环烷基。一般而言，本发明的碳硼烷化合物含有至少一个具有至少一个氮原子的杂环。“杂芳基”指含有5至16个环原子的单环或稠合二环或三环芳族环组成物，其中1至5个环原子是杂原子，如N、O或S。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂芳基中，如1、2、3、4或5，或者1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环原子和1至4个杂原子，或5至8个环原子和1至3个杂原子，5至6个环原子和1至4个杂原子，5至6个环原子和1至3个杂原子。杂芳基可包括基团，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。杂芳基可用于稠合至芳环***，如苯环，以形成成员，包括但不限于，苯并吡咯如吲哚和异吲哚、苯并吡啶如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪如酞嗪和噌啉、苯并噻吩、和苯并呋喃。其他杂芳基包括由键连接的杂芳基环，如二吡啶。杂芳基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-、2-和3-吡咯，吡啶包括2-、3-和4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-和5-咪唑、吡唑包括1-、3-、4-和5-吡唑，***包括1-、4-和5-***，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1，2，3-三嗪包括4-和5-三嗪，1，2，4-三嗪包括3-、5-和6-三嗪，1，3，5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-、4-和5-噻唑，异噻唑包括3-、4-和5-异噻唑，噁唑包括2-、4-和5-噁唑，异噁唑包括3-、4-和5-异噁唑，吲哚包括1-、2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-、3-和4-喹啉，异喹啉包括1-、3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5-10个环原子和1-3个包括N、O或S的杂原子的那些，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5-8个环原子和1-3个杂原子的基团，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。一些其他杂芳基包括具有9-12个环原子和1-3个杂原子的那些，如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和二吡啶。其他杂芳基包括具有5-6个环原子和1-2个包括N、O或S的环原子的基团，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。
一些杂芳基包括具有5-10个环原子和仅氮杂原子，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、和噌啉。其他杂芳基包括5至10个环原子和仅有的氧杂原子，如呋喃和苯并呋喃。一些其他杂芳基包括5至10个环原子和仅硫杂原子，如噻吩和苯并噻吩。一些其他杂芳基包括具有5-10个环原子和至少2个杂原子，如咪唑、吡唑、***、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、和噌啉。
“杂环烷基”指具有3至12个环原子和1至4个N、O和S的杂环原子的饱和环***。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。杂环烷基可包括基团如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑啉、哌嗪(1，2-、1，3-和1，4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩)、硫杂环戊烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、或二噻噁烷。杂环烷基还可与芳族或非芳族环***稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。杂环烷基可以是未取代的或被如下所述的1-6个RA基团取代。
杂环烷基可通过环上的任何位置连接。例如，氮杂环丙烷可以是1-或2-氮杂环丙烷，氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷，哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑烷可以是1-、2-、3-、或4-吡唑烷，咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷，哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃，噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷，异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷，噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷，并且吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。
当杂环烷基包括3-8个环原子和1-3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环戊烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻噁烷。杂环烷基也可形成5-6个环原子和1-2个杂原子，代表性的成员包括但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、和吗啉。
上述定义的基团可任选地被任意合适数量和类型的取代基取代。在一些实施方式中，上述定义的基团被1-6个RA基团取代，其中RA选自下组：氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR’、＝O、-OC(O)R’、-(O)R’、-O2R’、-ONR’R”、-OC(O)NR’R”、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NH-(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-(NH2)＝NR’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3和-NO2。R’、R”和R”’各自独立地指代氢和未取代的烷基，如未取代的C1-6烷基。或者，R’和R”，或R”和R”’，在连接至相同的氮时，与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基环，如上所述。
本文所用术语“烷芳基”指芳基(如芳基或杂芳基)取代的烷基。
杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或满足所述杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许取代基。应理解，“取代”或“取代的”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，即不会通过重排、环化、消除或其它反应而发生自动转化的化合物。
本文所用术语“生物相容的”是指反应或反应产物，其在特定应用，如治疗应用中提供计划(或合适)的宿主反应。例如，生物相容的环加成反应对生物***没有毒性或损伤效果。
本文所用术语“官能化的分子”是指具有一个或多个如上所述的靶向部分、溶解部分、或连接部分的分子。本文所用术语“靶向部分”是指靶向特性细胞类型的任意部分。靶向部分包括但不限于下组：配体、糖、抗体、蛋白质、酶、核酸、药物或其组合。在一些实施方式中，靶向分子是叶酸。在一些实施方式中，靶向分子是肽，如RGD肽或拟肽化合物。
细胞靶向部分可通过与细胞表面上的细胞表面受体或其他分子相互作用，或与之结合来靶向细胞。细胞靶向部分可通过与疾病特异性生物标记物相互作用，或与之结合来靶向细胞。这类生物标记物属于任何病症或疾病，并且包括但不限于，生物分子如蛋白质、肽、脂质、RNA、DNA及其变体和修饰。生物标记物可以是循环的或定位的。在一些实施方式中，靶向分子靶向疾病相关生物标记物。在一些实施方式中，生物标记物是癌症相关生物标记物。在一些实施方式中，生物标记物是***特异性膜抗原(PSMA)。
本文所用术语“连接部分”是指本发明的方法和组合物中使用的连接二烯部分、二亲双烯体部分、或其他部分至化合物(即，本文所述的不饱和分子或前体分子)的任何部分。在一些实施方式中，“连接部分”包括二醇接头，如乙二醇接头。在一些实施方式中，“连接部分”包括聚二醇接头，如聚乙二醇接头。
本文所用术语“溶解增强部分”和“溶解部分”是指用于增加二烯、亲双烯体或前体分子在溶剂中的溶解性的部分。在一些实施方式中，溶解增强部分包括糖，如单糖、二糖、寡糖、或多糖。
本文所用术语“拟肽”是指含有非肽结构元件的化合物，其能够模拟或拮抗天然母体肽的生物作用。
本文所用术语“抗体”是与特定抗原有免疫反应性的免疫球蛋白分子，并且包括多克隆和单克隆抗体。该术语也包括遗传工程改造的形式，如嵌合抗体(例如，人源化鼠抗体)和异源偶联抗体(例如，双特异性抗体)。术语“抗体”也包括抗体的抗原结合形式，包括具有抗原结合能力的片段(例如，Fab′、F(ab′)2、Fab、Fv和rIgG)。还参见《皮尔斯目录和手册》(Pierce Catalog and Handbook)，1994-1995(伊利诺斯州罗克富德的皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL))。还参见，例如，Kuby，J.，《免疫学》(Immunology)，第三版，纽约的WHF公司(W.H.Freeman&Co.，New York)(1998)。该术语也指重组单链Fv片段(scFv)。术语抗体也包括二价或双特异性分子、双抗体、三抗体和四抗体。二价和双特异性分子描述于，例如，Kostelny等，(1992)J Immunol 148：1547，Pack和Pluckthun(1992)Biochemistry31：1579，Hollinger等，1993，supra，Gruber等，(1994)JImmunol：5368，Zhu等，(1997)Protein Sci 6：781，Hu等，(1996)Cancer Res.56：3055，Adams等，(1993)CancerRes.53：4026，和McCartney等，(1995)Protein Eng.8：301。
本文所用术语“酶”是指催化化学反应的蛋白质。酶可以是同源或异源蛋白质。酶包括但不限于，水解酶、酯酶、磷酸酶、糖苷酶、氧化酶、还原酶、脂肪酶、转移酶、聚合酶和连接酶。在一些实施方式中，酶是水解酶。在一些实施方式中，酶是酯酶。在一些实施方式中，酶是糖苷酶。在一些实施方式中，酶是磷酸酶。
本发明的化合物包括其全部互变异构体和立体异构体，其是混合或者纯或基本纯的形式。本发明的化合物在碳原子处有手性中心，并且因此本发明的化合物可以非对映异构体或对映异构体形式或其混合物存在。所有构象异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)，这类异构体的外消旋、非对映异构体和其他混合物，以及溶剂合物、水合物、同形体、多晶型物和互变异构体均在本发明的范围内。可使用非对映异构体、异构体或外消旋混合物作为起始物质制备本发明的化合物。此外，可通过色谱、分步结晶或本领域技术人员已知的其他方法分离非对映异构体和对映异构体产物。
本发明的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，均应落入本发明范围。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，且这些物理形式均应在本发明范围内。
本发明的化合物也包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有特定原子质量或质量数的一个或多个原子置换。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S、和36Cl。
本文所用的术语“盐”指的是本发明化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例包括无机酸盐(盐酸、氢溴酸、磷酸等的盐)、有机酸盐(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等的盐)、和季铵盐(甲基碘、乙基碘等的盐)。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的其他信息可参见《雷明顿药物科学》(Remington：The Science&Practice of Pharmacy)，第20版，宾西法尼亚州费城的LWW出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000，其通过引用纳入本文。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是采用碱形成的盐，即阳离子盐，例如，碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵，和三(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似地，酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如，盐酸、甲磺酸、马来酸，也可提供碱性基团，例如吡啶基，组成结构的部分。
所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以传统方式将母体化合物分离来再生。所述化合物的母体形式的某些物理性质(例如，在极性溶剂中的溶解度)与众多盐形式不同，但其它情况下所述盐等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。
本文所用术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产品，以及直接或间接来自特定量的特定成分组合的产品。“药学上可接受的”指必须与制剂中其它成分相容的运载体、稀释剂或者赋形剂，且对接受者没有毒害作用。
本文所用术语“处理”、“治疗”和“疗法”是指任何在治疗或缓解损伤、病变、病症、或症状(例如，疼痛)上的任何成功，包括任何主观或客观参数，如消减；消退；消除症状或使症状、损伤、病变或病症对患者而言更可容忍；降低症状或病症的频率或持续时间；或者，在一些情况中，防止症状发生。症状的治疗或缓解可基于任何主观或客观参数，包括，例如，身体检查的结果。
III.一氧化碳(CO)-释放分子
本文描述了一氧化碳释放有机分子。该分子可在向对象给药之前合成(离体)或给药之后形成(体内)。在分子在体内形成的实施方式中，反应物在生理条件下给予并且经过DARinv或分子内DARinv以形成产物，其释放一氧化碳，并且，在一些情况中，释放荧光团。在应用这种治疗用于体内治疗应用中，环加成和CO释放应该发生在近生理或生理条件下。例如，在一些实施方式中，环加成(例如，狄尔斯-阿尔德)反应和/或一氧化碳释放发生在约37℃的温度和约7.4的pH下。
本发明提供了如上所述生成一氧化碳的方法，其中该方法包括结合第一不饱和分子和第二不饱和分子，并且使不饱和分子反应以形成有机分子，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。在一些这类实施方式中，第一不饱和分子是二烯并且第二不饱和分子是亲双烯体。
A.二烯
在一些实施方式中，二烯具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成稠合三环部分，其任选地被一个或多个R9部分所取代，其中各R9独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
Ra选自下组：H、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基。
在一些实施方式中，环加成反应涉及二烯。在特定实施方式中，二烯是二烯酮或二烯-二酮。
在一些实施方式中，二烯具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，二烯是：
