CN106727943A

CN106727943A - 一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN106727943A
Application number: CN201611134504.8A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Jinan Haoyu Qingtian Medicine Technology Co ltd
Current assignee: Jinan Haoyu Qingtian Medicine Technology Co ltd
Priority date: 2016-12-10
Filing date: 2016-12-10
Publication date: 2017-05-31

Abstract

本发明公开了一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以土黄芩、黑海参、山茱萸、海带根、去甲东莨菪碱、二月桂酸锌、锂油酸盐为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，治疗肺结核疗效显著。

Description

一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法。

背景技术

肺结核是常见的传染性疾病之一。近年来，我国肺结核的发病率逐年升高，且年轻化趋势明显…。临床上，针对结核杆菌的常规杀菌、抑菌药物联合应用方案取得了较为满意的治疗效果，但随着用药时间的延长，结核杆菌耐药问题日趋严重。该药物的研制为治疗肺结核提供了可靠的方向，且能显著提高治疗效果，用药安全，值得临床推广应用。

土黄芩：为唇形科植物偏花黄芩的根。夏、秋季采挖，洗净，晒干。【原形态】偏花黄芩，多年生草本。茎直立或上升，有时具匍匐根茎，连花序高8-30cm，粗1.2-2.5mm，圆棱形，被白色具节长柔毛，基部多少木质化。叶通常仅有3-4对，初时如莲座状排列，以后由于节间伸长呈交互对生，中部叶最大；叶柄长1-5cm，中部者最长，扁平，密被白色具节长柔毛；叶片坚纸质，椭圆形或宽卵状椭圆形，长4.5-5.5cm，宽3.8-4.5cm，下部叶及近花序叶变小，行端圆形或钝，基部心形或圆形，边缘具浅波状圆齿，上面绿色，下面较淡，具橙色腺点，两面均被白色具节糙伏毛，尤以下面沿脉上为甚，侧脉约4对，上面不显着，下面突出，在叶缘内方网结。花对生，于茎顶上排列成背腹面的总状花序，长7-15cm，花葶状，花序轴被具节长柔毛，花序柄长1-4.5cm；花梗长约2mm，有具节长柔毛；苞片小，卵圆形，向花序顶端渐窄，长约2.5mm，密被短柔毛；花冠淡紫至虐蓝色，长1.8-2.5cm，基部成曲膝状，向上渐宽，喉部宽达6mm，外面疏微柔毛，内面仅下唇及冠筒中部后方被微柔毛，余部无毛，冠檐二唇形，上唇盔状，先端微凹，下唇中裂片半圆形，两侧裂片卵圆形；雄蕊4，二强；花丝细长，扁平，中部以下被纤毛；花盘肥大厚，倾斜，前方***斜上；子房柄较长可不甚明显，花柱细长，无毛，子房光滑。花期3-5月。【性味】味苦；性寒。【归经】肺；大肠经。【功能主治】清肺止咳；燥湿止痢。主肺热咳嗽；咯血湿热；泄泻痢疾。【摘录】《中华本草》。

黑海参：为海参科动物黑海参、黑赤星海参、米氏海参及期近缘种的全体。潜水员下水捕捞多在春、秋季，也可以拖网捕捞，但对资源破坏大，多禁用。捕后除去内脏，洗净腔内泥沙、血污，在盐水中煮约1h，捞起放冷。经曝晒或烘焙至八九成干时，再加蓬叶汁中略者，至颜色转黑时取出晒干。【原形态】1.黑海参，一般体长为20-30cm，年老较大个体可达45-60cm，口偏腹面，具触手20个。体背疣足小而少，腹面管足小而密，均排列不规则。皮内骨片：上星桌形体底盘小而不发达，周缘成环形，塔顶共有12个小齿，***8个水平分出，中间4个竖立。另一种骨片呈简单的花纹样体。2.黑赤星海参，一般体长20cm左右，背面有多数排列不规则的疣足，腹面管足多而密，口偏腹面，具触手20个，伸展开时其上端稍呈树枝状。皮内骨片有桌形和杆状体。3.米氏海参，一般体长10-15cm，背面散生少数小疣，腹面管足发达而密。口偏腹面，触手20个，伸展时，其顶端及下方均有分枝而呈树枝状。皮内骨片主要是略弯曲的杆状体，另有特殊的“H”形骨片。【摘录】《中华本草》。

