CN106749043A - 一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物及其制备方法，包括有以下步骤：1) 将所示的伯胺溶于混酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制备重氮盐式（3），加入丙二腈溶解后，滴加碱性水溶液调节反应液pH 值使其偶联反应，得到中间体偶氮物（4）；2) 将步骤1) 制备的中间体偶氮物（4）加入到甲酰胺中，通入液氨，加热高温缩合环合反应，得腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物（5）；选用不同的伯胺，可制备一系列腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物衍生物。本发明步骤1)用水做溶剂，步骤2)所用甲酰胺溶剂可重复套用，“三废”少，绿色环保，成本低，易于工业化，经济效益显著。

Description

一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物及其制备方法。

背景技术

腺嘌呤化学名为6-氨基嘌呤( 即式1)，它可以构成许多种不同的互变异构体。其结构式如下：

腺嘌呤为针状白色结晶粉末，具有强烈的咸味。 难溶于冷水，溶于沸水、酸及碱，微溶于乙醇，不溶于***及氯仿。

腺嘌呤在自然界中存在于茶叶和甜菜汁等食物中。是一种重要的医药原料及中间体， 用于生产腺苷、 ATP、 ADP、抗艾滋病新药及维生素 B4 和植物生长激素 6- 苄基腺嘌呤等，现主要用于生产 抗乙肝药物阿德福韦酯和抗艾滋病药物泰诺福韦酯等。

目前以丙二腈为原料制备腺嘌呤主要有以下几种工艺路线：

路线1：中国专利CN 103709164A 报道了以丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶，然后经过氧化、脱亚硫酸基、亚硝化、还原、环合得到腺嘌呤，此路线是在上述文献Organic & Biomolecular Chemistry,2011,9(7),2227-2232报道的工艺路线基础上改进而来的，仍然存在合成路线较长，原料价格较高，污染严重，总收率不高等问题，

。

路线2：文献Drugs of the Future, 2000, 25(8): 844-847报道的工艺路线：

路线3：由国际专利WO9924431报道的工艺路线：

路线2和路线3均为先成脒，得偶氮苯，再经一系列反应得到腺嘌呤。但由于实验过程对无水条件的限制特别高，而丙二睛生成的脒等又极易于吸水，致使产物杂质较多，反应路线长，收率低等缺点，不适合工业化生产。

目前市场对腺嘌呤需求量逐步上升，因此，开发出一种原料来源易得，成本低廉，易于工业化，高效的腺嘌呤合成方法，具有很重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物及其制备方法，该中间体经氢化、环合缩合可值得腺嘌呤，该方法具有原料来源易得、成本低廉、易于工业化、安全性高、收率高等优点，适合清洁化、工业规模化生产。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，其特征在于其结构式如式（5）所示：

其中R为C₁~C₈的烷基、C₆~C₁₈的芳基及其衍生物、杂芳基、苄基或环己基。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，其特征在于R为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将式（2）所示的伯胺溶于强酸或混合酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制得式（3）所示的重氮盐；

2）将步骤1）得到的重氮盐中加入丙二腈溶解后，加碱性水溶液调节反应液pH 值使其发生偶联反应，得到式（4）所示的中间体偶氮物；

3）将步骤2） 制得的中间体偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加热进行高温缩合环合反应，反应结束后冷却结晶，得式（5）所示的腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，该甲酰胺溶剂能重复套用；

其合成路线如下：

，

其中R为C₁~C₈的烷基、C₆~C₁₈的芳基及其衍生物、杂芳基、苄基、环己基；X为Cl或HSO₄。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤1）中的伯胺为选自C₆~C₁₈的烷基胺及其衍生物、C₆~C₁₈的芳基胺及其衍生物、杂芳基胺、苄基胺或环己基胺。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤1）中的强酸选自盐酸和硫酸；混合酸为选自盐酸和硫酸与冰乙酸组成的混合酸。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于混合酸的配比为盐酸质量与冰乙酸体积比为4:1~2；硫酸质量与冰乙酸体积比为2:1~2。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤2）中的碱性水溶液为水溶性强碱，水溶性强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、有机碱、强碱弱酸盐或混合碱水溶液。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于有机碱为醇盐碱，包括甲醇钠、乙醇钠、三乙胺；强碱弱酸盐选自磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于混合碱为任意比的水溶性强碱与强碱弱酸盐组成的混合液，强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，强碱弱酸盐选自乙酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠，或碳酸钾与强碱弱酸盐混合，强碱弱酸盐选自乙酸钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二钠。

所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤3）中的高温缩合环合反应的反应温度为140~180℃，优选为150~160℃，反应时间不少于2小时，优选为4小时；冷却结晶采用梯度冷却结晶，2~4小时降温至30~5℃结晶，优选结晶温度为25~15℃。

本发明得到的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，用于在腺嘌呤合成中的应用。

本发明通过采用上述工艺得到的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，用于制备腺嘌呤，其制备方法简单，操作方便，对设备要求低，其原料来源易得、成本低廉、中间体经氢化、环合缩合可值得腺嘌呤，本发明的有益效果如下：