在一些实施方式中，在环加成反应之后，也与一氧化碳一起获得荧光团，其可允许对CO释放进行实时监测。在一些这类实施方式中，二烯具有稠合多环结构。
在一些这类实施方式中，二烯选自式II和式III：
其中各下标p独立地选自0、1、2、或3。
在一些实施方式中，R3和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基。
在一些实施方式中，R3和R4各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，二烯选自下组：
二烯-二酮组成另一类二烯。这些类似物具有2个羰基，与二烯酮相比，其可在相同浓度和时间段下更高效地释放CO。
在一些实施方式中，二烯-二酮具有式IV的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；并且
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
在一些实施方式中，其中R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
任何官能团可以取代基导入；然而，不应该存在与亲双烯体(如叠氮基)有反应活性的官能团，因为它们可干扰DARinv。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4(或R10、R11、R12和R13)各自独立地选择以增加二烯的亲水性并因此增加水溶性。在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4各自独立地选自羟基、胺和羧酸基团，其可系连至二烯分子以改善二烯的水溶性。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4(或R10、R11、R12和R13)各自独立地选择以将二烯偶联或固定至固体珠、聚乙二醇和其他可溶和不溶聚合物和大分子，包括蛋白质、核酸和糖以改善分子的溶解性。这种类型的偶联也可通过防止或减少二烯进入细胞来降低毒性。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4(或R10、R11、R12和R13)各自独立地选择以偶联至靶向分子，如叶酸、RGD肽、癌症相关生物标记物如***特异性膜抗原(PSMA)的其他配体、和可靶向癌症的某些糖。可使用相似策略来靶向其他疾病和病变。
B.亲双烯体
在某些实施方式中，环加成反应涉及亲双烯体。文献中报告的大部分狄尔斯-阿尔德反应/CO-释放反应需要高温(例如，150℃)。为了降低反应温度，可使用拉紧(strained)的亲双烯体。拉紧的亲双烯体具有一个或多个双键或三键，其由于环张力而紧绷。在一些实施方式中，拉紧的烯基用作亲双烯体，使得反应在环境或体温下进行。高分子张力增加了亲双烯体的HOMO能量，其导致LUMO二烯-HOMO亲体间隙降低，并且随后增加了反应速率。
在一些实施方式中，亲双烯体具有式V的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5′、R6′、R7′、和R8′各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
R14或R15任选地与R16或R17一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
R18或R19任选地与R20或R21一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
各R9′独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；
其中R22a、R22b、R23a、和R23b各自如R5′那样定义；
其中R22a或R22b任选地与R23a或R23b一起形成任选地被R9’取代的环部分；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标t是0或1。
在一些实施方式中，亲双烯体具有式Va的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R22b各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R22b各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，其中亲双烯体选自下组：
在一些实施方式中，其中亲双烯体具有式VI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
其中下标q是0、1或2。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R23a各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R23a各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，亲双烯体是：
其中R25选自下组：氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，亲双烯体具有式VII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；并且
下标q各自独立地是0、1、2、3、或4。
在一些实施方式中，R22a、R22b、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R22a、R22b、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，亲双烯体具有式VIII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NR。
任何官能团可以取代基引入；然而，不应该存在对二烯有反应活性的官能团。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、R22b、R23a、R23b、R25、和R9′各自独立地选择以增加亲双烯体的亲水性并因此增加水溶性。在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、R22b、R23a、R23b、R25、和R9′各自独立地选择以含有羟基、胺和羧酸基团，其可系连至二烯分子以改善二烯的水溶性。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、R22b、R23a、R23b、R25、和R9′各自独立地选择以将二烯偶联或固定至固体珠、聚乙二醇以及其他可溶或不同聚合物和大分子，包括蛋白质、核酸和糖以改善分子的溶解性和/或通过防止或减少二烯进入细胞降低毒性。
在一些实施方式中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、R22b、R23a、R23b、R25、和R9′各自独立地选择以偶联至靶向分子，如叶酸、RGD肽、癌症相关生物标记物如***特异性膜抗原(PSMA)的其他配体、和可靶向癌症的某些糖。可使用相似策略来靶向其他疾病和病变。
在一些实施方式中，一氧化碳在体内生成。
在一些实施方式中，体内生成一氧化碳包括向有此需要的对象给予第一不饱和分子和第二不饱和分子。
C.分子内DARinv
在一些实施方式中，二烯和亲双烯体存在于单分子CO释放分子中，其在储存和有机溶剂中稳定。然而，在水溶液中(例如，生理条件)，亲双烯体部分的疏水性可使其以折叠构象靠近二烯部分，以提供环加成的显著熵优势。已知熵因素可使反应加速高达1013的数量级，并且由此导致了有机和水溶液之间的反应速率差异。
在一些实施方式中，前体分子(即，单分子CO释放分子)具有式IX的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中
各R11独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基，
或者，替代地，2个OR15一起形成氧代部分；并且
下标n是1、2或3。
在一些实施方式中，前体分子具有式IXa的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，前体分子具有选自式X和式XI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中各下标p独立地是0、1、2、或3。
二烯酮中的羰基可被缩酮掩蔽，其使得二烯对烯基或其他亲双烯体无反应性。在刺激如酸性条件(pH 1-2)或酯酶活性存在下，掩蔽的羰基去掩蔽然后进行分子内DARinv以释放一氧化碳。在一些实施方式中，前体分子具有选自式XII和式XIII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；并且
各下标p独立地选自0、1、2、和3。
在一些实施方式中，R3选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
在一些实施方式中，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，X是NR14并且R14选自氢、烷基、和杂烷基。
在一些实施方式中，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，R4和R5是氢。
在一些实施方式中，下标n是1或2。
在一些实施方式中，前体分子选自下组：
在一些实施方式中，前体分子具有式XII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成稠合三环部分，其任选地被一个或多个R11部分所取代，其中各R11选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
“A”选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标m是1、2或3，前提是当m是2或3时X中仅一个是S或O。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
在一些实施方式中，R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基。
在一些实施方式中，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
在一些实施方式中，前体分子具有选自式XV和式XVI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中各下标p独立地是0、1、2、或3。
在一些实施方式中，R3选自下组：杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基和羟基。在一些这类实施方式中，A是苯基。在一些实施方式中，X是O或S。
在一些实施方式中，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。在一些这类实施方式中，A是苯基。
在一些实施方式中，前体分子是：
或其药学上可接受的盐。
任何官能团可作为取代基导入；然而，不应该存在与亲双烯体有反应活性的官能团，因为它们可干扰DARinv。示例包括但不限于叠氮基。
可选择R1-R6和R11-R14以增加二烯的亲水性并因此增加水溶性。在一些实施方式中，R1-R4各自独立地选择以含有羟基、胺和羧酸基团，其可系连至二烯分子以改善二烯的水溶性。
也可选择R1-R6和R11-R14以将二烯偶联或固定至固体珠、聚乙二醇以及其他可溶和不溶聚合物和大分子，包括蛋白质、核酸、和糖以改善分子的溶解性和/或通过防止或减少二烯进入细胞降低毒性。
也可选择R1-R6和R11-R14以偶联至靶向分子，如叶酸、RGD肽、癌症相关生物标记物如***特异性膜抗原(PSMA)的其他配体、和可靶向癌症的某些糖。可使用相似策略来靶向其他疾病和病变。
示例性的靶向部分包括蛋白质、肽、核酸、脂质、糖或多糖，其结合一个或多个与器官、组织、细胞或胞外基质，或特性类型的肿瘤或感染细胞相关的靶标。可通过选择具有合适亲和性和特异性的靶向分子来调节反应物被靶向的特异性程度。例如，靶向部分可以是多肽，如抗体，其特异性识别在恶性细胞上以较高量或排他性存在的肿瘤标记物(例如，肿瘤抗原)。可用于引导反应物至感兴趣细胞和组织的合适靶向分子，以及偶联靶分子至反应物的方法是本领域已知的。参见，例如，Ruoslahti等，Nat.Rev.Cancer，2：83-90(2002)。靶向分子也可包括神经毡蛋白和内皮靶向分子、整联蛋白、选择素、和粘附分子。可使用多种本领域已知的方法将靶向分子共价结合至反应物。靶向部分可通过本文所述的连接部分连接至本发明的化合物。在这种情况中，靶向部分以基团-RL-RT的部分存在，其中RL是连接部分并且RT是靶向部分。
在一些实施方式中，第一不饱和分子、第二不饱和分子、或前体分子中的连接部分选自下组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，第一不饱和分子、第二不饱和分子、或前体分子中的靶向部分选自下组：叶酸部分、和RGD肽、和癌症靶向部分。在一些实施方式中，癌症靶向部分选自下组：癌症靶向糖和***特异性膜抗原(PSMA)。
在一些实施方式中，第一不饱和分子、第二不饱和分子、或前体分子中的靶向部分选自下组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，第一不饱和分子、第二不饱和分子、或前体分子部分中的溶解增强部分是糖。在一些实施方式中，糖选自下组：单糖、双糖、寡糖、和多糖。在一些实施方式中，单糖选自甘露糖和葡萄糖。在一些实施方式中，多糖是葡聚糖。溶解增强部分可通过本文所述的连接部分连接至本发明的化合物。在这种情况中，溶解增强部分以基团-RL-RS的部分存在，其中RL是连接部分并且RS是溶解增强部分。
在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子结合至选自下组的支持物：固体珠、可溶聚合物、不溶聚合物、蛋白质、核酸、和糖。在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子共价结合至支持物。在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子非共价结合至支持物。在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子吸附至支持物或在支持物内物理包埋。
在一些实施方式中，环加成反应发生并且一氧化碳在生理条件下释放。在一些实施方式中，释放的CO量为约10至约250ppm。
在一些实施方式中，胃肠外给予第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子。
在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子，或前体分子被植入。
在一些实施方式中，一氧化碳在体内生成。
在一些实施方式中，体内生成一氧化碳包括向有此需要的对象给予前体分子。
在一个相关的方面中，本发明提供了体内生成一氧化碳的方法，该方法包括给予一种或多种生物相容的环加成产物，其在生理条件下在体内释放有效量的一氧化碳。
在另一个方面中，本发明提供了如本文所述释放CO的化合物。在一些实施方式中，化合物选自实施例1中的化合物30，实施例7中的化合物54、55、56、57、60和61，以及实施例8中的化合物63、64和66。在一些实施方式中，化合物选自实施例2中的化合物2a、2b和2c。在一些实施方式中，化合物选自实施例3中的化合物10a、10b、10c和10d。在一些实施方式中，化合物是实施例4中的化合物51。在一些实施方式中，化合物具有本文所述的式II或式III的结构。在一些实施方式中，化合物具有本文所述的式IX、式Ixa、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、或式XVI的结构。
II.药物组合物
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和
第一不饱和分子和第二不饱和分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳，或
具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
在一些实施方式中，组合物含有第一不饱和分子和第二不饱和分子。在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子一起配制。在一些实施方式中，第一不饱和分子和第二不饱和分子分开配制。