山茱萸：为山茱萸科植物山茱萸的果实。采收和储藏：育苗到结果需培育6-7年，15-20年为盛果期。9-11月上旬果产呈红以时成熟，分批采摘，切忌损伤花芽。加工方法可用水煮法；将红以新鲜果置沸水中min，及时捞出浸冷水，趁热挤出种子，将果肉晒干或烘干即成。亦可用机械脱粒法，挤出果肉干燥。

【性状】肉质果皮破裂皱缩，不完整或呈扁筒状，长约1.5cm，宽约0.5cm。新货表面为***，陈久看则多为紫黑色，有光泽，基部有时可见果柄痕，顶端有一圆形宿萼痕迹。质柔润不易碎。无臭，味酸而涩苦。以无核、皮肉肥厚、色红油润者佳。【化学成分】山茱萸果肉含鞣质成分：山茱萸鞣毛（cornus-tannin)1、2、3，山茱萸鞣质1即是异诃子素（isoterchebin)又名菱属鞣质（trapain)[4],山茱萸鞣质2即是新唢呐草素Ⅱ（tel-limagrandinⅡ)[2]，山茱萸鞣质2即是新唢呐草素Ⅰ（tellima-grandinⅠ）；（木来）木鞣质（cornusiin)A、B、C、[2]、G[3]，丁子香鞣质（eugeniin)，路边青鞣质D（geminD)以及2，3-二-O-没食子酰葡萄糖（2，3-di-O-glloy-β-D-glucose)，1，2，3-三-O-没食子酰葡萄糖（1，2，6-tri-O-galloyl-β-D-glucose),1,2,6-dg -O-D-glucose)，1，2，6-三-O-没食子酰葡萄糖（1、2、6-tetro-O-galloyl-β-D-glucose)。又含糖甙成分；山茱萸裂甙（cornuside)，莫罗忍冬甙（morroniside),7-O-甲基莫罗忍冬甙（7-O-methylmorroniside)，马钱子甙（loganin)，当药甙（sweroside)。还含葡萄糖（glucose)，果糖（fructose)，蔗糖（su-crose)，熊果酸（ursolic acid)，没食子酸（gallic acid)，苹果酸（malic acid)，酒石酸（tartaric acid)及维生素A（vitamin A)等。又含押发油，从中分离得到9个单萜烃、6个倍半萜烃、5个脂肪烃，7个单萜酯和个脂肪醇，4个单萜醛及酮，3个脂肪醛及酮，4个酸18个酯和15个芳香化合物，其中含量较多的主要成分有：异丁醇（isobutyl alcohol)，丁醇（butanol)，异戊醇（isoanyl alcohol),顺式的和反式的蓄谋樟醇氧化物（linalool ），糠醛（furfural)，β-苯已醇（β-phenyl ethylalcohol)，甲基丁香油酚（methyl eugenol)，榄香脂素（elemicin)，异细辛缡（isoasarone)，棕榈酸已酯（ethylpalmitate)，油酸已酯（ethyloleate)，亚油酸已酯（ethyllinoleate)，桂皮酸苄酯（benzyl cinnamate)，棕榈酸（palmitic acid)，硬脂酸（stearic acid)，（王古）（王巴）烯（copaene)，α-松油醇（α-terpi-neol)，α-姜黄烯（αcurcumene)，茴香脑（anethole)，4-甲氧基-1，2-苯并间二氧杂环戊烯（4-methoxy-1,2-benzodioxole)，细辛醚（asaricin)，马兜铃酮（aristolone)，已基香草醛（ethylvanillin)，亚麻酸已酯（ethyllinolenate)，胡薄荷酮（pulegone)，黄樟醚（safrole)等。核中含亚油酸（linoleic acid)，油酸（oleic acid)，棕榈酸（palmiticacid)，硬脂酸（stearic acid)，亚麻酸（linolenic acid)，月桂酸（lauric acid)等脂肪酸和铁、铝、铜、锌、硼、磷等21种元素[9]。