1）本发明用碳酸钾和磷酸盐或乙酸盐的混合碱替代乙酸钠，可减少单一碱乙酸钠的用量；

2）本发明用混合酸盐酸或硫酸与冰乙酸的混合酸替代盐酸或硫酸，原料苯胺水溶性好，转化率明显提高，能有效抑制泡沫生成，反应操作更方便；

3）采用本发明方法，可制得一系列腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物衍生物，并用于在腺嘌呤合成中的应用；

4）本发明利于工业化、安全性高、收率高等优点，适合清洁化、工业规模化生产，通过该方法合成腺嘌呤，其工艺合成路线简而短、成本低廉。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案。在本领域内技术人员对本发明所做的简单的技术替换或步骤改变均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例一：3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）的合成

反应式如下：

1）2-苯偶氮基丙二腈（式4a）的合成

在2000mL四口反应瓶中加入200g浓盐酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷却至10℃以下，滴加96g苯胺（式2a），继续冷却至0℃，控温0~5℃，滴加亚硝酸钠73.5g（180mL水溶解）溶液，约1小时滴完，滴毕后在5 ℃保温 1 h 生成重氮盐（式3a）溶液。 加入丙 二 腈60g，搅拌半小时溶解澄清后，滴加乙酸钠的饱和水溶液，调节反应液 pH 值，保温反应2小时，过滤，水淋洗滤饼，重结晶后烘干得150g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率97%（按丙二腈量计），m.p.134~136℃。

2）3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）的合成

在2000mL高压反应釜中加入1200 mL甲酰胺和150g 2-苯偶氮基丙二腈（式4a），反应体系抽真空后通入液氨，关闭所有阀门，加热至145~150℃保温2小时，反应结束，降温至室温，排掉氨气，过滤，滤饼用水淋洗，抽干后得褐色固体3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）。

ESI-MS(m/z): (M+H)⁺214.10.

将本发明实施例1得到的式（5a）所示的3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶，作为中间体合成腺嘌呤，其反应过程如下：

在2000mL高压氢化反应釜中加入1200 mL水，上步一全批3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）和25g雷尼镍，密封反应釜，先抽真空氮气置换再通氢加压，加热至90℃，连续通氢6小时，压力不变后降温至60℃，排掉氢气，趁热过滤，滤液用4小时梯度冷却，降温至5~0℃结晶，过滤，冷水淋洗，烘干得90g灰色针状固体4,5,6- 三氨基嘧啶（式6），收率81.6%，m.p.251.5-253 ℃。所得母液重复套用；

在1000mL反应瓶中加入600mL甲酰胺和90g 4,5,6- 三氨基嘧啶（式6），加热至140~150℃反应4小时，反应完毕，用4小时梯度冷却，降温至25~15℃结晶，过滤，甲酰胺淋洗，水淋洗，得灰色腺嘌呤粗品，用水精制，活性炭脱色后得79.5g白色结晶粉末腺嘌呤（式1），收率81.8%，HPLC99.9%。所得甲酰胺母液重复套用；

其反应方程式如下：

。

实施例二：3,5-二氨基-4-（对甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）的合成

反应式如下：

1）2-（对甲苯基）偶氮基丙二腈（式4b）的合成

在2000mL四口反应瓶中加入200g浓盐酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷却至10℃以下，滴加110.5g对甲基苯胺（式2b），继续冷却至0℃，控温0~5℃，滴加亚硝酸钠73.5g（180mL水溶解）溶液，约1小时滴完，滴毕后在5 ℃保温 1 h 生成重氮盐（式3b）溶液。 加入丙 二 腈60g，搅拌半小时溶解澄清后，滴加乙酸钠的饱和水溶液，调节反应液 pH 值，保温反应2小时，过滤，水淋洗滤饼，重结晶后烘干得163.3g浅黄色固体（式4b），收率97.6%（按丙二腈量计），m.p.170-172℃。

2）3,5-二氨基-4-（对甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）的合成

在2000mL高压反应釜中加入1200 mL甲酰胺和163.3g 2-（对甲苯基）偶氮基丙二腈（式4b），反应体系抽真空后通入液氨，关闭所有阀门，加热至145~150℃保温2小时，反应结束，降温至室温，排掉氨气，过滤，滤饼用水淋洗，抽干后得褐色固体3,5-二氨基-4-（对甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）。

ESI-MS(m/z): (M+H)⁺ 228.11.