在一些实施方式中，第一不饱和分子具有下式的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成稠合三环部分，其任选地被一个或多个R9部分所取代，其中各R9选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
Ra选自下组：H、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基。
在一些实施方式中，第一不饱和分子具有下式的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；并且
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
任何官能团可以取代基导入；然而，不应该存在与亲双烯体有反应活性的官能团，因为它们可干扰DARinv。示例包括但不限于叠氮基。
在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13各自独立地选择以增加二烯的亲水性并因此增加水溶性。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13各自独立地选择以含有羟基、胺和羧酸基团，其可系连至二烯分子以改善二烯的水溶性。
在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13各自独立地选择以将二烯偶联或固定至固体珠、聚乙二醇以及其他可溶和不溶聚合物和大分子，包括蛋白质、核酸、和糖，以改善分子的溶解性和/或通过防止或减少二烯进入细胞而降低毒性。
在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13各自独立地选择以偶联至靶向分子，如叶酸、RGD肽、癌症相关生物标记物如***特异性膜抗原(PSMA)的其他配体、和可靶向癌症的某些糖。可使用相似策略来靶向其他疾病和病变。
在一些实施方式中，第二不饱和分子具有式V的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R14或R15任选地与R16或R17一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其任选地被R9’取代；
R18或R19任选地与R20或R21一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其任选地被R9’取代；
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；
其中R22a、R22b、R23a、和R23b各自如R14那样定义；
其中R22a或R22b任选地与R23a或R23b一起形成任选地被R24取代的环部分；
其中R24与R14相同；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R5′、R6′、R7′、和R8′各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标t是0或1。
在一些实施方式中，所述组合物包含前体分子。
在一些实施方式中，前体分子具有式IX的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中
各R11独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基，
或者，替代地，2个OR15一起形成氧代部分；并且
下标n是1、2或3。
在一些实施方式中，前体分子具有式XII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成稠合三环部分，其任选地被一个或多个R11部分所取代，其中各R11选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
“A”选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标m是1、2或3，前提是当m是2或3时X中仅一个是S或O。
在一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
A.反应物
在一些实施方式中，环加成反应在体内发生以形成随后释放一氧化碳的产物。在这些实施方式中，配制二烯和亲双烯体用于向患者给药。可通过任何已知的给药途径给予二烯和亲双烯体。二烯和亲双烯体可一起、同时或分开给予。由于体温一般足以引发反应，二烯和亲双烯体可分开给予(例如，在不同制剂中)或在相同制剂中但在制剂中隔离以确保反应在体外不发生或很少发生。如果反应在体温下但不在室温下(或更低)发生，可将反应物配制在一起。
二烯和/或亲双烯体可在药学上可接受的溶剂，如纯化的水、缓冲剂或其他药学上可接受的溶剂中配制。二烯和/或亲双烯体也可在脂质体或胶束中配制。可易于根据待生成的一氧化碳的量来确定待给予的二烯和亲双烯体的量。
B.环加成产物
在一些实施方式中，环加成产物离体制备并配制用于给予患者。一旦给予，身体的较高温度催化一氧化碳释放。在这种实施方式中，可配制狄尔斯-阿尔德产物用于任何给药途径，优选肠道或胃肠外制剂。
胃肠外给药可包括静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节腔内、***内、胸膜内、气管内、玻璃体内、瘤内、肌内、皮下、结膜下、囊泡内、心包内、脐带内、通过注射、和通过输注给予患者。
可使用本领域已知的技术将胃肠外制剂制备成水性组合物。一般而言，这种组合物可制备成可注射制剂，例如，溶液或悬液；适用于制备溶液或悬液的固体形式，其在注射前添加重建介质；乳液，如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液、及其微乳液、脂质体、或乳质体。
载体可以是溶剂或分散介质，含有，例如，水、乙醇、一种或多种多元醇(例如，甘油、乙二醇、和液体聚乙二醇)、油如植物油(例如，花生油、玉米油、芝麻油等)，及其组合。可通过使用包衣如卵磷脂、如果是分散体则保持所需粒度和/或使用表面活性剂，来维持合适的流动性。在很多情况中，优选包括等张剂，例如糖类或氯化钠。
其游离酸或碱或药学上可接受的盐的溶液和分散体可在与一种或多种药学上可接受的赋形剂适当混合的水或其他溶剂或分散介质中制备，该赋形剂包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂、粘度调节剂及其组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子型表明活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的示例包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基亚硫酰)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐如月桂基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的示例包括单硬脂酸乙二醇酯、肉豆蔻酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、去水山梨糖醇酰化物(sorbitan acylate)、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡醇醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺、和聚氧乙烯氢化的牛油酰胺(tallow amide)。两性表面活性剂的示例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸酯、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
该制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、和硫柳汞。该制剂也可含有抗氧化剂以防止活性物质降解。
该制剂一般缓冲至pH 3-8用于重建后胃肠外给药。合适的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、和柠檬酸盐缓冲剂。
水溶性聚合物通常用于胃肠外给药的制剂。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素、和聚乙二醇。
可将所需量的活性化合物和一种或多种上述赋形剂根据需要掺入合适溶剂或分散介质后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将不同的无菌活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中制备分散液。当制备无菌注射液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。可以这种方式制备粉末，使得颗粒本身是多孔的，其可增加颗粒的溶解。制备多孔颗粒的方法为本领域已知。
C.纳米颗粒和微颗粒
对于胃肠外给药，可将一种或多种产物，和任选的一种或多种其他活性物质纳入微颗粒、纳米颗粒或其组合，其提供产物和/或一种或多种其他活性物质的受控释放。在制剂含有两种或更多种药物的实施方式中，可配制药物用于相同类型的受控释放(例如，延迟、延长、立即或脉冲)或者可独立配制药物用于不同类型释放(例如，立即和延迟、立即和延长、延迟和延长、延迟和脉冲等)。
例如，产物和/或一种或多种其他活性物质可纳入聚合微颗粒，其提供药物的受控释放。药物的释放受到药物扩散到微颗粒外和/或通过水解和/或酶促降解的聚合颗粒的降解的控制。合适的聚合物包括乙基纤维素和其他天然或合成纤维素衍生物。
在水性环境中缓慢溶解并形成凝胶的聚合物，如羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷可也适于作为含药物微颗粒的材料。其他聚合物包括但不限于，聚酸酐、聚(酯酸酐)、聚羟基酸如聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)及其共聚物、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)及其共聚物、聚己内酯及其共聚物、及其组合。
或者，药物可纳入从水性溶液中不同或缓慢溶解但能够在胃肠道内通过酶促降解、胆酸的表面活性剂作用和/或机械腐蚀降解的材料制备的微颗粒中。本文所用术语“水中缓慢溶解”是指在30分钟内未溶于水中的材料。优选的示例包括脂肪、脂肪物质、蜡、蜡状物质及其混合物。合适的脂肪和脂肪物质包括脂肪醇(如月桂基、肉豆寇基、硬脂基、十六烷基或十六醇十八醇)、脂肪酸和衍生物，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单、二和三甘油酯)、和氢化脂肪。聚体示例包括但不限于氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、商品名的氢化油、硬脂酸、可可脂和硬脂醇。合适的蜡和蜡状材料包括天然和合成蜡、烃、和正常蜡。蜡的具体示例包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。本文所用的蜡状材料定义为任何材料，其通常在室温下呈固态并且具有约30至300℃的熔点。
在一些情况中，可能需要改变水渗入微颗粒的速率。为此，速率控制(芯吸)剂可与上述的脂肪或蜡一起配制。速率控制材料的示例包括某些淀粉衍生物(例如，蜡状麦芽糊精和滚筒干燥的玉米淀粉)、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、和羧甲基纤维素)、海藻酸、乳糖和滑石。另外，可添加药学上可接受的表面活性剂(例如，卵磷脂)以促进这种微颗粒的降解。
不溶于水的蛋白质，如玉米醇溶蛋白，可用作用于配制含药物微颗粒的材料。另外，水溶性的蛋白质、多糖及其组合可与药物一起配制到微颗粒中，并随后交联以形成不溶性网络。例如，环糊精可与单个药物分子络合并随后交联。
可通过已知的药物配制技术实现将药物包封或纳入载体材料以产生含药物微颗粒。在脂肪、蜡或蜡状材料中配制的情况中，载体材料一般加热至其熔化温度以上并且加入药物以形成包含在载体材料中悬浮的药物颗粒、溶于载体材料的药物、或其混合物的混合物。微颗粒随后通过几种方法配制，包括但不限于，冷凝、挤出、喷雾冷冻或水性分散。在优选的方法中，将蜡加热至其熔化温度以上，添加药物，并且熔融的蜡-药物混合物随着混合物的冷却在恒定搅拌下冷凝。或者，熔融的蜡-药物混合物可经挤出或球体化以形成团块或珠。这些方法为本领域熟知。
对于一些载体材料，可能需要使用溶剂挥发技术来产生含药物的微颗粒。在这种情况中，药物和载体材料共溶于互溶溶剂并且随后通过几种技术产生微颗粒，包括但不限于，在水或其他合适介质中形成乳液、喷雾干燥或通过从母液中蒸发掉溶剂并且研磨所得的物质。
在一些实施方式中，颗粒形式的药物在水不溶性或缓慢水溶性物质中均匀分散。为了最小化组合物内药物颗粒的尺寸，可研磨药物颗粒本身以在配制之前生成细颗粒。药学领域已知的喷射研磨工艺可用于该目的。在一些实施方式中，通过将蜡或蜡状物质加热至其熔点以上并在搅拌混合物时添加药物颗粒，颗粒形式的药物在蜡或蜡状物质中均匀分散。在这种情况中，可向混合物中添加药学上可接受的表面活性剂以促进药物颗粒的分散。
也可用一种或多种修饰释放涂层来包被颗粒。由脂肪酶水解的脂肪酸的固体酯，可喷涂到微颗粒或药物颗粒上。玉米醇溶蛋白是天然水不溶性蛋白质的示例。其可通过喷涂或湿造粒技术包被到含药物的微颗粒或药物颗粒上。除了天然水不溶性物质以外，可用交联过程处理消化酶的一些底物，导致不溶性网络的形成。已经报道了由化学和物理手段引发的交联蛋白质的许多方法。获得交联的最常用方法之一是使用化学交联剂。化学交联剂的示例包括醛(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳二亚胺、和京尼平(genipin)。除了这些交联剂以外，氧化的和天然糖已经用于交联明胶。也可使用酶促手段来实现交联；例如，已经批准转谷氨酰胺酶作为交联海鲜产品的GRAS物质。最后，可通过物理手段，如热处理、紫外照射和γ照射来引发交联。
为了产生在含药物微颗粒和药物颗粒周围的交联的蛋白质的涂层，可将水溶性蛋白质喷涂到微颗粒上并随后通过上述方法之一交联。或者，含药物微颗粒可通过凝聚-相分离(例如，通过添加盐)在蛋白质内微包封并随后被交联。针对该目的的一些合适蛋白质包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。
可交联多糖以形成水不溶性网络。对于许多多糖，这可通过与钙盐或多价阳离子反应来实现，其交联主聚合物链。在多价阳离子存在下，果胶、藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶经过交联。也可形成带相反电荷的多糖之间的复合物；例如，果胶和壳聚糖可通过静电相互作用络合。
在某些实施方式中，可能需要提供向有此需要的患者连续递送一种或多种产物。对于静脉内或动脉内途径，这可通过滴注***实现，如通过静脉内给药。
D.可注射/可植入固体植入物
本文所述的产物可纳入可注射/可植入固体或半固体植入物中，如聚合物植入物。在一个实施方式中，产物纳入聚合物中，其在室温下是液体或糊料，但在与水性介质如生理流体接触之后，显示出粘度增加以形成半固体或固体物质。示例性的聚合物包括但不限于羟基链烷酸聚酯，其衍生自至少一种与羟基链烷酸共聚的不饱和氰基脂肪酸的共聚化。聚合物可熔化，与活性物质混合，并且浇注或注塑到装置中。这种熔融制造需要聚合物具有低于物质递送并且聚合物降解或变得有反应性的温度以下的熔点。也可通过溶剂浇注来制备装置，其中聚合物溶于溶剂中并且药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后溶剂蒸发。溶剂过程需要聚合物可溶于有机溶剂。另一种方法是加载活性物质的聚合物颗粒或聚合物和药物的粉末混合物的压塑。
或者，可将产物纳入聚合物基质中并模塑、压实、或挤出到装置中，其在室温下是固体。例如，可将产物纳入生物可降解聚合物中，如聚酸酐、聚羟基链烷酸(PHA)、PLA、PGA、PLGA、聚己内酯、聚酯、聚酰胺、聚原酸酯、聚膦嗪、蛋白质和多糖如胶原、透明质酸、白蛋白和明胶，及其组合并且压实到固体装置，如盘中，或挤出到装置如杆中。
可通过选择聚合物、聚合物分子量和/或修饰聚合物以增加降解，如形成孔和/或纳入可水解连接来改变从植入物中释放一种或多种产物。用于修饰生物可降解聚合物的性质以改变产物从植入物的释放概况的方法是本领域所熟知的。
E.肠道制剂
合适的口服剂型包括片剂、胶囊、溶液、悬液、糖浆和锭剂。可使用本领域熟知的压塑或模塑技术来制备片剂。使用本领域熟知的技术，明胶或非明胶胶囊可制备成硬或软胶囊壳，其可包封液体、固体、和半固体填充材料。