果肉及核中均含苏氨酸（threonine)，缬氨酸（valine)，亮氨酸（leucine)，异亮氨酸（isoleucine)，苯丙氨酸（phenylalanine)，组氨酸（histidine)，赖氨酸（lysine)，丝氨酸（serine)，谷氨酸（glutam-ic acid)，甘氨酸（glycine)，丙氨酸（alanine)，酪氨酸（tyrosine)，精氨酸（arginine)，天冬氨酸（asparticacid)等14种氨基酸，核中还另有蛋氨酸（methionine)，脯氨酸（proline)，胱氨酸（cystine)。【药理作用】1.抗菌作用果实煎剂在体外能抑制金黄色葡萄球菌的生长，而对大肠杆菌则无效。煎剂（1:1）对志贺氏痢疾杆菌的抑菌圈，直径可达13-18mm（平板环杯法）。从山茱萸鲜果肉中可得一黑红色酸味液体，对伤寒、痢疾细菌有抑制作用。水浸剂（1:3）在试管内对堇色毛癣菌有不同程度的抑制作用。2.降血糖作用 2.1对正常大鼠血糖的影响远交系Wistar雄性大白鼠，体重150-200g，36只均分4组。1组为对照组，其余3组为药物组，分别5、7.5、15g/（kg,d）药物（山茱萸成熟果肉。碾细后用70%乙醇回流提取，制浸膏1ml（相当于3.5g生药）ig。药物组与对照组血糖值无明显差异。另曾以50g/kg药物对大鼠ig1周，结果也未见对正常大鼠血糖值有明显影响。2.2对肾上腺素性大鼠高血糖的影响大鼠24只，均分3组，禁食2小时后，正常对照组和造型对照组ig给水，给药组ig给山茱萸7g/kg。给药后1小时，造型对照组大鼠sc生理盐水；造型对照组和给药组大鼠sc肾上腺0.25mg/kg。注射后135分钟取血测定血糖。可见山茱萸有明显的对抗肾上腺素性高血糖的作用。2.3对四氧嘧啶性大鼠高血糖、肝糖原、甘油三酯和胆固醇的影响大鼠24只，均分3组。1组为正常对照组，另2组于大鼠舌下iv30mg/kg的四氧嘧啶生理盐水溶液，其中一组每日ig山茱萸7g/kg。实验结果表明，山茱萸对四氧嘧啶性糖尿病大鼠的高血糖有明显影响（P＜0.05），有一定的升高大鼠肝糖原的作用，但对甘油三酯和胆固醇无明显影响。2.4对偶氮磺胺性大鼠糖尿病的影响采用Wistar系雄性大白鼠。动物停食45小时后按50-65mg/kgiv偶氮磺胺诱发糖尿病。将八味地黄丸制成相应干浸膏剂和粉剂，其它组分则制成粉剂。山茱萸除制成***提取剂（COE）并且进一步分离出其他的3个亚组分：COEfr-1、COE一fr-2、COE-rf-3。然后，再从COE-fr-2中制得三种结晶一鱼肝酸油、乌索酸和2-a-羟乌索酸，前两种供实验使用，山茱萸及八味地黄丸的粉剂为2g/kg，COE1g/kg，COE的3个亚组分及鱼肝油酸和乌索酸分别为0.5g/kg。给药的方法是：动物静脉注射偶氮磺胺（Streptozotocin）后lh开始po给药，以后每天2次，共给药6次，于最后1次给药后3小时时从腹腔大静脉取血进行血糖测定。同时测定尿糖以及动物20小时的饮水量和尿量。实验结果表明，以八味地黄丸的粉剂和其中的山茱萸抗糖尿病的效果最为明显，山茱萸粉剂给药后，动物20小时的饮水量为23.3±2.8，与对照组（46.4±50）相比,差异非常显着（P＜0.0001＝。血糖（mg/dl）及尿糖含量（mg/20小时尿）分别为393.3±28.7和2553.0±205.1与对照组相比（470.0±21.3和4733.7±389.5）具有明显差异前者P＜0.05,后者P＜0.0001＝。八味地黄丸粉剂的降血糖和尿糖的作用也非学明显，而其干浸膏则无明显效果。在山茱萸的***提取剂中，尤其COE-fr-2的活性最强。