将本发明实施例2得到的式（5b）所示的3,5-二氨基-4-（对甲苯基）偶氮基嘧啶，作为中间体合成腺嘌呤，其制备方法同实例一：

其反应方程式如下：

。

实施例三：3,5-二氨基-4-（对硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）的合成

其反应方程式如下：

1）2-（对硝基苯基）偶氮基丙二腈（式4c）的合成

在2000mL四口反应瓶中加入200g浓盐酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷却至10℃以下，分批加入142g对硝基苯胺（式2c），继续冷却至0℃，控温0~5℃，滴加亚硝酸钠73.5g（180mL水溶解）溶液，约1小时滴完，滴毕后在5 ℃保温 1 h 生成重氮盐（式3c）溶液。 加入丙 二 腈60g，搅拌半小时溶解澄清后，滴加乙酸钠的饱和水溶液，调节反应液 pH 值，保温反应2小时，过滤，水淋洗滤饼，重结晶后烘干得185.2g浅黄色固体（式4c），收率94.7%（按丙二腈量计），m.p.220-222℃。

2）3,5-二氨基-4-（对硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）的合成

在2000mL高压反应釜中加入1200 mL甲酰胺和185.2g 2-（对甲苯基）偶氮基丙二腈（式4c），反应体系抽真空后通入液氨，关闭所有阀门，加热至145~150℃保温2小时，反应结束，降温至室温，排掉氨气，过滤，滤饼用水淋洗，抽干后得褐色固体3,5-二氨基-4-（对硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）。

ESI-MS(m/z): (M+H)⁺ 259.08.

将本发明实施例3得到的式（5c）所示的3,5-二氨基-4-（对硝基苯基）偶氮基嘧啶，作为中间体合成腺嘌呤，其制备方法同实例一：

其反应方程式如下：

。

实施例四：

把实例一1）中的乙酸钠饱和水溶液替换为30%氢氧化钠水溶液，其他投料配比和操作方法不变，得132g褐色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率85.4%（按丙二腈量计）。

实施例五：

把实例一1）中的乙酸钠饱和水溶液替换为磷酸钾饱和水溶液，其他投料配比和操作方法不变，得147.6g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率95.4%（按丙二腈量计）。

实施例六：

把实例一1）中的乙酸钠饱和水溶液替换为30%甲醇钠甲醇溶液，其他投料配比和操作方法不变，得136.1g褐色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率88%（按丙二腈量计）。

实施例七：

把实例一1）中的乙酸钠饱和水溶液替换为碳酸钾与磷酸氢二钾的混合碱（质量比按10%磷酸氢二钾配制），其他投料配比和操作方法不变，得148.6g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率96.1%（按丙二腈量计）。

实施例八：

把实例一1）中的200g浓盐酸、50mL冰乙酸替换为250g浓盐酸，其他投料配比和操作方法不变，得142.7g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率92.3%（按丙二腈量计）。

实施例九：

把实例一1）中的200g浓盐酸、50mL冰乙酸替换为94g浓硫酸，其他投料配比和操作方法不变，得141.3g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率91.4%（按丙二腈量计）。

实施例十：

把实例一1）中的200g浓盐酸、50mL冰乙酸替换为75.2g浓硫酸和50mL冰乙酸，其他投料配比和操作方法不变，得148.9g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率96.3%（按丙二腈量计）。

Claims (10)

1.一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，其特征在于其结构式如式（5）所示：

其中R为C₁~C₈的烷基、C₆~C₁₈的芳基及其衍生物、杂芳基、苄基或环己基。

2.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物，其特征在于R为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基。

3.一种根据权利要求2所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将式（2）所示的伯胺溶于强酸或混合酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制得式（3）所示的重氮盐；

2）将步骤1）得到的重氮盐中加入丙二腈溶解后，加碱性水溶液调节反应液pH 值使其发生偶联反应，得到式（4）所示的中间体偶氮物；

3）将步骤2） 制得的中间体偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加热进行高温缩合环合反应，反应结束后冷却结晶，得式（5）所示的腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物；

其合成路线如下：

，

其中R为C₁~C₈的烷基、C₆~C₁₈的芳基及其衍生物、杂芳基、苄基、环己基；X为Cl或HSO₄。

4.根据权利要求3所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤1）中的伯胺为选自C₆~C₁₈的烷基胺及其衍生物、C₆~C₁₈的芳基胺及其衍生物、杂芳基胺、苄基胺或环己基胺。

5.根据权利要求3所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤1）中的强酸选自盐酸和硫酸；混合酸为选自盐酸和硫酸与冰乙酸组成的混合酸。

6.根据权利要求5所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于混合酸的配比为盐酸质量与冰乙酸体积比为4:1~2；硫酸质量与冰乙酸体积比为2:1~2。

7.根据权利要求3所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤2）中的碱性水溶液为水溶性强碱，水溶性强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、有机碱、强碱弱酸盐或混合碱水溶液。

8.根据权利要求6所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于有机碱为醇盐碱，包括甲醇钠、乙醇钠、三乙胺；强碱弱酸盐选自磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

9.根据权利要求6所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于混合碱为任意比的水溶性强碱与强碱弱酸盐组成的混合液，强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，强碱弱酸盐选自乙酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠，或碳酸钾与强碱弱酸盐混合，强碱弱酸盐选自乙酸钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二钠。

10.根据权利要求3所述的一种腺嘌呤中间体嘧啶偶氮物的制备方法，其特征在于步骤3）中的高温缩合环合反应的反应温度为140~180℃，优选为150~160℃，反应时间不少于2小时，优选为4小时；冷却结晶采用梯度冷却结晶，2~4小时降温至30~5℃结晶，优选结晶温度为25~15℃。