可使用药学上可接受的载体来制备制剂。本文一般使用的“载体”包括但不限于，稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶胀剂、填料、稳定剂及其组合。
载体也包括涂层组合物的所有组分，其可包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。可如标准参考文献所述制备延迟释放的剂量制剂。这些参考文献提供了关于用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊和颗粒的缓释剂型的载体、材料、装备和方法的信息。
示例包括但不限于纤维素聚合物(如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、聚邻苯二甲酸酯乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物和共聚物，和以商品名购得的甲基丙烯酸树脂(德国魏特施塔特的罗斯制药公司(Roth Pharma，Westerstadt，Germany))、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。
另外，涂层材料可含有常规载体，如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。
任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂，也称为“填料”，一般是增加固体剂型的体积所必需的，使得提供实际尺寸用于压实片剂或形成珠和颗粒。合适的稀释剂包括但不限于，二水合磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和粉末化的糖。
使用粘合剂来向固体剂型制剂赋予粘性，并且因此确保片剂或珠或颗粒在配制剂型之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶如***胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素，包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、和硅酸铝镁、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂用于促进片剂生产。合适的润滑剂的示例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、和矿物油。
崩解剂用于促进剂型在给药后崩解或“断裂”，并且一般包括但不限于，淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、胶或交联的聚合物，如交联的PVP(来自GAF化学公司的(GAF Chemical Corp)XL)。
稳定剂用于抑制或阻滞药物分解反应，其包括例如氧化反应。合适的稳定剂包括但不限于，抗氧化剂、丁羟甲苯(BHT)；抗坏血酸，其盐和酯；维生素E，生育酚及其盐；亚硫酸盐如焦亚硫酸钠；半胱氨酸及其衍生物；柠檬酸；没食子酸丙酯，和丁基化羟基茴香醚(BHA)。
F.控释制剂
可配制口服剂型，如胶囊、片剂、溶液和悬液用于控释。例如，一种或多种产物和任选的一种或多种其他活性剂可配制成纳米颗粒、微颗粒、及其组合，并且包封到软或硬明胶或非明胶胶囊中或者分散到分散介质中以形成口服悬液或糖浆。这些颗粒可由药物和控释聚合物或基质形成。或者，在纳入完成的剂型之前，药物颗粒可用一种或多种控制涂层包被。
在另一个实施方式中，一种或多种产物和任选的一种或多种其他活性剂分散到基质材料中，其在接触水性介质如生理流体之后胶凝或乳化。在凝胶的情况中，基质溶胀包封活性物质，其通过扩散和/或基质物质降解随时间缓慢释放。这种基质可配制成片剂或硬和软胶囊的填充物质。
在另一个实施方式中，一种或多种产物，和任选的一种或多种其他活性剂配制成固体口服剂型，如片剂或胶囊，并且用一种或多种控释涂层如缓释涂层或延长释放涂层包被固体剂型。涂层可含有产物和/或其他活性物质。
1.延长释放剂型
延长释放制剂一般制备成扩散或渗透***，其是本领域已知的。扩散***一般由2种类型的装置、储器或基质组成，并且是本领域已知且描述的。一般通过用将药物和缓慢溶解聚合物载体压成片剂形式来是被基质装置。用于制备基质装置的三种主要类型的物质是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪化合物。塑料基质包括但不限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于纤维素聚合物，如甲基和乙基纤维素、羟基烷基纤维素如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和934、聚环氧乙烷及其混合物。脂肪化合物包括但不限于，各种蜡如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯，包括氢化蓖麻油或氢化植物油，或其混合物。
在某些优选的实施方式中，塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸甘油酯共聚物。
在某些优选的实施方式中，丙烯酸聚合物包含一种或多种聚甲基丙烯酸铵酯共聚物。聚甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域已知的，并且以具有低含量的季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物描述于NF XVII。
在一个优选的实施方式中，丙烯酸聚合物是丙烯酸树脂漆，其以商品名购自罗斯制药公司。在其他优选实施方式中，丙烯酸聚合物包含分别以商品名RL30D和RS30D购自罗斯制药公司的2中丙烯酸树脂漆的混合物。RL30D和RS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其具有季铵基团，铵基团与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在RL30D中是1∶20并且在RS30D中是1∶40。平均分子量为约150000。也优选S-100和L-100。代码名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些物质的渗透性。RL/RS混合物不溶于水和消化流体。然而，形成以包括其的多颗粒***在水溶液和消化流体中是可溶胀和可渗透的。
上述聚合物如RL/RS可以任何需要的比率混合在一起以最终获得具有所需溶解概况的持续释放制剂。可从例如100％RL、50％RL和50％RS、以及10％RL和90％RS中获得所需的持续释放多颗粒***。本领域技术人员将认识到也可使用其他其他丙烯酸聚合物，例如，L。
或者，可使用渗透***或通过将半渗透涂层应用于剂型来制备延长释放的制剂。在后一种情况中，可通过将低渗透和高渗透涂层物质以合适的比例混合来实现所需的药物释放概况。
可在包含单个或多个单位的最终剂型中混合具有不同上述药物释放机制的装置。多个单位的示例包括但不限于含有片剂、珠或颗粒的胶囊和多层片剂。
可通过使用涂覆或压实工艺在延长释放核心上方施加立即释放层或在多个单位***如含有延长和立即释放珠的胶囊中来向延长释放***添加立即释放部分。
通过本领域共同知道的技术如直接压制、湿造粒、或干造粒来制备含有亲水性聚合物的延长释放片剂。其制剂通常纳入聚合物、稀释剂、粘合剂、和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉末化的物质，如淀粉、粉末化纤维素，尤其是晶体或微晶纤维素，糖如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物面粉和类似的可食用粉末。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和粉末化的糖。也使用粉末化的纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂包括物质如淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖和葡萄糖。也可使用天然和合成胶，包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。片剂配制中需要润滑剂以防止片剂和冲床粘在模具里。从这种湿滑固体中选择润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
一般使用本领域已知的方法制备含有蜡物质的延长释放片剂，如直接掺混方法、凝固方法、和水性分散方法。在凝固方法中，药物与蜡物质混合物并且经喷雾凝固或凝固并筛选和加工。
2.缓释剂型
可通过用聚合物膜来包被固体剂型来产生缓释制剂，其在胃的酸性环境中不溶，并且在小肠的中性环境中可溶。
可例如通过用选择的涂层材料包被药物或含药物组合物来制备缓释剂量单位。含药物组合物可以是，例如，用于纳入胶囊的片剂、用作“包被的核”剂型的内核的片剂、或多个含药物的珠、颗粒或粒子，用于纳入片剂或胶囊。优选的包被材料包括生物消蚀性、可逐渐水解的、逐渐水溶的、和/或可酶促降解的聚合物，并且可以是常规“肠衣”聚合物。肠衣聚合物，如本领域技术人员理解的那样，在下胃肠道的较高pH环境中变得可溶或者随着剂型通过胃肠道缓慢溶蚀，而可酶促降解的聚合物被下胃肠道，尤其是结肠中存在的细菌酶降解。用于有效缓释的合适涂层材料包括但不限于，纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯、和其他甲基丙烯酸树脂，其以商品名市售购得(德国魏特施塔特的罗斯制药公司)，包括L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上可溶)、L-100(在pH 6.0及以上可溶)、S(在pH 7.0及以上可溶，由较高酯化程度所致)、和NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基乙酸酯、乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、乙烯基乙酸巴豆酸共聚物、和乙烯-乙烯基乙酸共聚物；可酶促降解的聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米醇溶蛋白和紫胶。还可使用不同涂层材料的组合。也可施加使用不同聚合物的多层涂层。
可易于通过评价用不同量的各种涂层材料制备的片剂、珠和颗粒的单独释放概况由本领域技术人员确定特定涂层材料的优选涂层重量。其是施涂的材料、方法和形式的组合，其产生所需的释放特性，这仅可从临床研究中确定。
涂层组合物可包括常规添加剂，如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。通常存在增塑剂以降低涂层的脆度，并且一般占相对于聚合物干重约10重量％至50重量％。典型的增塑剂的示例包括聚乙二醇、聚丙二醇、乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂优选用于使分散体中的颗粒稳定。典型的稳定剂是非离子型乳化剂，如失水山梨糖醇酯、聚山梨酯和聚乙烯基吡咯烷酮。推荐使用助流剂以降低膜形成和干燥期间的粘着效果，助流剂一般将占涂层溶液中聚合物重量的约25重量％至100重量％。有效的助流剂是滑石。也可使用其他助流剂如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可使用颜料如二氧化钛。也可向涂层组合物中添加小量的消泡剂，如硅酮(例如，西甲硅油)。
在一个相关方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含：
第一不饱和分子和第二不饱和分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳，或
具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
III.制备方法
A.二烯
可通过在1、2、3和/或4-位出引入官能团操纵二烯的电子密度来控制/调节环加成反应的反应速率和后续CO释放。方案1显示了二烯酮类似物的合成途径，其中R1-R4如上所述定义。也可通过这种方法获得二烯酮类似物2和3。
方案1。
B.亲双烯体
在一些实施方式中，亲双烯体是拉紧的炔烃如环辛炔或环庚炔。环炔烃可通过本领域已知的技术制备，例如美国专利号7,807,619和8,519,122中所述。例如，可通过类似取代的环烯烃的β-消除来产生环炔烃。或者，环炔烃可通过环状亚烷基碳烯的扩环来产生。其它合成方法则是本领域已知的。
C.分子内DARinv
在一些实施方式中，二烯和亲双烯体合并成一个分子，在有机溶剂和储存中是稳定的，并且在生理条件下通过分子内DARinv释放CO。方案2显示了单分子CO释放分子的合成途径，其中R1-R6、X和n如上所述定义。通过使用不同的起始物质(15)，也可通过该方法获得其他类似物10和11。
方案2。
在其他实施方式中，单分子CO释放分子的羰基掩蔽成缩酮，其对酸和/或酯酶活性敏感。方案3显示了酸或酯酶活化的CO前药的合成途径，其中R1-R6、X和n如上所述定义。并且R’选自硝基取代的苯基、氟取代的苯基、或琥珀酰亚胺以得到活化的酯。通过使用不同的起始物质24，可易于按照方案1合成，也可通过本发明高发获得其他类似物13和14。
方案3。
D.环加成产物
二烯酮类似物(1)可与BCN类似物(6a)反应，如方案4所示。在环化反应中，二烯酮可与亲双烯体(例如，拉紧的炔烃)反应形成反电子狄尔斯阿尔德反应(DARinv)产物，如以下方案中所示。
方案4。
方案4-5中所述的反应应用于BCN的各种立体异构体。这对于本发明所述的其他类似环加成反应也是一样的。方案5显示了二烯-二酮类似物(4)与BCN类似物(6a)反应的反应。
方案5。
方案6显示了二烯酮类似物(1)与环辛炔类似物(5)的反应。
方案6。
方案7显示了二烯酮类似物(1)与DIBO类似物(7)的反应。
方案7。
方案8显示了二烯酮类似物(1)与TMTH类似物(8)的反应。
方案8。
方案9显示了二烯酮类似物(1)与其他DARinv***(40)的反应。
方案9。
方案10显示了经过分子内DARinv的单分子CO释放类似物9。二烯酮类似物2-3也可与BCN 6a或方案4和6-9中所列的其他亲双烯体5、7、8和40反应以释放CO并产生相似的环加成物。
方案10。
方案11显示了经过分子内DARinv的单分子CO释放类似物12。其他单分子CO释放分子10和11可经过与方案10所示类似的反应以释放CO和荧光环加成物。
方案11。
其他单分子CO释放分子13和14可经过与方案11所示类似的反应以释放CO和荧光环加成物。
IV.使用方法
CO具有有益的治疗效果。研究已经显示当载气(空气)中CO的浓度范围为10至250ppm时，CO具有抗炎、抗增殖和抗凋亡效果。
已经发现CO在各种炎性和心血管疾病中起到关键的有益作用。在各种炎性相关病症中，CO可有效治疗炎性肠病(IBD)(其是慢性肠道炎性病症)。迄今，由于涉及炎性过程的多种因素如遗传突变、细菌感染、以及生理和免疫应激反应，IBD的发病机理仍然未明。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)在IBD的发病机理中起到核心作用，如在多个临床试验中用抗-TNF-α抗体成功治疗患者所示。已经使用脓毒血症的动物模型和细胞培养物报道了CO的抗炎效果。在用脂多糖(LPS)治疗之后，RAW 264.7细胞中的CO给予或HO-1过表达抑制了肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达。在多种炎性模型中，已经报道了CO抑制GM-CSF表达，导致炎症衰减。IBD的有效和靶向治疗主要受限于明显的全身副作用。直到现在，抗炎药物和免疫抑制剂是用于IBD治疗的2个选项。正开发一些***原-激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂作为治疗选项。
类风湿关节炎、牛皮癣、中耳炎、和骨关节炎是可用CO治疗的炎性病症的其他示例。在胶原诱导的关节炎模型中从一氧化碳释放分子(CORM)给予CO抑制了疾病的临床和组织病理学表现。该数据与关节组织中炎性细胞因子如白介素和TNF-水平降低相一致，并且减少细胞浸润、关节衍生和软骨破坏。
除了抗炎效果以外，证据表明CO在治疗心血管疾病中起到有益作用。肺动脉性高血压(PAH)，一种类型的肺高血压，是一种无法治愈的疾病，并且描述为在肺的动脉中的高血压。其由在肺动脉中增加的血管平滑肌扩张驱动并且通向右心肥大和梗塞。已经研究呼吸低浓度的CO气体(例如，150ppm)作为治疗以改善肺动脉高血液并且正处于II期临床试验中。初步结果显示，与治疗前值相比，在16周后，肺血管阻力已降低了20％。已经报道了CO在治疗PAH机制中的作用机制涉及内皮驱动NO以诱导高增殖性血管平滑肌细胞的凋亡。