COE-fr-2给药后，动物20小时的饮水量和尿量分别为13.8±3.4和13.5±1.9，与对照组相比（50.0±3.2和36.7±3·0）差异均非常显着（P＜0.001＝，血糖及尿糖含量分别为227.2±25.3和978.2±167·8与对照组相比（403.3±36.6和2916.8±55.4），均具有显着的差异（前者P＜0.05，后者P＜0.0001＝，另外，COE和COE-fr-l也有明显的降尿糖作用，而COE和COE-fr-2有降低动物体重的趋势。对从COE-fr-2中分离制得的鱼肝酸油和乌索酸，虽然两者均可显着地减少动物20小时的饮水量和尿量，但只有乌索酸可以明显地降低血糖和尿糖。乌索酸给药后，动物的血糖和尿糖含量分别为294.2±37.2和1175.5±249.2，与对照组相比（513.2±35.4和3013.3±404.2）具有非常显着的差别（P＜0.0001）2.5对高血糖大鼠全血粘度的影响四氧嘧啶性糖尿病大鼠ig山茱萸7g/kg1周后，尾静脉取血测定血糖。再用40mg/kg戊巴比妥钠溶液麻醉，肝素抗凝，腹主动脉取血，测定全血粘度。2.6对高血糖大鼠血小板聚集的影响山茱萸7h/kg，末次ig四氧嘧啶性糖尿病大鼠后2小时，以3.8%枸橼酸钠9：l比例抗凝，腹主动脉取血，制备富血小板和贫血小板血浆，用ADP为致聚剂，测定药物对血小板聚集功能的影响。结果山茱萸组的血小板抑制聚集率为44.6%（P＜0.00013. 对免疫***的作用3.1对免疫器官重量的影响雄性ICR小鼠40只，随机分为4组，实验组连续5dig山茱萸10.20g/kg（水煎剂）；对照组每天给予同样量水，阳性对照组于d3开始，连续3dip环磷酰胺50mg/kg。末次给药后24h，放血处死动物，摘取小鼠胸腺、脾脏及肝脏并称其湿重计算各脏器的指数。山茱萸降低小鼠的胸腺指数，对肝脏、脾脏影响不显着。3.2对碳性粒廓清速率的影响取雄性ICR小鼠，山茱萸及环磷酰胺的给药剂量及方式同上。末次给药后24h，按文献方法计算小鼠的廓清指数（K）及校正廓清指数（a）。结果不同剂量的山茱萸组K值均明显低于对照组。3.3对小鼠血清抗体的影响3.3.1对溶血素抗体的影响雄性NIH小鼠，给药组于绵羊红细胞（SRBC）致敏前第2d始，连续5dig山茱萸5.10g/kg，阳性对照组ip环磷酰胺25mg/kg，每次给药后24h，按比色法测定并计算样本的HC50。由表6可见，山茱萸10g/kg明显升高小鼠血清溶血素抗体含量，山茱萸5g/kg作用不显着。3.3.2对抗体IgG含量的影响 BALB/C小鼠，雌雄兼用，山茱萸的给药剂量同上，阳性对照组于实验组给药d4开始，连续2dip环磷酰胺100mg/kg。末次给药后24h，小鼠眼眶采血，分离血清，按琼脂单向扩散法测IgG含量，IgG含量，以沉淀环直径表示。不同剂量山茱萸匀能显着升高小鼠血清IgG含量。3.4对SRBC所致迟发型足垫反应的影响取雄性昆明种小鼠，实验组于SRBC致敏前1d给药，山茱萸的给药剂量及方式同3，末次给药后lh抗原攻击，24h后测小鼠左右足垫的厚度差及重量差，结果山茱萸5，10g/kg均抑制SRBC所致小鼠迟发型足垫肿胀。3.5对DNCB所致接触性皮炎的影响3.5.1攻击前给药对接触性皮炎的影响取雌性NIH鼠，实验组于DNCB致敏后d6开始，连续5dig山茱萸10，20d/kg，末次给药后6h，以DNCB涂于小鼠右耳进行攻击，16h后剪下两耳，以直径9mm打孔器打下耳片，以右耳的增重表示接触性皮炎的程度，结果不同剂量山茱萸对小鼠的耳廓肿胀均表现明显的抑制作用。3.5.2攻击后给药对接触性皮炎的影响雄性NIH小鼠56只，随机分为7组，实验方法同文献，于DNCB致敏后dl0，给药组于抗原攻击后不同时间ig山茱萸20g/kg。山茱萸于攻击后3-15小时给药均能明显抑制DNCB所致小鼠接触性皮炎。

山茱萸总甙体内外用药，对小鼠均为免疫抑制作用；熊果酸体外试验能杀死培养的小鼠淋巴细胞，使失去淋转，IL-2生成和LAK细胞产生的能力，但如腹腔注射熊果酸，对小鼠的上述指标均明显提高。4.抗休克作用4.1对颈动脉血压的影响取1.5-3.5kg健康家兔，雌雄不拘，随机分为二组，甲组为实验组，乙组为对照组。在2%普鲁卡因局麻下行颈动脉剥离，插管，接Rm-600型四导生理记录仪，耳静脉注射312u/（m1，kg）肝素。然后开始股动脉缓慢放血，使血压降到50mmHg以下。由于家兔的代偿机能，停止放血后血压可自动回升。若回升较高时，则再次放血，使血压维持在60mmHg以下，持续lh，并记录休克期各项观察指标数值，然后甲组给1g/ml山茱萸注射液颈部皮下浅静脉点滴，给药速度为36滴/min；乙组给等量生理盐水静脉点滴。山茱萸注射液pH为7.68，生理盐水pH为7.5。30分钟后再取标本，并记录治疗后各项观察指标数值，终止观察。实验结果发现：甲组由休克期平均49.73±7.25mmHg上升为87.64±7.13mmHg，上升幅度为39.43±9.97mmHg；乙组由休克期平均55.46±8.57mmHg上升为68.61±17.6mmHg，上升幅度为13.15±12.12mmHg。两组有显着差异，t=61.8,P＜0.001。4.2对血压心搏波振幅的影响上述实验的甲组由休克期平均1.42±0.7mm增大为4.03±1.11mm，增大幅度为2.61±0.72mm；乙组由体克期平均1.88±0.9mm增大至2.35±0.87mm，增大幅度为0.57±0.93mm。两组有显着差异，t=5.36，P＜0.001。5．抑制炎症反应作用5.1抑制小鼠腹腔毛细血管通透性雄性昆明种小鼠，体重18-22g。阳性对照组每日ig阿斯匹林50mg/kg；给药组每日ig山茱萸5，10g/kg（水煎剂含生药1g/ml），连续5d；空白对照组每日给予等量的水，末次给药后lh，各鼠尾iv0.5%Evans蓝5ml/kg，5min后ip0.7%醋酸10ml/kg，间隔30min后将小鼠放血处死，用蒸馏水多次冲洗腹腔，收集冲洗液并稀释至10ml放置lh，用751型分光光度计610nm处比色，由Evans蓝吸收的标准曲线染料渗出量，结果对照组、阿斯匹林组、山茱萸5.10g/kg组染料渗出量（ug/ml）分别为91±1.6，4.9±2.5（P＜0.01），5.3±2.0（P＜0.01），5.5±2.8（P＜0.01）（x±S，n=10）。可见不同剂量山茱萸对醋酸引起的大鼠腹腔毛细血管通透性增加均有明显抑制作用。5.2抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀雄性昆明种小鼠，体重18-22g，给药组连续5dig山茱萸10.20g/kg，末次给药后1h，将二甲苯30ul涂于小鼠右耳廓，左耳廓作对照，2小时后剪下耳廓并以直径9mm打孔器取下耳片，称重。结果对照组、山茱萸10.20g/kg组小鼠左右耳廓重量差（mg）分别为18.2±4.5，9·9±4.5（P＜0.01），11.3±4.3（P＜0·01），（n＝10）。表明山茱萸显着抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀。5.3抑制致炎剂引起的大鼠足垫肿胀雄性SD大鼠，体重120-160g，阳性对照组、给药组分别连续5dig阿斯匹林50mg/kg及山茱萸5g/kg，末次给药后l小时，于大鼠右后足垫scl%角叉菜胶成新鲜蛋清0.1ml，致炎后每小时以千分卡测量一次足垫肿胀度（mm），结果山茱萸5g/kg对蛋清所致肿胀具有明显抑制作用，而对角叉菜胶所致足垫肿胀仅在1小时时抑制作用显着。5.4抑制大鼠棉球肉芽组织增生雄性Wistar大鼠，体重150-220g，***麻醉，于两侧前肢腋窝下各埋植20mg重消毒棉球一个，阳性对照组、给药组分别连续sc氢化可的松10mg/kg及ig山茱萸5，10g/kg，大鼠于d8放血处死，剥离肉芽组织，80℃烘烤3小时后称重，并同时取各鼠胸腺、肾上腺称重。由表12可见山茱萸明显抑制大鼠棉球肉芽组织增生，对胸腺及肾上腺重量无显着影响。5.5降低大鼠肾上腺内抗坏血酸含量取肉芽肿试验所用大鼠右侧肾上腺,制成匀浆后按2,4一二硝基苯肼显色法测定其中抗坏血酸含量。山茱萸5,10g/kg均使大鼠肾上腺内抗坏血酸含量明显降低。5.6对大鼠炎症组织内PGE含量的影响雄性SD大鼠，体重150-180g。给药组、阳性对照组分别连续5dig山茱萸10g/kg或消炎痛50mg/kg，末次给药后30分钟，于各鼠右后足垫scl%角叉菜胶0.1ml，3小时后处死，将右后足自踝关节上lcm处剪下称重，剥皮后置于5ml生理盐水中浸泡lh，取上清液0.15ml加入0.5mol/L氢氧化钾甲醇液1ml，在50℃水浴异构化20min，加甲醇2.5ml，于278nm处测定紫外吸收值（△A），以每克炎症组织相当的吸收值表示PGE含量，结果山茱萸10g/kg对大鼠致炎足重量及其PGE含量均无明显影响。6.抗癌作用取健康的小白鼠接种腹水癌细胞液0.1ml。7-8d后生长癌液较多，抽出癌液加一滴至玻璃片上，并加一滴20%山茱萸煎剂及一滴伊红台氏溶液，在显微镜下观癌细胞的死亡情况，如被杀死则细胞染成红色，未死则仍为无色透明状。对照的正常细胞为唾液腺细胞和***细胞。实验结果表明，山茱萸能够杀死全部癌细胞；***细胞亦有同样作用，但对唾液腺细胞仅有小部分被杀死。7.其他作用早年曾报告，流浸膏对麻醉犬有利尿作用，且能使血压降低，对正常家兔血糖无影响。上述酸性液，对蛙、小鼠、大鼠、兔的毒性不大，对体重和血象无影响，可致兔胃粘膜轻度充血，但对兔结膜无作用。山茱萸甙毒性很低，不溶血，但有较弱的兴奋副交感神经的作用, 本品具抗氧化作用。【性味】味酸；性微温。【归经】归肝；肾经