可使用CO来治疗多种其他病症，包括癌症、血栓、降低器官移植中的排异(例如，器官保护)、器官防腐、伤口愈合、自身免疫病症、高血压和心血管疾病、中风中细胞的保护和HIF-1α稳定化、心脏病、低体温症，和糖尿病(例如，增加细胞对胰岛素的敏化)以及刺激血细胞形成和成熟，并保护和促进神经元生长。CO也可用于防止、最小化或逆转与给予各种治疗剂，如多柔比星相关的毒性。
针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***速度、药物组合、以及进行治疗的特定疾病的严重程度。
在本发明的方法中，可以任意合适剂量给予一氧化碳释放化合物(即，第一不饱和分子、第二不饱和分子或前体分子)。一般而言，一氧化碳释放化合物以以下范围的剂量给予：约0.1毫克至约1000毫克/千克对象体重(即，约0.1-1000mg/kg)。一氧化碳释放化合物的剂量可以是，例如，约0.1-1000mg/kg、或约1-500mg/kg、或约25-250mg/kg、或约50-100mg/kg。一氧化碳释放化合物的剂量可以是约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg/kg。可以低于约1、低于约2、低于约3、低于约4、低于约5、低于约10、低于约15、低于约20、低于约25、低于约30、低于约35、低于约40、低于约45、低于约50、低于约55、低于约60、低于约65、低于约70、低于约75、低于约85、低于约90、低于约95、低于约100、低于约150、低于约200、低于约250、低于约300、低于约350、低于约400、低于约450、低于约500、低于约550、低于约600、低于约650、低于约700、低于约750、低于约800、低于约850、低于约900、低于约950、或低于约1000mg/kg的剂量给予一氧化碳释放化合物的剂量。
该剂量可根据患者的需要、给予的特定制剂和其他因素改变。给予患者的剂量应足以在患者中产生有益治疗反应。剂量大小也可由伴随特定患者中药物给予的任何不良副作用的存在、性质、和程度来决定。确定用于特定状况的合适剂量在本领域从业人员的技术范围内。总剂量可分割成部分并在适于解决一氧化碳需要的一段时间内以部分给予。
一氧化碳释放化合物的给药可持续一段时间进行，这段时间将根据具体一氧化碳需要的性质、其严重性和患者的整体条件变化。可例如，每小时、每2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、或每天2次，包括每12小时，或其中的任何间隔进行给药。可每天一次、或每36小时或48小时、或每个月或几个月进行给药。在治疗后，可监测患者其病症的变化和一氧化碳需要症状的缓解。一氧化碳释放化合物的剂量可在患者对特定剂量水平没有显著响应的情况中增加，或者如果观察到一氧化碳需要的症状缓解，或如果一氧化碳需要已经消除，或特定剂量下观察到不可接受的副作用，则可减少剂量。
可在包括剂量间至少1小时、或6小时、或12小时、或24小时、或36小时、或48小时的间隔的治疗方案中向对象给予治疗有效量的一氧化碳释放化合物。可在至少72、96、120、168、192、216、或240小时，或等量的天的间隔下进行给药。剂量方案可有2个或更多不同间隔阻组成。例如，剂量方案的第一部分可每天多次、每天、每隔一天、或每隔两天给予对象。给药方案可从每隔一天、每隔两天、每周、每两周或每月给予对象开始。给药方案的第一部分可给予，例如，持续多达30天，如7、14、21或30天。之后可以是任选的具有每周、每14天、或每月给药的不同给药间隔的后续给药方案的第二部分，其持续4周至2年或更久，如4、6、8、12、16、26、32、40、52、63、68、78、或104周。或者，如果一氧化碳需求降低，剂量可维持或者保持低于最大量。如果需求增加，可恢复第一剂量方案直至观察到改善，并且可再次实施第二给药方案。这种循环可根据需要重复多次。
实施例
材料和方法
所有的试剂和溶剂是试剂纯并且在使用前通过标准方法纯化。在快速硅胶(Sorbent 230-400目)上进行柱色谱。在硅胶板(Sorbent Silica G UV254)上进行TLC分析。在Bruker仪器上记录1H(400MHz)和13C(100MHz)处的NMR谱。化学偏移(δ值)和偶合常数(J值)分别以ppm和hertz给予，使用溶剂(1H NMR，13C NMR)作为内标。按照文献方案合成BCN。
实施例1.一氧化碳释放分子30的合成
合成分子，其在室温(rt)下以可调节的反应速率生成控制量的CO。这种点击反应可在生理条件下活化并且在延长的时间段上递送CO。通过脱氧-肌红蛋白(脱氧Mb)捕集试验并且通过市售的CO检测仪的检测来证明CO释放。(型号：Kidde KN-COB-B-LPM)。方案12显示了四苯基环戊二烯(TPCPD，1)和亲双烯体之间的反电子狄尔斯阿尔德反应。
向CH2Cl2(0.5mL)中TPCPD(1)的溶液中加入CH2Cl2(0.5mL)中的exo-BCN(6a)。将反应物在室温下搅拌5分钟。通过TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf产物＝0.4)监测反应过程。完成后，将反应混合物直接加载到快速柱色谱上并使用己烷：乙酸乙酯10∶1进行纯化，以得到白色固体产物。(产率94％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.17-7.03(m，10H，Ph-H)，6.82-6.70(m，10，Ph-H)3.45(d，J＝4.0Hz，2H，-CH2-OH)，2.84-2.77(m，2H，-CH2-C＝C-)，2.71-2.65(br，2H，-CH2-C＝C-)，2.25-2.22(br，1H，-CH-CH2OH)，1.53(br，2H，-C-CH-C-)，0.89-0.87(br，2H，-CH2-)，0.79-0.77(br，2H，-CH2-)13C NMR(CDCl3)δ195.9，141.7，140.9，140.7，140.3，138.6，131.4，131.0，130.5，130.4，127.2，127.1，126.4，126.2，125.8，124.9，66.6，30.7，29.9，22.6，21.5.MS计算C38H34O[M+Na]+529.2507，实际529.2491.
方案12。
在室温下，纯TPCPD(1)和纯exo-BCN(6a)(＞95-98％，通过1H-NMR)的单独溶液在HPLC-级甲醇(乙腈，1，2-二氯乙烷，二噁烷)中制备。通过监测其在335nm处的最大吸收检验甲醇中TPCPD(25μM)的稳定性。向石英比色皿中加入含有TPCPD(1，50μM，400μL)的18倍过量的exo-BCN(6a，900μM，400μL)的溶液，充分混合并用PTEE盖密封。所有动力学运行一式三份。在Prism5软件上进行曲线拟合。
由于其转化成环化产物31，1和6a之间的反应(方案8)导致TPCPD(30)的紫外-可见光谱中的显著变化(图1a)。因此，可易于监测反应。在干甲醇中进行反应并且发现TPPD和BCN之间的反应速率常数为0.50M-1s-1(图1b)。气泡形成是显而易见的，表明CO以副产物释放。
观察到TPCPD和BCN之间的反应速率对于反应溶剂而言是适度敏感的。选择甲醇、乙腈，1，2-二氯乙烯(DCE)、和二噁烷用于动力学研究。反应似乎在极性溶剂中比非极性溶剂中更快。例如，在乙腈中反应的半衰期(t1/2)为99分钟，其快于DCE中(130分钟)和二噁烷中(282分钟)。观察到甲醇中的反应快于乙腈中，其清楚地表明极性溶剂对反应速率有增强效果。为了利用生理条件下的反应，在生理温度37℃下测量反应速率。结果见表1。
表1.不同溶剂中TPCPD与BCN的二级速率常数。
*所有半衰期值针对450μM的exo-BCN(6a)测定。
从表1中，观察到37℃下的二级速率常数比室温23℃下的速率增加约2倍。
之前报道的计算机研究乙腈显示了各种环辛炔的HOMO能的差异。例如BCN(6a)的HOMO比环辛炔(6b，方案12)高1.5kcal mol-1，可能产生增强的反应活性。在环辛炔(6b)上设置吸电子基团，如氟环辛炔(6c)显著降低了HOMO能(11.5kcal/mol)。因此，TPCPD和这三种环辛炔的反应速率不同。在50mM浓度下，TPCPD和BCN之间的反应在5分钟内完成，而在相同浓度下，环辛炔的反应在15分钟内完成，并且氟环辛炔的反应甚至在24小时后也没有达到完全。这种结果在定性上符合计算机工作。
实施例2.一氧化碳释放分子的合成
为了促进监测CO释放，合成二烯酮类似物2a-2c，其与exo-BCN反应以释放CO并且形成荧光产物31a-31c。方案13显示了二烯酮2a-2c的合成途径，及其与exo-BCN 6a的反应以形成环加成物31a-31c。
方案13。
二烯酮2a的制备
向乙醇(20ml)中化合物8a(1.0g，4.76mmol)和苊烯-1，2-二酮(0.87g，1当量)的溶液中，在回流下加入乙醇(5ml)中的KOH(0.28g，1当量)溶液。添加后，反应混合物在回流下另外搅拌2小时。冷却后，通过过滤获得深色沉淀物，用乙醇洗涤以得到深棕色固体的化合物2a(产率：85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(d，J＝7.2Hz，2H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，4H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，4H)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H).
二烯酮2b的制备
用Et3N(0.79g，1.5当量)处理THF/MeOH(30/10ml)中化合物8b(1.0g，5.2mmol)和苊烯-1，2-二酮(0.95g，1当量)的溶液，并且反应混合物在室温下过夜搅拌。由此形成的深绿色沉淀物经过滤，并且用甲醇洗涤以得到深绿色固体的化合物2b(产率：80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15-8.03(m，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，4.03(s，3H).
二烯酮2c的制备
使用与2b相似的方法合成化合物2c。以89％的产率获得深红色固体的化合物2c。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝6.8Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，4.01(s，6H).
化合物31a的制备
使用与31相似的方法合成化合物31a。以90％的产率获得淡黄色固体的化合物31a。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.54(m，10H)，7.47-7.45(m，2H)，7.25(t，J＝8.0Hz，2H)，3.76(d，J＝6.4Hz，2H)，2.81-2.66(m，4H)，2.19-2.06(br，2H)，1.81-1.52(br，2H)，1.27-0.89(m，3H).
化合物31b的制备
使用与31相似的方法合成化合物31b。以92％的产率获得淡黄色固体的化合物31b。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.53(m，5H)，7.43-7.33(m，2H)，7.26(t，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝6.2Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.74(br，2H)，3.21-2.81(m，3H)，2.51-2.20(m，1H)，1.90-1.54(m，3H)，1.01-0.79(m，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ171.0，136.2，136.0，134.7，132.8，132.7，129.7，129.7，129.1，129.0，127.7，127.7，127.7，127.0，126.4，122.8，121.4，60.4，59.7，52.3，34.5，29.7，28.8，27.9，13.9.
化合物31c的制备
使用与31相似的方法合成化合物31c。以95％的产率获得淡黄色固体的化合物31c。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，4.12(s，6H)，3.74(s，2H)，3.02(br，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.34(br，2H)，1.41(s，2H)，1.21-1.03(m，1H)，0.90-0.60(m，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ170.2，134.1，133.8，132.6，130.1，129.9，127.9，127.4，121.8，59.5，52.3，29.7，22.2，16.0，14.2.
实施例3.单分子一氧化碳释放分子的合成
方案14显示了单分子CO释放化合物的合成。
方案14。
化合物24的制备
在0℃下向CH2Cl2(50ml)中化合物23(2.0g，13.9mmol)和吡啶(2.2g，2当量)的溶液中添加22的溶液(3.2g，1.5当量)。在添加完成之后，反应升温至室温，并且另外搅拌3小时。反应混合物然后用5％HCl溶液和盐水依次洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。由此获得的残留物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化以得到无色固体的化合物24(80％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.35(s，1H)，7.44-7.29(m，5H)，4.45(s，2H)，1.74(s，6H).
化合物26a的制备
甲苯中24(0.5g，1.9mmol)和N-甲基丙-2-炔-1-胺(0.26g，2当量)的溶液在回流下加热2小时。反应混合物真空浓缩，并且残留物通过柱色谱直接纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)以得到浅棕色油的化合物26a(85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.19(m，5H)，3.92(s，2H)，3.67(s，2H)，3.34(s，2H)，3.19(s，3H)，2.25(s，1H).
化合物26b的制备
使用与26a相似的方法合成化合物26b。以85％产率获得化合物26b。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.27(m，5H)，3.86(s，2H)，3.75-3.64(m，1H)，3.59(s，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.02(t，J＝6.4Hz，1H)，1.12(d，J＝7.6Hz，6H).
化合物26c的制备
使用与26a相似的方法合成26c。以80％产率获得互变异构体混合物的26c。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.09(s，0.23H)，14.97(s，0.29H)，7.38-7.29(m，3H)，7.26-7.25(m，2H)，5.12(s，0.29H)，5.02(s，0.34H)，4.74-4.72(m，0.29H)，4.59-4.50(m，0.25H)，390-3.87(m，1H)，3.75-3.70(m，0.49H)，3.61-3.50(m，2H)，3.38-3.20(m，2H)，2.48-2.23(m，2H)，1.85-1.72(m，2.5H)，1.59(s，0.5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，2H)，1.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，2H).
化合物26d的制备
使用与26a相似的方法合成26d。以82％产率获得26d。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.66(s，0.3H)，7.76-7.73(m，4H)，7.47-7.29(m，9H)，7.26-7.24(m，2H)，5.13(s，0.4H)，4.45(s，1.25H)，4.10(s，0.5H)，3.88(s，1.45H)，3.69(s，0.5H)，3.59(s，0.9H)，3.55(s，0.6H)，3.14-3.00(m，3H)，1.10-1.09(m，9H).