【功能主治】补益肝肾；收敛固脱。主腰头晕目眩；耳聋耳鸣；腰膝酸软；跹精滑精；小便频数；虚汗不止；妇女崩漏。【摘录】《中华本草》。

海带根：为海带科植物昆布(海带)的固着器。采收和储藏：夏、秋两季收获海带，加工时剪下根蒂，晒干。【原形态】1.昆布藻体橄榄褐色,干后为暗褐色。成熟后革质呈带状,一般长2-6m,宽20-50cm,在叶片中央有两条平行纵走的浅沟,两沟中间较厚的部分为“中带部”,厚度约2-5mm,两侧边缘渐薄,且有波状皱褶,叶片基部楔形,厚成阶段则为扁圆形,下有一圆柱形或扁圆形的短柄,长5-15cm,柄和叶片内部均由髓部、皮层及表皮层组成。在外皮层内有粘液腔,腔内有分泌细胞,可分泌粘液至叶体表面,构成胶质层,使藻体粘滑而起保护作用。髓部由许多藻丝组成,藻丝细胞一端膨大呈喇叭管状。藻体幼龄期叶面光滑,小海带期叶片出现凹凸现象。一年生的藻体叶片下部,通常即能见到孢子囊群生长,呈近圆形斑块状;二年生的藻体几乎在全部叶片上都长出孢子囊群。固着器为叉状分枝的假根所组成。孢子成熟期秋季。2.黑昆布藻体暗褐色至深褐色,革质,高30-100cm或更多。叶状体扁平宽大,中部稍厚,自其两侧一至二回羽状深裂,裂片长舌状或更长一些,略有皱,边缘一般均具粗锯齿。叶柄茎状,呈圆柱形或略扁,长4-12cm,直径3-8mm。藻体的皮层细胞中有粘液腔道作环状排列,为1-2层。髓部由不定走向的喇叭管丝组成。游孢子囊群于成熟的叶状体中央部分和侧生的裂片表面形成。固着器由二叉式分枝的假根组成。孢子囊初夏形成,孢子秋季成熟。3.裙带菜藻体黄褐色,软革质,高1-2m,宽50-100cm,叶状体扁平,中部有明显***的中肋,两侧渐薄柔软,形成多数羽状裂片,或呈大小不齐的缺刻,但无锯齿。叶面上散布许多黑色小斑点,为粘液细胞向表皮的开口处。成熟时,在下面叶柄两侧生有木耳状重叠褶皱的孢子叶,粘滑肉厚,其上密生孢子囊。叶柄下端为叉状分枝的假根所组成的固着器。【性味】咸；寒。【归经】肺；肝经。【功能主治】清热化痰；止咳；平肝。主痰热咳嗽；肝阳偏亢之头晕；头痛；急躁易怒；少寐多梦。【摘录】《中华本草》《中药大辞典》。