化合物10a的制备
用Et3N(264mg，1.5当量)处理THF/MeOH(10/1ml)中26a(400mg，1.7mmol)、苊烯-1，2-二酮(318mg，1当量)的溶液，并且混合物在室温下搅拌3小时，之后混合物真空浓缩，并且残留物溶于乙酸酐。所得的溶液冷却至0℃，并且添加一滴浓硫酸。反应混合物在0℃下另外搅拌0.5小时，并且添加10ml甲醇。获得的黑色沉淀物ppt立即过滤，并用冷甲醇洗涤以得到60％产率的单体和二聚体混合物的化合物10a。1H NMR(400MHz，CDCl3)：68.07(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，4.46(s，1.3H)，4.27(s，0.7H)，3.26(s，1H)，3.22(s，2H)，2.34(s，0.62H)，2.31(s，0.33H).
化合物10b的制备
使用与10a相似的方法合成化合物10b。以55％产率获得单体和二聚体混合物的化合物10b。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝7.2Hz，1.24H)，7.96-7.94(m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1.27H)，7.81(d，J＝7.6Hz，2.49H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1.27H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1.29H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2.34H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1.22H)，4.73(s，0.3H)，4.23-4.06(m，1H)，3.69-3.54(m，2.63H)，2.83-2.69(m，2H)，2.48(m，0.64H)，2.10(s，1H)，1.87(s，0.36H)，1.44(d，J＝6.4Hz，1.49H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H).
化合物10c的制备
使用与10a相似的方法合成化合物10c。以50％产率获得单体和二聚体混合物的10c。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.6Hz，2H)，8.00(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93-7.80(m，9H)，7.76-7.71(m，0.5H)，7.67(s，1.67H)，7.65-7.58(m，1.62H)，7.55(t，J＝7.6Hz，3H)，7.50-7.44(m，3H)，7.41(s，6H)，7.36-7.31(m，1.5H)，7.27-7.22(m，2H)，7.19-7.15(m，0.8H)，4.66(s，2H)，4.46(s，1H)，3.35(s，1.5H)，3.30(s，3H)，1.15(s，6H)，1.02(s，3H).
化合物10d的制备
使用与10a相似的方法合成化合物10d。以60％产率获得单体和二聚体混合物的10d。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，4H)，7.33(m，3H)，7.24(t，J＝8.0Hz，4H)，7.19-7.15(m，5H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.01(s，3H)，1.11(s，9H).
10a的分子内DARinv
DMSO/PBS(7.4)中10a的溶液在37℃下孵育5分钟，之后分子内DARinv反应完成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且所得的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩，所得的淡黄色固体通过1H NMR、13C NMR、和MS表征为分子内DARinv产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.41(t，J＝8.0，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.31(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.04，141.33，140.59，140.40，137.09，136.73，135.85，134.67，132.60，129.59，128.93，128.70，128.57，128.38，128.15，127.86，127.63，127.28，127.12，123.32，122.72，52.97，29.48.MS(ESI)[M+1]+348.14
10b的分子内DARinv
DMSO/PBS(7.4)中10b的溶液在37℃下孵育3小时，之后分子内DARinv反应完成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且所得的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和凝缩。由此获得的淡黄色固体通过1H NMR表征为分子内DARinv产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.53(m，5H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，5.37-5.18(m，1H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H).
10c的分子内DARinv
DMSO/PBS(7.4)中10b的溶液在37℃下孵育24小时，之后分子内DARinv反应完成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且所得的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩，获得的淡黄色固体通过1H NMR表征为分子内DARinv产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29-5.26(m，1H)，3.57-3.46(m，2H)，3.05-2.94(m，2H)，2.12(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H).
10d的分子内DARinv
DMSO/PBS(7.4)中10b的溶液在37℃下孵育5分钟，之后分子内DARinv反应完成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且所得的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和凝缩。由此获得的淡黄色固体通过1H NMR表征为分子内DARinv产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，4H)，7.33(m，3H)，7.24(t，J＝8.0Hz，4H)，7.19-7.15(m，5H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.01(s，3H)，1.11(s，9H).
实施例4.单分子一氧化碳释放分子51的合成
方案15显示了单分子CO释放分子的合成。
化合物46的制备
向MeOH(30ml)中化合物45(2.0g，13.2mmol)的溶液中添加HCl溶液(0.2ml，35％)，并且所得的混合物在回流下加热过夜。然后，混合物经浓缩，并且残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，并依次用NaHCO3、盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩，并且淡黄色固体用于下一步骤而不需要进一步纯化(产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.71(s，2H).
化合物47的制备
将CH3CN(40ml)中46(1.0g，6.0mmol)、K2CO3(1.3g，9.0mmol)和3-溴戊-1-炔(1.4g，12mmol)的混合物加热回流1小时。过滤该反应混合物，并浓缩滤液。在硅胶上纯化所得的红色油以得到黄色油的化合物47(0.9g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，4.73(d，J＝2.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，2.51(t，J＝2.4Hz，1H).
方案15。
化合物48的制备
MeOH/H2O(20/5ml)中化合物47(1.0g，5mmol)和KOH(0.4g，7.5mmol)的溶液在室温下过夜搅拌。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。水性层用HCl(10％)酸化至pH 2，并且在乙酸乙酯中萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，之后过滤和浓缩，其得到白色固体的化合物48(0.8g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(m，2H)，4.74(d，J＝4.0Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.51(t，J＝4.0Hz，1H).
化合物49的制备
在0℃下，向DCM(40ml)中化合物48(0.5g，2.6mmol)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.45g，3.1mmol)和DMAP(0.38g，3.1mmol)的混合物中逐份添加EDC(0.48g，3.1mmol)。所得溶液加热至室温，并搅拌过夜。用5％KOH溶液洗涤反应混合物，并且用HCl酸化合并的水性溶液至pH 2，并用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩，并且所得的淡黄色固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶为淡黄色固体(0.6g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，6.84(m，2H)，4.47(s，2H)，4.10(s，2H)，1.45(s，1H)，1.45(s，6H).
化合物50的制备
甲苯(10ml)中化合物49(400mg，1.3mmol)和吗啉(220mg，2.5mmol)的溶液加热回流过夜。反应混合物经浓缩，并且所得的棕色油在硅胶柱上纯化以得到淡黄色油的标题化合物(310mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.97(m，2H)，4.69(d，J＝4.0Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.67-3.55(m，8H)，3.32-3.24(m，2H)，2.52(t，J＝4.0Hz，1H).
化合物51的制备
使用与10a相似的方法合成化合物51。以60％的产率获得深色固体的化合物51。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，4.72(d，J＝4.0Hz，2H)，3.86(br，4H)，3.78(br，2H)，3.59(br，2H)，2.52(t，J＝4.0Hz，1H).
51的分子内DARinv
DMSO/PBS(7.4)中129.54cm的溶液在37℃下孵育16小时，之后分子内DARinv反应完成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且所得的有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤和浓缩，并且所得的淡黄色固体通过1H NMR表征为分子内DARinv产物52。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(m，3H)，7.70-7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.11(s，1H)，5.10(dd，J＝12Hz，2H)，4.23-3.72(m，4H)，3.70-3.14(m，4H).
实施例5.CO-脱氧-肌红蛋白试验
进行脱氧-肌红蛋白试验以确认CO形成。如果游离CO从点击反应中释放，预期CO将脱氧-Mb转化成Mb-CO，同时其紫外光谱发生变化。脱氧-Mb对CO的亲和性比O2强230倍。可通过使用紫外-可见光谱观察脱氧-Mb(540nm)和Mb-CO(540nm和580nm)中的血红素基团的Q-带变化来监测转化。图2显示了在快速环化和氧化步骤期间发生的CO释放。这种光谱变化与其他一氧化碳释放分子(CORM)观察到的相一致。
也在装配市售CO检测器和反应容器的1L玻璃罐中进行CO检测实验。在向TPCPD溶液中加入BCN后5分钟(终浓度100mM)，CO检测器显示在关闭的容器中已经达到可检测水平的CO。
实施例6.细胞毒性试验
为了评价反应物1和6a以及产物31对RAW细胞的细胞毒性效果，进行细胞毒性测试WST-1来检查各种浓度和时间的TPCPD(1)和BCN(6a)诱导(图3a-c)。
RAW264.7细胞接种在6-孔平板中并孵育过夜。然后用LPS(10mg/mL)刺激细胞持续1小时。在1小时LPS处理(对于所有孔相同)之后向孔中加入TPCPD(1)和BCN(6a)(不同浓度)。作为对照，产物(31)在与抗-炎症测试相同的浓度下使用以确认TNF-α抑制是CO而不是试剂(或产物)本身的结果(化合物1、6a和31)。用eBioscience试剂盒(小鼠TNF-α ELISA试剂盒，美国加利福尼亚州圣迭戈的EB公司(eBioscience))测量介质中的TNF-α分泌。
评价不同浓度的各分子：对于1和31，从0.78至100μM，对于6a，从7.8至1000μM。评价不同时间点(1小时、4小时、8小时和24小时)。曲通0.1％用作细胞毒性的阳性对照，并且后续值被设为100％细胞毒性。
在1小时和4小时的处理之后，没有化合物在研究的浓度范围内导致任何细胞毒性。在8小时后，对于较高浓度(50μM和100μM)，1(图3a)显示44％和49％的毒性。6a(图3b)或产物(图3c)都没有显示在出研究的浓度范围内的任何细胞毒性迹象。在24小时时，对于超过12.5μM的浓度，1显示超过50％的细胞毒性。6a仅在1mM处显示60％的细胞毒性，并且产物31在所测试的浓度范围内没有细胞毒性。
实施例7.水溶性和细胞活力改善
为了改善水溶性并最小化反应物对细胞活力的影响，用甘露糖修饰1和6a以得到水溶性57(TPCPD-M)和61(BCN-M)，如方案16所述。
使用TPCPD-M(57，1mM)和BCN-M(61，1mM)进行细胞毒性测试、MTT试验以限定浓度(图4)。在24小时处理之后，没有化合物在1mM浓度内导致任何细胞毒性。作为对照，1mM浓度的CORM3(图4)显示1mM浓度具有降低30％细胞活力的毒性。
54的制备
向装备搅拌棒的10mL反应管中加入CH3CN(2mL)中的3，4-双(4-羟基苯基)-2，5-二苯基环戊二烯并-2，4-二烯酮(53，50mg，0.12mmo1)、炔丙基溴(179mg(甲苯中80重量％)，1.2mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)、和NaI(1.8mg，0.012mmol)。溶剂被密封并且反应混合物在80℃的油浴中搅拌2小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯8∶1，Rf产物＝0.5)监测反应过程。完成后，去除密封并且反应溶液冷却至室温。反应混合物过滤。滤液收集并真空干燥以得到粗产物。将粗产物直接加载到快速柱上用于色谱分离(通过己烷/乙酸乙酯10∶1洗脱)以得到深棕色固体产物54(50mg，产率：84％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.27(br，10H)，6.89(d，J＝8Hz，4H)，6.81(d，J＝8Hz，4H)4.68(m，4H)，2.56(S，2H)，13C NMR(CDCl3)：δ200.1，157.8，153.7，131.1，131.0，130.1，128.0，127.3，126.1，124.9，114.3，78.1，15.7，55.8.MS计算C35H24O3[M+H]+493.1804，实际493.1807.
TPCPD-Man(OAc)(56)的制备
向1mL CH3CN中54(50mg，0.1mmol)的溶液中加入化合物55(113mg，0.22mmol)，之后添加CuI(0.1当量)、DBU(0.4当量)和抗坏血酸钠(0.5当量)。溶液在室温下搅拌过夜。通过TLC(己烷/乙酸乙酯2∶1，Rf产物＝0.4)监测反应过程。完成后，将反应混合物直接加载到快速柱色谱上用于色谱分离(使用己烷/乙酸乙酯4∶1洗脱)以得到深棕色固体产物56。(98mg，产率：65％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.82(s，2H，NH)，7.22(br，10H)，6.85(d，J＝8Hz，4H)6.80(d，J＝8Hz，4H)，5.34-5.24(m，8H)，5.14(s，4H)，4.85(s，2H)，4.58-4.55(m，4H)，4.27-4.23(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，3.91-3.88(m，4H)，3.80-3.77(m，2H)，3.647-3.60(m，4H)，2.12(s，6H)，2.07(s，6H)，2.01(s，6H)，1.96(s，6H).13C NMR(CDCl3)：δ199.7，170.6，160.0，169.9，169.6，158.6，153.8，143.3，131.1，131.0，130.0，127.9，127.2，125.7，124.7，124.03，114.1，97.6，77.3，77.0，76.7，70.6，70.5，69.9，69.5，69.4，69.0，68.40，67.3，66.0，62.3，61.8，50.3，20.8，20.7，20.6.MS计算C75H86N6O27[M+H]+1503.5619，实际1503.5627.