去甲东莨菪碱（Norscopolamine）：分子式：C₁₆H₁₉NO_4，分子量：289.33，CAS登录号：4684-28-0。

二月桂酸锌（Zinc Dilaurate）：分子式：C₂₄H₄₆O₄Zn_，分子量：464.01，CAS登录号：2452-01-9。沸点：296.1°C at 760mmHg（计算值）。闪点：134.1°C（计算值）。

锂油酸盐（Lithium Oleate）：分子式：C₁₈H₃₃LiO_2，分子量：288.40，CAS登录号：7384-22-7。沸点：360°C at 760 mmHg（计算值）。闪点：270.1°C（计算值）。

3个原料药的化学结构：

去甲东莨菪碱（Norscopolamine）二月桂酸锌（Zinc Dilaurate）

锂油酸盐（Lithium Oleate）。

发明内容

本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗肺结核的药物组合物及其制备方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：

制成该治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

土黄芩6755—6855g、黑海参1246—1346g、山茱萸3488—3588g、海带根5899—5999g、去甲东莨菪碱52—62g、二月桂酸锌48—58g、锂油酸盐27—37g。

优选的用于治疗肺结核的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：

土黄芩6805g、黑海参1296g、山茱萸3538g、海带根5949g、去甲东莨菪碱57g、二月桂酸锌53g、锂油酸盐32g。

一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肺结核药物。

一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：土黄芩6755—6855g、黑海参1246—1346g、山茱萸3488—3588g、海带根5899—5999g、去甲东莨菪碱52—62g、二月桂酸锌48—58g、锂油酸盐27—37g；

制备方法：

（1）按原料药配比取土黄芩、黑海参、山茱萸、海带根、去甲东莨菪碱、二月桂酸锌、锂油酸盐，混匀，用重量百分比浓度35%乙醇作为溶剂，在32℃温浸提取，提取次数为9次，每次提取时间为32小时，每次溶剂用量为原料药总重量的42倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度48%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度48%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；

（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取4次，每次提取时间为1.8小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度67%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度67%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

优选的一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：土黄芩6805g、黑海参1296g、山茱萸3538g、海带根5949g、去甲东莨菪碱57g、二月桂酸锌53g、锂油酸盐32g；

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗肺结核药物。

具体实施方式

实施例1：治疗肺结核的药物组合物及其制备方法

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：土黄芩6805g、黑海参1296g、山茱萸3538g、海带根5949g、去甲东莨菪碱57g、二月桂酸锌53g、锂油酸盐32g；

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

实施例2：治疗肺结核的药物组合物及其制备方法

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：土黄芩6755g、黑海参1346g、山茱萸3488g、海带根5999g、去甲东莨菪碱52g、二月桂酸锌58g、锂油酸盐27g；

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

实施例3：治疗肺结核的药物组合物及其制备方法

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：土黄芩6855g、黑海参1246g、山茱萸3588g、海带根5899g、去甲东莨菪碱62g、二月桂酸锌48g、锂油酸盐37g；

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

实施例4：片剂的制备

取实施例1药物组合物305g，加入淀粉105g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素33g，硬脂酸镁5g，混匀，压制成1000片，即得药物组合物片剂。

实施例5：胶囊的制备

取实施例2药物组合物308g，加入淀粉84g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。

实施例6：滴丸的制备

称取聚乙二醇 6000 193g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物14g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为5℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分57滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。