TPCPD-M(57)的制备
向冷却至0℃的0.5mL THF中的56(50mg，0.033mmol)的溶液逐滴添加NaOH水溶液(0.2M，0.5mL)。随后将所得混合物在0℃下搅拌1小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯2∶1，起始物质56，Rf＝0.2)监测反应过程。完成后，加入H+树脂以将pH调整至7。反应混合物过滤。滤液收集并真空干燥以得到粗产物。粗产物直接加载到P2柱上用于色谱分离(由H2O洗脱)以得到深棕色固体产物57(34mg，产率：90％，冻干后)。
方案16。
表16-续
57：1H NMR(CD3OD)：δ8.12(s，2H)，7.24-7.18(m，8H)，6.87(br，10H)，5.14(s，4H)，4.78(m，3H)，4.61-4.59(m，5H)，3.91-3.89(m，5H)，3.82-3.77(m，8H)，3.72-3.68(m，6H)，3.67-3.35(m，23H).13C NMR(CD3OD)：δ197.4，160.2，155.8，144.5，132.6，132.3，131.3，129.0，128.4，127.1，126.3，126.2，115.5，101.7，74.6，72.6，72.1，71.6，71.5，71.4，70.4，68.6，67.7，62.9，62.4，51.5，49.6，49.4，49.2，49.0，48.8，48.6，48.4.MS计算C59H70N6O19[M-H]+1165.4617，实际1165.4538.
BCN-Man(OAc)(60)的制备
向2mL DCM中58(50mg，0.17mmol)的溶液中加入1mL DCM中的59(123mg，0.25mmol)，之后添加Et3N(52mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf产物＝0.2)监测反应过程。完成后，将反应混合物直接加载到快速柱色谱上用于色谱分离(己烷/乙酸乙酯2∶1)以得到无色油产物60。(111mg，产率：68％)。1H NMR(CDCl3)：δ5.37-5.15(m，8H)，4.84(d，J＝15.7Hz，2H)，4.27(dd，J＝12.2，4.8Hz，2H)，4.17-4.00(m，4H)，3.80(dd，J＝12.2Hz，7.4Hz，1H)，3.75-3.56(m，8H)，3.54(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(d，J＝4.7Hz，2H)，2.29-2.16(m，4H)，2.13(d，J＝7.3Hz，3H)，2.08(s，3H)，2.02(s，3H)，1.97(s，3H)，1.56(d，J＝10.3Hz，2H)，1.33(dd，J＝17.7，7.7Hz，1H)，0.90(dd，J＝22.0，12.4Hz，2H).MS计算C31H45NO14[M+H]+656.2918，实际656.2922.
BCN-M(61)的制备
向冷却至0℃的0.5mL THF中的60(50mg，0.076mmol)的溶液逐滴添加NaOH水溶液(0.2M，0.5mL)。随后将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。通过TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf产物＝0.4)监测反应过程。完成后，加入H+树脂以将pH调整至7。过滤反应混合物，并且滤液经收集并真空干燥以得到粗产物。粗产物直接加载到P2柱上用于色谱分离(由H2O洗脱)以得到深棕色固体产物31。(25mg，产率：70％，冻干后)。1HNMR(D2O)：δ4.23(d，J＝7.8Hz，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.82-3.60(m，8H)，3.37(d，J＝6.5Hz，2H)，2.28(dd，J＝24.4Hz，12.4Hz，4H)，1.63(d，J＝10.6Hz，2H)，1.43(d，J＝8.7Hz，1H)，1.10-0.93(m，2H).MS计算C23H37NO10[M-H]+486.2339，实际486.2342.
实施例8.靶向CO释放分子的合成
为了实现CO的靶向递送，用叶酸修饰1和6a以得到叶酸偶联物52(TPCPD-F)和55(BCN-F)，如方案17所述。应注意到具有与一个TCPCD偶联的2个叶酸分子的偶联物在这种实际的靶向递送上的作用相同。
方案17。
表17-续
TPCPD-F(63)的制备
向5ml瓶中加入化合物54(15mg，0.03mmol)、叠氮基-叶酸62(6.4mg，0.01mmol)、CuSO4·5H2O(3.7mg，0.015mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(8mg，0.04mmol)、DMSO(0.9mL)和H2O(0.1mL)。反应在室温下保持搅拌12小时，用H2O(1mL)稀释，并且倒入二***(13mL)中。深棕色固体通过离心分离并且用甲醇(10mL)和二***(20mL)洗涤。在真空干燥之后，获得深棕色固体63(5.6mg，产率：49％)。
BCN-F(66)的制备
向CH2Cl2(0.8mL)中4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(220mg，1.0mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)的溶液中在5分钟内逐滴加入CH2Cl2(0.5mL)中的化合物58(29mg，0.1mmol)。反应在室温下搅拌3小时并且用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用H2O(3×3mL)洗涤并由Na2SO4干燥。通过使用旋转蒸发仪去除溶剂以产生无色油64(32mg)，其直接用于下一步骤而不需要进一步纯化。向DMSO(1mL)中NHS-叶酸65(43mg，0.08mmol)的溶液中加入DMSO(0.5mL)中的化合物64(32mg，0.08mmol)，之后添加三乙胺(10mg，0.1mmol)。反应在室温下保持搅拌12小时，用二氯甲烷(dichloromethylene)(5mL)稀释，然后倒入二***(30mL)中。黄色沉淀物经过滤，用二***(30mL)洗涤，并且真空干燥以得到黄色固体66(42mg，产率：51％)。
实施例9.CO对巨噬细胞系显示抗炎性效果
最近的研究已经报道在载体气(空气)中100-250pm的浓度范围下，外源性CO差异性并且选择性抑制脂多糖(LPS)-诱导的促炎性细胞因子TNF-a、白介素-1b的表达和从巨噬细胞表达抗炎性细胞因子IL-10。
TNF-α是主要促炎性细胞因子，主要由巨噬细胞和树突细胞分泌。通过用LPS刺激在体外诱导其产生。在巨噬细胞系RAW 264.7的培养物上清中通过ELISA评价TNF-α累积(图5)。刺激细胞1小时，然后用TPCPD-M(61)和BCN-M(57)共处理24小时。如图4所示，10ng/mL下的LPS刺激诱导培养物上清中TNF-α分泌增加2倍。在用1mM+1mM相应浓度的TPCPD-M和BCN-M共处理之后，观察到LPS-诱导的TNF-α累积降低50％。
作为对照，分开测试TPCPD-M和BCN-M的效果(图5)。这些化合物或其相应环加成产物并不导致对LPS-诱导的TNF-α累积的任何抑制。总之，这些数据证明从TPCPD-M与BCN-M之间的反应产生的CO在巨噬细胞培养物中显示出抗炎性效果。
实施例10.2-组分CO释放***的细胞成像研究
为了促进对CO释放的监测，设计了稠合的多环二烯酮。在环化反应之后，CO与荧光分子一起释放，其可用于监测CO释放。
HeLa细胞在补充10％热灭活的FBA(胎牛血清)和1％PSN(青霉素-链霉素)的DMEM(达氏改良伊氏培养基)中培养。对于活细胞成像，HeLa细胞在成像实验的前一天接种在6-孔板中。100μM BCN和不同浓度(5μM、10μM和20μM)化合物2b加入细胞培养物中并在37℃下孵育4小时。细胞仅用2b处理，不用BCN处理，其作为对照测试。在4小时后，含化合物的细胞培养基用新鲜DMEM置换。对于固定细胞成像，细胞在成像实验的前一天接种在6-孔板中的显微镜方形盖玻片上。然后在37℃下，用仅化合物2b(5μM，10μM和20μM)、或化合物2b和100μM BCN一起处理细胞4小时。此后，用PBS清洗细胞并在4％多聚甲醛中室温固定30分钟。固定的细胞然后浸没在0.3M甘氨酸中在室温下持续20分钟以猝灭来自甲醛的自荧光。此后，用水洗涤含有细胞样品的盖玻片并通过硬封片介质封在载玻片上。使用Zeiss荧光显微镜在DAPI通道(激发：358nm；发射：461nm)下获取荧光图像。
结果见图6和7。用化合物2b处理的细胞仅显示没有荧光。用BCN和化合物2b处理的细胞以浓度依赖的方式显示荧光。
实施例11.1-组分CO释放***的细胞成像研究
HeLa细胞或RAW 264.7细胞在补充10％热灭活的FBA(胎牛血清)和1％PSN(青霉素-链霉素)的DMEM(达氏改良依氏培养基)中培养。对于活细胞成像，细胞在成像实验的前一天接种在6-孔板中。不同浓度的化合物10b加入细胞培养物中并且在37℃下孵育3小时。在3小时后，含化合物的细胞培养基用新鲜DMEM置换。对于固定细胞成像，细胞在成像实验的前一天接种在6-孔板中的显微镜方形盖玻片上。然后在37℃下细胞用不同浓度的化合物10b处理3小时。此后，用PBS清洗细胞并在4％多聚甲醛中室温固定30分钟。固定的细胞然后浸没在0.3M甘氨酸中在室温下持续20分钟以猝灭来自甲醛的自荧光。此后，用水洗涤含有细胞样品的盖玻片并通过硬封片介质封在载玻片上。使用Zeiss荧光显微镜在DAPI通道(激发：358nm；发射：461nm)下获取荧光图像。
结果见图8-10。处理的细胞的荧光强度随着化合物10b的浓度增加而增加。图像中可以看到CO主要在胞质中释放。
实施例12.化合物10b的细胞毒性
在RAW 264.7细胞上测试CO释放后化合物10b和化合物10b的产物(44b)的细胞毒性，其是用于抗炎症测试的小鼠巨噬细胞系。向细胞培养基(补充10％热灭活的胎牛血清和1％青霉素-链霉素的伊氏改良依氏培养基)中加入不同浓度的10b和44b产物。具有不同浓度的10b或44b产物的所有样品在细胞培养基中含有1％DMSO。在实验的前一天在96-孔平板上接种RAW 264.7细胞。细胞然后在37℃和5％CO2下用化合物孵育24小时。通过MTT试验来测试细胞活力。基本上，在24小时孵育之后，0.5mg/mL MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)加入细胞培养物中并孵育4小时。此后，去除上清并且向含有细胞的孔中加入100μL的DMSO。在温和摇晃3分钟后，通过酶标仪读取570nm处的吸光度。结果见图11和12。
实施例13.单分子CO前药对巨噬细胞系显示抗炎性效果
在实验的前一天在48-孔平板上接种RAW 264.7细胞。使用LPS来初始化RAW 264.7细胞中的炎性反应并且引发细胞因子表达。用不同浓度的10b或44b产物预处理RAW 264.7细胞持续5小时。此后，向细胞培养基中加入1μg/mL LPS。对于TNF-α测试，在1小时LPS处理之后收集细胞培养上清。对于IL-6测试，在4小时LPS处理之后收集细胞培养上清。没有LPS处理的细胞培养物用作对照。通过市售ELISA试剂盒(ELISA Ready-SET--eBioscience)测量细胞培养上清中的细胞因子浓度，所得结果示于图13和14。化合物10b浓度依赖性地降低了LPS处理的RAW 264.7细胞中TNF-α和IL-6的表达。
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域技术人员通常所理解的同样含义。本文所述的出版物及其引用材料通过引用具体纳入。本领域技术人员应了解或能够确定采用常规实验即可获得本文所述的本发明具体实施方式的许多等同形式。这类等同形式应包含在权利要求书的范围内。

Claims (84)

1.一种体内或离体生成一氧化碳的方法，所述方法包括：
合并第一不饱和分子和第二不饱和分子并且使所述不饱和分子反应以形成有机分子，所述有机分子在生理条件下释放有效量的一氧化碳；或
使具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子反应以形成有机分子，所述有机分子在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
2.如权利要求1所述的方法，包括合并第一不饱和分子和第二不饱和分子并且使所述不饱和分子反应以形成有机分子，所述有机分子在生理条件下释放有效量的一氧化碳，其中所述第一不饱和分子是二烯并且所述第二不饱和分子是亲双烯体。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述二烯具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R9部分所取代的稠合三环部分，其中各R9独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
Ra选自下组：H、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述二烯具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述二烯是：
8.如权利要求3所述的方法，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二烯选自式II和式III：
其中各下标p独立地选自0、1、2、或3。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，R3和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R3和R4各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述二烯选自下组：
12.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述二烯具有式IV的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；并且
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
15.如权利要求2-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体具有式V的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5′、R6′、R7′、和R8′各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
R14或R15任选地与R16或R17一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
R18或R19任选地与R20或R21一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其各自任选地被R9′取代；
各R9′独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；
其中R22a、R22b、R23a、和R23b各自如R5′那样定义；
其中R22a或R22b任选地与R23a或R23b一起形成任选地被R9’取代的环部分；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标t是0或1。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体具有式Va的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R22b各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R22b各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体选自下组：
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体具有式VI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
其中下标q是0、1或2。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R23a各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22a、和R23a各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体是：
其中R25选自下组：氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
24.如权利要求2-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体具有式VII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；并且
下标q各自独立地是0、1、2、3、或4。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，R22a、R22b、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，R22a、R22b、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
27.如权利要求2-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲双烯体具有式VIII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；并且
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23a、和R23b各自独立地选自下组：氢、卤素、-(C＝O)OR6′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
30.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其特征在于，一氧化碳是体内生成的。
31.如权利要求30所述的方法，包括向有此需要的对象给予所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子。
32.如权利要求1所述的方法，包括使具有所述第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子反应以形成有机分子，所述有机分子在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有式IX的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中
各R11独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基，
或者，替代地，2个OR15一起形成氧代部分；并且
下标n是1、2或3。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有式IXa的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
37.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有选自式X和式XI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中各下标p独立地是0、1、2、或3。
38.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有选自式XII和式XIII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；并且
各下标p独立地选自0、1、2、和3。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法，其特征在于，R3选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
41.如权利要求33-38中任一项所述的方法，其特征在于，NR14和R14选自下组：氢、烷基、和杂烷基。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，R4和R5是氢。
44.如权利要求43所述的化合物，其特征在于，下标n是1或2。
45.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述前体分子选自下组：
46.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有式XII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中各R11选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
“A”选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标m是1、2或3，前提是当m是2或3时X中仅一个是S或O。
47.如权利要求46所述的方法，其中，
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、和芳氧基。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
50.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述前体分子具有选自式XV和式XVI的结构：
或其药学上可接受的盐，其中各下标p独立地是0、1、2、或3。
51.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其特征在于，R3选自下组：杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、和羟基。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，A是苯基。
53.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其特征在于，X是O或S。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，R3选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，A是苯基。
56.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述前体分子是：
或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求32-56中任一项所述的方法，其特征在于，一氧化碳是体内生成的。