实施例7：治疗肺结核的药物组合物

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

土黄芩3280g、海带根4520g、去甲东莨菪碱35g、二月桂酸锌25g、锂油酸盐20g。

实施例8：治疗肺结核的药物组合物

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

土黄芩3230g、海带根4570g、去甲东莨菪碱30g、二月桂酸锌30g、锂油酸盐15g。

实施例9：治疗肺结核的药物组合物

治疗肺结核的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

土黄芩3330g、海带根4470g、去甲东莨菪碱40g、二月桂酸锌20g、锂油酸盐25g。

实验例1：治疗肺结核的试验研究

1 资料与方法

1 .1 一般资料选取山东省立医院2014年12月至2015年12月收治的82例肺结核患者，影像学检查结果及细菌培养结果均符合第六版《内科学》中规定的肺结核的诊断标准。排除标准：①存在严重的肝肾心肺功能障碍；②肺结核已伴发严重合并症；③妊娠或哺乳期妇女；④相关药物过敏者。根据治疗方案的不同将82例患者分为观察组和对照组，各41例。观察组中男18例，女23 例；年龄39—70岁，平均(52.5±11．7)岁；病程6—29个月，平均(13.6±1.9)个月。对照组中男19例，女22例；年龄40—69岁，平均(52.8±11.8)岁；病程6～30个月，平均(13.7±1.7)个月。两组患者年龄、病程等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组患者及其家属在治疗前均签订知情同意书。

1 .2 治疗方法

1 .2.1 对照组采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺常规联合用药方案，3种药物均口服，每次异烟肼900mg、利福平600mg、吡嗪酰胺2g，隔日1次，治疗2个月。

1 .2 .2 观察组在对照组基础上，给予口服该药物组合物（实施例1药物组合物批号20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚 3 次服用，连续用药1.5个月。

1 .3 疗效评定标准连续治疗1.5个月后，根据中华医学会呼吸病学分会制定的《肺结核治疗效果评定标准》将治疗效果分为治愈、有效无效。治愈：临床症状消失，影像学检查结果示病变部位无阴影且无活动性，连续 3 次痰培养(每次间隔周期≥2周) 结核杆菌阴性；有效：临床症状明显缓解，肺部阴影有明显缩小，但痰培养结果为阳性；无效：临床症状无明显改善，且痰培养结果为阴性。总有效率=(治愈例数+有效例数)／总例数×100％。观察两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1 .4 统计学方法数据均用SPSS18.0 统计软件进行处理，定性资料以百分比表示，组间比较行检验。 P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2 .1 治疗效果观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表1。

2 .2 不良反应两组治疗过程中均未发生严重不良反应。

表 1 两组患者治疗效果比较 (n，％)

组别	n	治愈	有效	无效	总有效率
						观察组	41	20	18	3	92.68%*
对照组	41	14	19	8	80.48%

实验例2：典型案例

丛XX，女，26岁，患者于2015年3月无诱因出现咳嗽、咳痰、气短，当时自认为没啥事，2015年4月症状加重后在当地拍胸片诊断为：肺结核并矽肺，前后抗结核等对症治疗，疗效不佳，2015年5月劳累后气短加剧，经胸片检查示:气胸，由家人送去住院。入院诊断：1、双肺继发性肺结核涂(+)复治，2、左侧液气胸，3、尘肺。2015年5月16日给予口服该药物组合物（实施例1药物组合物批号20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚 3 次服用，连续用药2个月。咳嗽、咳痰消失，气短症状明显减轻，拍片气胸吸收消失，肺部病灶亦有明显好转。好转出院，出院后继续服药1个月，后多次电话随访，无咳嗽、咳痰等病情稳定。

何XX，男，39岁，肺结核患者，得病2年，主要症状：咳嗽、咳痰、气短，胸片诊断为：肺结核并矽肺，前后抗结核等对症治疗，疗效不佳， 2015年10月11日给予口服该药物组合物（实施例1药物组合物批号20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚 3 次服用，连续用药2个月。咳嗽、咳痰消失，气短症状明显减轻，拍片气胸吸收消失，肺部病灶亦有明显好转。好转出院，出院后继续服药1个月，后多次电话随访，无咳嗽、咳痰等病情稳定。

Claims

1.一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

2.根据权利要求1所述一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

3.根据权利要求1所述一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

4.根据权利要求1所述一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肺结核药物。

5.一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

6.根据权利要求5所述一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

制备方法：

（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。

7.根据权利要求5所述一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

8.根据权利要求5所述一种治疗肺结核的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗肺结核药物。