58.如权利要求57所述的方法，包括向有此需要的对象给予所述前体分子。
59.如权利要求3-58中任一项所述的方法，其特征在于，所述连接部分选自下组：
或其药学上可接受的盐。
60.如权利要求3-59中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向部分选自下组：叶酸部分、和RGD肽、和癌症靶向部分。
61.如权利要求60所述的方法，其特征在于，所述癌症靶向部分选自下组：癌症靶向糖和***特异性膜抗原(PSMA)。
62.如权利要求3-61中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向部分选自下组：
或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求3-62中任一项所述的方法，所述溶解增强部分是糖。
64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述糖选自下组：单糖、双糖、寡糖、和多糖。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述单糖选自甘露糖和葡萄糖。
66.如权利要求64所述的方法，所述多糖是葡聚糖。
67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子，或所述前体分子，结合至选自下组的支持物：固体珠、可溶聚合物、不溶聚合物、蛋白质、核酸、和糖。
68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其特征在于，发生环加成反应并且在生理条件下释放一氧化碳。
69.如权利要求68所述的方法，其特征在于，释放的CO的量为约10至约250ppm。
70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其特征在于，胃肠外给予所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子或所述前体分子。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其特征在于，植入所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子或所述前体分子。
72.一种体内生成一氧化碳的方法，所述方法包括给予一种或多种生物相容的环加成产物，其在生理条件下在体内释放有效量的一氧化碳。
73.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和
第一不饱和分子和第二不饱和分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳，或
具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
74.如权利要求73所述的组合物，包含所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子。
75.如权利要求74所述的组合物，其特征在于，所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子一起配制。
76.如权利要求74所述的组合物，其特征在于，所述第一不饱和分子和所述第二不饱和分子单独配制。
77.如权利要求74所述的组合物，其特征在于，所述第一不饱和分子具有下式的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R9部分所取代的稠合三环部分，其中各R9选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
Ra选自下组：H、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基。
78.如权利要求74所述的组合物，其特征在于，所述第一不饱和分子具有下式的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R10、R11、R12、和R13各自独立地选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；并且
R5、R6、R7、和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。
79.如权利要求74-78中任一项所述的组合物，其特征在于，所述第二不饱和分子具有式V的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、或芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5′、-(C＝O)OR6′、-(C＝O)NR7′R8′、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
R14或R15任选地与R16或R17一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其任选地被R9’取代；
R18或R19任选地与R20或R21一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其任选地被R9’取代；
Y选自下组：CR22aR22b、S、O、和NRa；
X选自下组：CR23aR23b、S、O、和NRa；
其中R22a、R22b、R23a、和R23b各自如R14那样定义；
其中R22a或R22b任选地与R23a或R23b一起形成任选地被R24取代的环部分；
其中R24与R14相同；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R5′、R6′、R7′、和R8′各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标t是0或1。
80.如权利要求73所述的组合物，包含所述前体分子。
81.如权利要求80所述的组合物，其特征在于，所述前体分子具有式IX的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中
各R11独立地选自下组：卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
各R15独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基，
或者，替代地，2个OR15一起形成氧代部分；并且
下标n是1、2或3。
82.如权利要求80所述的组合物，其特征在于，所述前体分子具有式XII的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R7、-(C＝O)OR8、-(C＝O)NR9R10、保护部分RP、连接部分RL、靶向部分RT、和溶解增强部分RS；
或者，替代性地，R1和R2独立地选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R11部分所取代的稠合三环部分，其中各R11选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra)2、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)2ORa、-OP(ORa)2、-OP(O)HORa、-OP(O)(ORa)2、-OP(O)(Ra)2、-P(O)(ORa)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R5、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、连接部分RL；
Ra选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；
R7、R8、R9、和R10各自独立地选自下组：氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
X是CR12R13、S、O、或NR14，其中R12和R13各自如R1那样定义，并且R14如R7那样定义；
“A”选自下组：环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
下标m是1、2或3，前提是当m是2或3时X中仅一个是S或O。
83.一种包含在生理条件下释放有效量的一氧化碳的环加成产物的药物组合物。
84.一种试剂盒，其包含：
第一不饱和分子和第二不饱和分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳，或
具有第一不饱和位点和第二不饱和位点的前体分子，其反应以形成环加成产物，其在生理条件下释放有效量的一氧化碳。
CN201580042734.9A 2014-06-09 2015-06-09 用于治疗应用的一氧化碳-释放分子及其制备和使用方法 Active CN106794362B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462009451P 2014-06-09 2014-06-09
US62/009,451 2014-06-09
PCT/US2015/034948 WO2015191616A1 (en) 2014-06-09 2015-06-09 Carbon monoxide-releasing molecules for therapeutic applications and methods of making and using thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106794362A true CN106794362A (zh) 2017-05-31
CN106794362B CN106794362B (zh) 2021-07-06

Family

ID=54834205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580042734.9A Active CN106794362B (zh) 2014-06-09 2015-06-09 用于治疗应用的一氧化碳-释放分子及其制备和使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10300069B2 (zh)
EP (1) EP3151919B1 (zh)
JP (1) JP6670763B2 (zh)
KR (1) KR20170007857A (zh)
CN (1) CN106794362B (zh)
AU (1) AU2015274767B2 (zh)
CA (1) CA2950007A1 (zh)
WO (1) WO2015191616A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109306049A (zh) * 2018-09-28 2019-02-05 中国热带农业科学院农产品加工研究所 植物油-壳聚糖基可生物降解pua及其制备方法和应用
CN110944629A (zh) * 2017-06-12 2020-03-31 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 酶触发的一氧化碳释放分子
US10751344B2 (en) 2014-06-09 2020-08-25 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide-releasing molecules for therapeutic applications and methods for the preparation and use thereof
CN113559071A (zh) * 2021-08-18 2021-10-29 苏州大学 一种co靶向递送***及其构建方法与应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018093924A1 (en) * 2016-11-16 2018-05-24 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide-releasing molecules and therapeutic applications thereof
KR102373273B1 (ko) 2017-04-18 2022-03-15 기초과학연구원 고분자형 젤과 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 물품
US20180369278A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 The Regents Of The University Of Michigan Carbon monoxide-based therapies and implantable devices for the treatment of vascular disease
US11685711B2 (en) 2017-08-09 2023-06-27 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide-releasing molecules triggered by physiological stimuli
WO2019084323A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. CHEMICAL RELEASE SYSTEM DELIVERED BY ENRICHMENT
CN113365617A (zh) 2018-10-16 2021-09-07 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 用于医学疾病治疗的一氧化碳前药
EP4275682A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale - Inserm Carbon monoxide-releasing molecule (corm) or composition thereof for use in the treatment or the prevention of an intestinal dysbiosis in a subject

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670664A (en) * 1995-09-08 1997-09-23 University Of Maryland Biotechnology Institute Photosensitive organic compounds that release carbon monoxide upon illumination

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2319518A1 (en) 2002-02-04 2011-05-11 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of CO-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US7807619B2 (en) 2004-11-01 2010-10-05 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of biomolecules
US8519122B2 (en) 2010-02-12 2013-08-27 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of biomolecules
WO2015191616A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide-releasing molecules for therapeutic applications and methods of making and using thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670664A (en) * 1995-09-08 1997-09-23 University Of Maryland Biotechnology Institute Photosensitive organic compounds that release carbon monoxide upon illumination

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TSUGIO KITAMURA，ET AL.: "A new hypervalent lodine precursor of a highly strained cyclic alkyne. Generation and trapping reactions of bicycle[2.2.1] hept-2-en-5-yne", 《COMMUNICATIONS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10751344B2 (en) 2014-06-09 2020-08-25 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide-releasing molecules for therapeutic applications and methods for the preparation and use thereof
CN110944629A (zh) * 2017-06-12 2020-03-31 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 酶触发的一氧化碳释放分子
CN110944629B (zh) * 2017-06-12 2024-04-09 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 酶触发的一氧化碳释放分子
CN109306049A (zh) * 2018-09-28 2019-02-05 中国热带农业科学院农产品加工研究所 植物油-壳聚糖基可生物降解pua及其制备方法和应用
CN109306049B (zh) * 2018-09-28 2020-12-01 中国热带农业科学院农产品加工研究所 植物油-壳聚糖基可生物降解pua及其制备方法和应用
CN113559071A (zh) * 2021-08-18 2021-10-29 苏州大学 一种co靶向递送***及其构建方法与应用
WO2023019700A1 (zh) * 2021-08-18 2023-02-23 苏州大学 一种co靶向递送***及其构建方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20170128456A1 (en) 2017-05-11
EP3151919A4 (en) 2018-02-21
WO2015191616A1 (en) 2015-12-17
JP2017528416A (ja) 2017-09-28
EP3151919A1 (en) 2017-04-12
CN106794362B (zh) 2021-07-06
CA2950007A1 (en) 2015-12-17
JP6670763B2 (ja) 2020-03-25
EP3151919B1 (en) 2023-08-30
AU2015274767A1 (en) 2017-01-05
AU2015274767B2 (en) 2020-04-16
US20190350937A1 (en) 2019-11-21
US10751344B2 (en) 2020-08-25
KR20170007857A (ko) 2017-01-20
US10300069B2 (en) 2019-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106794362A (zh) 用于治疗应用的一氧化碳‑释放分子及其制备和使用方法
CN104136419B (zh) 能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物
CN109563075B (zh) Tlr7/8拮抗剂及其用途
CN105407889B (zh) 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗
CN101772507B (zh) 蛋白酶体抑制剂
CN106255679B (zh) 用作nav通道抑制剂的杂环化合物及其用途
JP2021515030A (ja) Ｍｃｌ−１阻害剤
CN109071535A (zh) Nlrp3调节剂
MX2015006168A (es) Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
CN104870438A (zh) Seca抑制剂以及其制备和使用方法
US11420994B2 (en) Carbon-monoxide-releasing molecules and therapeutic applications thereof
CN102711475B (zh) 新颖化合物及其用于抑制蛋白激酶的治疗用途
CN109415339A (zh) N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式
CN109071456A (zh) 作为myc调节剂的max结合剂及其用途
TW201623208A (zh) 牛樟芝化合物、製備方法及其用途
JP2022552416A (ja) ブラシプロドラッグおよびその使用
CN104487076A (zh) 用于治疗细菌感染的方法和组合物
CA2120861A1 (en) Pharmaceutical compounds
CA2520377A1 (en) Migrastatin analog compositions and uses thereof
CN101676271B (zh) 含有不饱和杂环胺的四环素衍生物
CN104292126B (zh) 萘衍生物及其在药物上的应用
CN101759599B (zh) 具有氨基肟基的四环素类化合物
CN111995629B (zh) 大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途
JP6281901B2 (ja) 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法
KR20160133005A (ko) 암 치료법의 조합

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant