CN106727324B - 纳米银脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

纳米银脂质体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种纳米银脂质体及其制备方法和应用，涉及脂质体技术领域，所述纳米银脂质体主要由纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、防聚合剂和水等原料组成，采用脂质体包裹纳米银，通过纳米银和脂质体的协同作用，提高纳米银突破人体细胞屏障的能力，从而极大地提高了纳米银进入微生物细胞的速度，并在病灶周围聚集形成高浓度的药物效应，在保证安全的同时，达到快速、持久杀菌的目的；本发明还提供了纳米银脂质体的制备方法，该制备方法通过将各原料混合均质后采用超高压微射流纳米设备进行超高压微射流循环处理，一步法即可得到纳米银脂质体，该制备方法简单，操作容易，整个生产过程绿色环保，可工业化大批量生产。

Description

纳米银脂质体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及脂质体技术领域，具体而言，涉及一种纳米银脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，此称为脂质体(liposome)。脂质体是类似生物膜结构的囊泡，具有细胞亲和性与组织相容性，直径大多在25-1000nm。利用脂质体与细胞膜可以相融合的这一优良特性，可将其广泛应用于转基因、药物载体等领域，对其作为药物载体的性能的研究以及其与细胞相互作用的研究也随之成为热门的科研领域。
脂质体作为药物载体，可将疏水性药物包封于脂质双分子层中疏水性部位，将亲水性药物包封于脂质体内部亲水性区域。常见的药物有多种，其中，银作为天然抗菌材料，很早就应用于医药抗菌领域。早在《本草纲目》中记载：生银，无毒；1968年，磺胺嘧啶银(Sulfadiazine Silver)引入市场，由于它对各种细菌、真菌都有高效的杀灭作用，能够自然、无痛地对伤口部位进行完全修复，不用植皮，已成为治疗外伤(如烧伤)的重要药物，目前已被列入国家基本医疗保险药品目录。美国公共卫生局1990年《关于银毒性的调查报告》中说明：银对人体无明显毒副作用；纳米银是局部用药，银含量少，是最安全的用药方式。需要说明的是，在《本草纲目》李时珍指的生银，是单质银，是无毒的。不是银离子，银离子有细胞毒性。
纳米银就是将粒径做到纳米级的金属银单质，作为新一代的天然抗菌材料，纳米银具有广谱抗菌、杀菌能力强、渗透性强、抗菌持久、无耐药性和安全等特点。纳米银颗粒直接进入菌体与氧代谢酶(-SH)结合，使菌体窒息而死的独特作用机制，可杀死与其接触的大多数细菌、真菌、霉菌、孢子、疥螨等微生物。经权威机构研究发现：其对耐药病原菌如耐药大肠杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、耐药绿脓杆菌、化脓链球菌、耐药肠球菌，厌氧菌等有全面的抗菌活性；对烧烫伤及创伤表面常见的细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌及其它G+、G-性致病菌都有杀菌作用；对沙眼衣原体、引起性传播性疾病的***也有强大的杀菌作用。根据纳米银的抗菌原理，纳米银必须要突破细菌的细胞壁和细胞膜屏障，进入细胞质后才能破坏细胞质中的酶***，干扰细菌的新陈代谢，或进入核质，破坏细菌DNA。所以，纳米银需要与载体配合，穿过细菌的细胞壁和细胞膜屏障，发挥抗菌杀菌的功效。
在目前公布的文献和专利来看，大多数纳米银制剂是通过添加强氧化剂如硝酸银来获得，硝酸银本身具有一定的腐蚀性和毒性，在特定情况下和体内微生物反应会生成亚硝酸盐，后者有剧毒，作为一种用于人体的制剂，存在极大的安全隐患。在临床上，用硝酸银制备的纳米银制剂存在皮肤过敏率较高的问题。传统使用化学方法获得的纳米银离子，因具有较强的氧化性，会和生物体产生强烈的氧化还原反应，能与生物体的活性组织产生氧化还原反应，从而失去活性、产生对生物体损害(传统叫毒性)，因而不适合作用于人体。另外，由于具有很大极性，面对选择性通过的细胞壁和细胞膜，纳米银离子很难快速进入细胞质起作用。
惰性气体蒸发凝聚法和化学沉积法制备纳米银，因为需要产生高温和使用催化剂，不可避免会遇到金属粒子氧化变性的问题，制备出的纳米金属材料粒径分布不均匀，形状不规则，经过检测，其粒径分布在20-180nm之间，形状和分布不均匀。
有鉴于此，特提出本发明以解决上述技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种纳米银脂质体，所述纳米银脂质体主要由纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、防聚合剂和水等原料组成，通过纳米银和脂质体的协同作用，提高纳米银突破人体细胞屏障的能力，从而极大地提高了纳米银进入微生物细胞的速度，并在病灶周围聚集形成高浓度的药物效应，在保证安全的同时，达到快速、持久地杀菌的目的；且在杀菌的同时将纳米银脂质体包裹的营养物质传递给细胞，补充细胞能量，促进细胞的生长，提高细胞的自我修复能力。
本发明的第二个目的在于提供一种纳米银脂质体的制备方法，所述制备方法通过将各原料混合均质后采用超高压微射流纳米设备进行超高压微射流循环处理，一步法即可得到纳米银脂质体，该制备方法简单，操作容易，整个生产过程绿色环保，可工业化大批量生产。且通过该法制备的纳米银脂质体颗粒均匀，稳定性高，具有良好的抗菌功效。
本发明的第三个目的在于提供一种纳米银脂质体的应用，将所述纳米银脂质体制作成适宜的剂型应用于日用品或者医药产品中，从而起到抗菌消炎的作用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供一种纳米银脂质体，按重量百分比计，所述纳米银脂质体主要由以下原料制成：纳米银0.005-30％，卵磷脂1-3％，胆固醇0.3-2％，抗氧剂0.1-2％，金属络合剂0.1-3％，乳化剂2-10％，防聚合剂1-5％，水补齐余量至100％。
本发明的有益效果为：本发明提供的一种纳米银脂质体，所述纳米银脂质体主要由纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、防聚合剂和水等原料组成，其中纳米银是以纳米银单质的形式存在，与采用传统化学方法制备的纳米银离子相比，纳米银单质不会与生物体内多种生物活性物质结合而沉积，不会产生毒性，且具有强大的杀菌作用。
同时，通过纳米银和脂质体的协同作用，提高纳米银突破人体细胞屏障的能力，从而极大地提高了纳米银进入微生物细胞的速度，并在病灶周围聚集形成高浓度的药物效应，在保证安全的同时，达到快速、持久地杀菌的目的；且在杀菌的同时将脂质体包裹的营养物质传递给细胞，补充细胞能量，促进细胞的生长，提高细胞的自我修复能力。
进一步的，所述纳米银脂质体主要由以下原料制成：纳米银0.005-30％，卵磷脂1-3％，胆固醇0.3-2％，抗氧剂0.1-2％，金属络合剂0.1-3％，乳化剂2-10％，防聚合剂1-5％，月见草油1-10％，透明质酸0.1-3％，胶原蛋白0.1-3％，水补齐余量至100％。
进一步的，所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)或维生素E中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、氨三乙酸钠或聚丙烯酸钠中的一种或至少两种的组合。
进一步的，所述乳化剂为司盘80(SP80)、吐温80(TW80)、脂肪酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述防聚合剂为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚二甲基硅氧烷中的一种或至少两种的组合。
进一步的，还包括增稠剂，所述增稠剂的重量百分比为1-5％，所述增稠剂为赛比克305、PEG-100硬脂酸酯或汉生胶中的一种或至少两种的组合；
和/或，还包括增溶剂，所述增溶剂的重量百分比为1-45％，所述增溶剂为乙醇、丙二醇或甘油中的一种或至少两种的组合；
进一步的，所述卵磷脂从大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中提纯得到，所述卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50-99％；
和/或，还包括硫磺，所述硫磺的重量百分比为0.5-10％。
本发明还提供了一种纳米银脂质体的制备方法，包括如下步骤
(1)按照配方量称取防聚合剂、水、任选地透明质酸和任选地胶原蛋白混合，制成水相混合物；
(2)按配方量称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、任选地硫磺、任选地月见草油和任选地增溶剂混合，制成油相混合物；
(3)将步骤(2)所得的油相混合物加入到步骤(1)中的水相混合物后，均质，得到纳米银初乳；
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，进行超高压微射流循环处理，得到纳米银脂质体。
所述制备方法通过将各原料混合均质后采用超高压微射流纳米设备进行超高压微射流循环处理，一步法即可得到纳米银脂质体，其中纳米银以纳米银单质的形式存在，相比采用传统的化学方法使用硝酸银、防腐剂、氯仿、***及其他化学溶剂制备的纳米银离子，纳米银单质不会与生物体内多种生物活性物质结合而沉积，不会产生毒性，降低皮肤过敏率，能够解决传统银制剂中氯仿、***、防腐剂等残留物可能对细胞和环境产生危害物质的问题。且采用该法制备的纳米银脂质体，纳米银大部分都被包裹在脂质体内部，只有少量的吸附在脂质体表面。纳米银与脂质体协同作用，有利于纳米银快速进入细胞从而起到抗菌消炎的作用。
该制备方法简单，操作容易，整个生产过程绿色环保，可工业化大批量生产。
进一步的，在步骤(2)中，所述混合的温度为40-60℃；
和/或，在步骤(3)中，所述均质的转速为3000-10000rpm，均质的时间为1-5min。
进一步的，在步骤(4)中，所述超高压微射流循环处理次数为1-3次，处理温度为0-4℃，处理压力为150-250MPa；
和/或，步骤(4)之后，还包括将步骤(4)所得的纳米银脂质体与配方量的增稠剂混合搅拌，制成膏霜状纳米银脂质体。
此外，本发明还提供了一种纳米银脂质体在日用品或者医药产品中的应用。
所述纳米银脂质体通过纳米银与脂质体的协同作用，使得其在日用品或者医药产品中可以更安全高效的进入生物细胞内部，从而起到抗菌消炎的作用。
附图说明
图1为实施例5纳米银脂质体的电镜图；
图2为实施例5纳米银的电镜图；
图3为对比例1脂质体的电镜图；
图4为实施例5纳米银脂质体的激光粒度检测图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的一个方面，提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，所述纳米银脂质体主要由以下原料制成：纳米银0.005-30％，卵磷脂1-3％，胆固醇0.3-2％，抗氧剂0.1-2％，金属络合剂0.1-3％，乳化剂2-10％，防聚合剂1-5％，水补齐余量至100％。
本发明的有益效果为：本发明提供的一种纳米银脂质体，所述纳米银脂质体主要由纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、防聚合剂和水等原料组成，其中纳米银是以纳米银单质的形式存在，与采用传统化学方法制备的纳米银离子相比，纳米银单质不会与生物体内多种生物活性物质结合而沉积，不会产生毒性，且具有强大的杀菌作用
同时，通过纳米银和脂质体的协同作用，提高纳米银突破人体细胞屏障的能力，从而极大地提高了纳米银进入微生物细胞的速度，并在病灶周围聚集形成高浓度的药物效应，在保证安全的同时，达到快速、持久地杀菌的目的；且在杀菌的同时将脂质体包裹的营养物质传递给细胞，补充细胞能量，促进细胞的生长，提高细胞的自我修复能力。
在本发明中，纳米银是原子结构组成的“银粒子”，不带电荷，也称为纳米银单质，纳米银的应用与其真实颗粒大小和是否具有纳米效应紧密相关，不会与生物体内多种生物活性物质结合而沉积，所以不会产生毒性。
纳米银单质与纳米银离子有本质的不同。纳米银离子无纳米效应，一般以水溶液形式存在，银离子是带正电荷的“阳离子”，是通过化学反应发生电子转移形成的；银离子应用取决于离子本身属性和所荷电价，与离子大小无关，更没有纳米效应。通过传统化学方法获得的纳米银离子，具有很大极性，面对选择性通过的细胞壁和细胞膜，纳米银很难快速进入细胞质起作用。又由于其具有较强的氧化性，会和生物体产生强烈的氧化还原反应，能与生物体的活性组织产生氧化还原反应，从而使其失去活性，对生物体产生损害(传统叫毒性)，因而不适合作用于人体。
所以说，纳米银和银离子无论其特征和形成，还是其应用属性都是有本质的区别的。
在本发明中，纳米银典型但非限制性的重量百分比为0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、0.8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、25％、28％或30％。
卵磷脂由于原料成本低廉且易得，故常常作为脂质体的主要成膜材料。在本发明中，卵磷脂典型但非限制性的重量百分比为1％、1.2％、1.5％、1.7％、1.9％、2％、2.2％、2.5％、2.6％、2.8％或3％。
胆固醇与卵磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质，胆固醇具有调节膜流动性的作用，而且一定比例的胆固醇可以稳定脂质体的化学性质，改善脂质体分子结构，使得脂质体被氧化速率显著降低，同时能够改善脂质体膜的通透性以及流动性。
在本发明中，胆固醇典型但非限制性的重量百分比为0.3％、0.4％、0.6％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.5％、1.7％、1.9％或2％。
另外，由于脂质体容易氧化变色，故需要添加抗氧剂以增强其抗氧化能力。在本发明中，抗氧剂典型但非限制性的重量百分比为0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.5％、1.6％、1.8％或2％。
金属络合剂本身具有分散、悬浮作用，使用的目的主要是防止重金属沉淀、分层等，保证纳米银脂质体体系的稳定。
在本发明中，金属络合剂典型但非限制性的重量百分比为0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.5％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％或3.0％。
乳化剂修饰能给脂质体带来一定促进作用，如通过改变表面电荷及亲水亲脂性、脂质膜的特征等，来达到增加包封率，增加稳定性，改变体内生物过程等目的。
在本发明中，乳化剂典型但非限制性的重量百分比为2％、3％、4％、4.5％、5％、6％、6.5％、7％、8％、9％或10％。
为减少纳米银脂质体之间的团聚，保证纳米银脂质体的稳定性，需要加入防聚合剂。
在本发明中，防聚合剂典型但非限制性的重量百分比为1％、1.5％、1.7％、2％、2.2％、2.5％、2.6％、2.8％、3％、3.2％、3.5％、3.8％、4％、4.2％、4.5％、4.8％或5％。
在本发明中，水典型但非限制性的重量百分比为2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、68％、70％、72％、75％、78％、80％、82％、85％、88％、90％、92％、95％或96％。
在本发明的一种优选实施方式中，所述纳米银脂质体主要由以下原料制成：纳米银0.005-30％，卵磷脂1-3％，胆固醇0.3-2％，抗氧剂0.1-2％，金属络合剂0.1-3％，乳化剂2-10％，防聚合剂1-5％，月见草油1-10％，透明质酸0.1-3％，胶原蛋白0.1-3％，水补齐余量至100％。
纳米银脂质体是一种混悬液，在贮存过程中容易发生聚集、融合，并可能导致所包埋的药物泄漏。纳米银脂质体的物理化学稳定性涉及到多个因素，且各个因素之间相互制约，故选取特定的原料组成和含量之间的配比，就必须控制多种因素，以制备稳定有效的纳米银脂质体。
通过将纳米银脂质体的原料组成进一步优化，使得各原料组成之间，使得制备的纳米银脂质体的稳定性更好，穿透细胞膜的能力更强，缓释作用更持久。
通过向脂质体中加入月见草油，使得纳米银脂质体中的营养成分更充足。在本发明中，月见草油典型但非限制性的重量百分比为1％、2％、3％、4％、4.5％、5％、6％、6.5％、7％、8％、9％或10％。
透明质酸，又名玻璃酸，是一种独特的线性大分子酸性黏多糖，将其加入脂质体中可以促进包裹的药物的吸收，提高脂质体的稳定性，是靶向制剂、缓释和控释制剂很好的辅料。
在本发明中，向纳米银脂质体中加入透明质酸，可加强纳米银脂质体对细胞膜的穿透能力，具有一定的缓释作用。透明质酸典型但非限制性的重量百分比为0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.5％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、2.6％、2.8％或3％。
为进一步增强纳米银脂质体的营养成分，还可以向其添加胶原蛋白。
在本发明中，胶原蛋白典型但非限制性的重量百分比为0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.5％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、2.6％、2.8％或3％。
此处还应说明的是，本发明中所用的水优选为去离子水。
在本发明的一种优选实施方式中，所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、维生素E或维生素C中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、氨三乙酸钠或聚丙烯酸钠中的一种或至少两种的组合。
维生素E是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。采用维生素E，或者与维生素C与BHT的协同作用，可有效抑制脂质体中的卵磷脂的氧化。通过对抗氧剂的种类作进一步限定，从而使得脂质体的抗氧化能力增强，更稳定。
在本发明的一种优选实施方式中，所述乳化剂为司盘80、吐温80、脂肪酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述防聚合剂为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚二甲基硅氧烷中的一种或至少两种的组合。
此处需要说明的是，吐温80的加入可以让纳米银脂质体悬液的包封率和分散性变得更好，加入吐温80后，药物除与纳米银脂质体相互作用外，还被增容在吐温80的胶束中，所以包封率有所提高。但是吐温80的含量不能加入太多，会有一定的生理毒性。
在本发明的一种优选实施方式中，还包括增稠剂，所述增稠剂的重量百分比为1-5％，所述增稠剂为赛比克305、PEG-100硬脂酸酯或汉生胶中的一种或至少两种的组合；
和/或，还包括增溶剂，所述增溶剂的重量百分比为1-45％，所述增溶剂为乙醇、丙二醇或甘油中的一种或至少两种的组合。
如需将纳米银脂质体制成膏霜状，可以采用增稠剂对其稠度进行调节，以满足实际所需。在本发明中，所述增稠剂典型但非限制性的重量百分比为1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％。
由于纳米银脂质体是由油相和水相共同混合制作而成，为增加各相的相容性，故可添加增溶剂，从而使得纳米银脂质体整个体系稳定性更好。
在本发明中，所述增溶剂典型但非限制性的重量百分比为1％、3％、5％、6％、8％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％、30％、32％、35％、38％、40％、42％或45％。
在本发明的一种优选实施方式中，所述卵磷脂从大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中提纯得到，所述卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50-99％；和/或，还包括硫磺，所述硫磺的重量百分比为0.5-10％。
选择大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂进行卵磷脂的提取，主要是因为易得且价格低廉。在本发明中，所述卵磷脂中磷脂酰胆碱典型但非限制性的的含量为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。
为进一步加强纳米银脂质体的杀灭螨虫及微生物的能力，还可以添加硫磺。在本发明中，硫磺典型但非限制性的重量百分比为0.5％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种纳米银脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照配方量称取防聚合剂、水、任选地透明质酸和任选地胶原蛋白混合，制成水相混合物；
(2)按配方量称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂、任选地硫磺、任选地月见草油和任选地增溶剂混合，制成油相混合物；
(3)将步骤(2)所得的油相混合物加入到步骤(1)中的水相混合物后，均质，得到纳米银初乳；
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，进行超高压微射流循环处理，得到纳米银脂质体。
超高压微射流设备是结合了高压射流技术、撞击流技术和传统高压均质技术，利用高压气体或液压泵产生的高压将物料运送至振荡反应器中，高速流体在微孔道中发生剪切作用并分散成多股高速流体，进一步在撞击腔内发生高速撞击，流体的动能瞬间转化，产生巨大压力降后形成高达100～300MPa的静压力，同时振荡芯片在高速撞击过程中产生高频超声波作用，从而使得物料发生强剪切粉碎、高速撞击、气蚀、振荡和膨化等作用，可实现颗粒的细化、乳化、均质和改性的效果。
该制备方法通过将各原料混合均质后采用超高压微射流纳米设备进行超高压微射流循环处理，一步法即可得到纳米银脂质体，其中纳米银以纳米银单质的形式存在，相比采用传统的化学方法使用硝酸银、防腐剂、氯仿、***及其他化学溶剂制备的纳米银离子，纳米银单质不会与生物体内多种生物活性物质结合而沉积，不会产生毒性，降低皮肤过敏率，能够解决传统银制剂中氯仿、***、防腐剂等残留物可能对细胞和环境产生危害物质的问题。
该制备方法简单，操作容易，整个生产过程绿色环保，可工业化大批量生产。
在本发明的一种优选实施方式中，在步骤(2)中，所述混合的温度为40-60℃；
和/或，在步骤(3)中，所述均质的转速为3000-10000rpm，均质的时间为1-5min。
在本发明中，步骤(2)所述混合过程中典型但非限定性的温度40℃、42℃、45℃、47℃、49℃、50℃、52℃、54℃、55℃、58℃或60℃。
步骤(3)中，所述均质过程中典型但非限定性的转速为3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、5500rpm、6000rpm、6500rpm、7000rpm、7500rpm、8000rpm、8500rpm、9000rpm、9500rpm或10000rpm。
所述均质过程中典型但非限定性的时间为1min、2min、3min、4min或5min。
此处需要说明的是，在均质过程中，均质转速和均质时间需要控制在合理范围内，均质转速过低，均质时间较短时，可能会造成水油相混合不均匀；均质转速过高，均质时间较长时，则会使得纳米银初乳稳定性较差，还可能造成包埋的药物的泄露。
在本发明的一种优选实施方式中，在步骤(4)中，超高压微射流循环处理次数为1-3次，处理温度为0-4℃，处理压力为150-250MPa。
为降低进一步细化纳米银脂质体的粒径，采用超高压微射流设备对脂质体进行处理。在超高压微射流循环处理过程中，循环次数不宜太多，否则会使得磷脂结构破坏，造成药物的渗漏。处理压力的选取对最终纳米银脂质体的粒径以及形貌有着很大的影响，处理压力不宜太低，太低的话脂质体的粒径较大，且会存在较大的聚集体；处理压力也不宜太高，否则会影响脂质体对纳米银的包封率。
在本发明中，超高压微射流循环处理典型但非限定性的次数为1次、2次或3次。
在本发明中，超高压微射流循环处理典型但非限定性的温度为0℃、1℃、2℃、3℃或4℃。
在本发明中，超高压微射流循环典型但非限定性的处理压力为150MPa、160MPa、170MPa、180MPa、190MPa、200MPa、205MPa、210MPa、220MPa、225MPa、230MPa、235MPa、240MPa、245MPa或250MPa。
和/或，步骤(4)之后，还包括将步骤(4)所得的纳米银脂质体与配方量的增稠剂混合搅拌，制成膏霜状纳米银脂质体。
通过对制备方法中涉及的各参数以及各参数之间的特定的配合关系的研究，从而对各参数进行确定，进而保证所制备出的纳米银脂质体具有良好的质量以及功效。
此外，本发明还提供了一种纳米银脂质体的应用，所述纳米银脂质体制作成适宜的剂型应用于日用品或者医药领域。
所述纳米银脂质体通过纳米银与脂质体的协同作用，使得其在日用品或者医药产品中可以更安全高效的进入生物细胞内部，从而起到抗菌消炎的作用。
本发明中的纳米银脂质体中纳米银的最高浓度可达300000PPM，纳米银脂质体化学性质稳定，具有双分子特性，可以应用到日用品领域，比如抗菌消炎的面膜、乳液、精华液、面霜、粉底、消毒液、洗手液、洗脚液、洗脸液、消毒皂、洗衣液、洗衣粉、洗发液、洗发膏、沐浴露、牙膏、漱口水、湿纸巾、卫生巾等，或者也可以应用于食品防腐剂领域等。
由于纳米银脂质体对细菌、真菌、孢子、疥螨等感染引起的痤疮、疥疮、酒糟鼻、湿疹、烧伤、烫伤以及***霉菌感染等皮肤疾病有明显疗效，故本发明中的纳米银脂质体还可以应用到医药卫生领域，如医用抗菌消炎药膏、药粉、消毒杀菌敷料、器械消毒等医药卫生领域；或者应用到医药检验检疫领域，如放射性标记物、靶向药物治疗等。
下面结合具体实施例和对比例，对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.005％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为50PPM。
实施例2
实施例1的制备方法，包括如下步骤：
(1)按配方称取聚乙二醇、透明质酸、胶原蛋白和水，温度控制在65℃之间，制成水相。
(2)按配方称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、维生素E、乙二胺四乙酸二钠、SP80、TW80、月见草油、乙醇、甘油在40℃环境下混合，制成油相。
(3)将步骤(2)所得的油相加入步骤1所得的水相，用6000rmp的均质机均质4min，获得纳米银初乳。
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，打开循环冷却装置，保证超高压微射流设备在0-4℃环境下工作，在220MPa进行超高压微射循环处理2次，制成乳液形式的纳米银脂质体。
将步骤(4)所得的乳液形式的纳米银脂质体用搅拌机搅拌，用配方量的赛比克305和汉生胶调制成膏霜状即可。
实施例3
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.05％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为500PPM。
实施例4
实施例3的制备方法同实施例2，此处不再赘述。
实施例5
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.5％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为5000PPM。
实施例6
实施例5的制备方法同实施例2，此处不再赘述。
实施例7
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银5％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW80 2％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克3051％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为50000PPM。
实施例8
实施例7的制备方法同实施例2，此处不再赘述。
实施例9
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银10％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为100000PPM。
实施例10
实施例9的制备方法同实施例2，此处不再赘述。
实施例11
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.05％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为500PPM。
实施例12
实施例11的制备方法，包括如下步骤：
(1)按配方称取聚乙二醇和水，温度控制在65℃之间，制成水相。
(2)按配方称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、维生素E、乙二胺四乙酸二钠、SP80和TW80在40℃环境下混合，制成油相。
(3)将步骤(2)所得的油相加入步骤1所得的水相，用6000rmp的均质机均质4min，获得纳米银初乳。
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，打开循环冷却装置，保证设备在0-4℃环境下工作，在220MPa进行超高压微射循环处理2次，制成乳液形式的纳米银脂质体。
实施例13
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.5％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为5000PPM。
实施例14
实施例13的制备方法步骤(4)中超高压微射循环处理次数为1次，其余与实施例2一致，此处不再赘述。
实施例15
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.5％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为5000PPM。
实施例16
实施例15的制备方法步骤(4)中超高压微射循环处理压力为250MPa，其余与实施例2一致，此处不再赘述。
实施例17
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.5％，卵磷脂1％，胆固醇2％，丁基羟基茴香醚2％，聚丙烯酸钠3％，脂肪酸甘油酯9％，聚乙烯吡咯烷酮4％，硫磺9％，月见草油9％，透明质酸2％，胶原蛋白2％，丙二醇20％，汉生胶4％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为5000PPM。
实施例18
实施例17的制备方法，包括如下步骤：
(1)按配方称取聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、胶原蛋白和水，温度控制在85℃之间，制成水相。
(2)按配方称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、丁基羟基茴香醚、聚丙烯酸钠、脂肪酸甘油酯、硫磺、月见草油、丙二醇在40℃环境下混合，制成油相。
(3)将步骤(2)所得的油相加入步骤1所得的水相，用9000rmp的均质机均质2min，获得纳米银初乳。
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，打开循环冷却装置，保证设备在0-4℃环境下工作，在150MPa进行超高压微射循环处理3次，制成乳液形式的纳米银脂质体。
将步骤(4)所得的乳液形式的纳米银脂质体用搅拌机搅拌，用配方量的汉生胶调制成膏霜状即可。
实施例19
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银30％，卵磷脂2％，胆固醇0.3％，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚1％，氨三乙酸钠1％，单硬脂酸甘油酯7％，聚二甲基硅氧烷3％，硫磺0.5％，月见草油1％，透明质酸3％，胶原蛋白3％，甘油40％，PEG-100硬脂酸酯5％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为300000PPM。
实施例20
实施例19的制备方法，包括如下步骤：
(1)按配方称取聚二甲基硅氧烷、透明质酸、胶原蛋白和水，温度控制在75℃之间，制成水相。
(2)按配方称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、氨三乙酸钠、单硬脂酸甘油酯、硫磺、月见草油和甘油在40℃环境下混合，制成油相。
(3)将步骤(2)所得的油相加入步骤1所得的水相，用3000rmp的均质机均质5min，获得纳米银初乳。
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，打开循环冷却装置，保证设备在0-4℃环境下工作，在200MPa进行超高压微射循环处理1次，制成乳液形式的纳米银脂质体。
将步骤(4)所得的乳液形式的纳米银脂质体用搅拌机搅拌，用配方量的PEG-100硬脂酸酯调制成膏霜状即可。
实施例21
本发明提供了一种纳米银脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：纳米银0.005％，卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW802％，聚乙二醇1％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％，乙醇2％，硫磺3％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％，其中，纳米银在总原料中的浓度为500PPM。
实施例22
实施例21的制备方法与实施例2的制备方法一样，只是步骤(2)中多加了配方量的硫磺，其余则不再赘述。
对比例1
本发明还提供了一种脂质体，按重量百分比计，由以下原料制成：卵磷脂3％，胆固醇1％，维生素E 0.5％，乙二胺四乙酸二钠0.1％，SP80 2％，TW80 2％，硫磺3％，月见草油6％，透明质酸0.5％，胶原蛋白0.1％，甘油8％， 乙醇2％，赛比克305 1％，汉生胶1％，水补齐余量至100％。
对比例2
对比例1的制备方法同实施例2，此处不再赘述。
实验例1
为了验证纳米银脂质体的杀菌抗菌功能，对实施例1-21及对比例1做了大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀菌检测实验，检测依据为《消毒技术规范》(2002版)消毒剂杀微生物试验2.1.1.7细菌定量灭杀试验和2.1.1.9真菌定量灭杀试验，测试时间为5min，具体检测数据见下表1-3：
表1为各实施例和对比例对大肠杆菌的杀菌检测数据
表2为各实施例和对比例对金黄色葡萄球菌的杀菌检测数据
表3为各实施例和对比例对白色念珠菌的杀菌检测数据
由上表可以看出，随着纳米银的浓度增加，纳米银脂质体的杀菌抗菌效果增强。尤其是当纳米银在总原料中的浓度为300000PPM(对应实施例19)时，纳米银脂质体展现出优异的杀菌效果。但是考虑到实际成本问题，将纳米银的浓度控制在50-5000PPM比较好，此时杀菌效果和实际成本都处于合理的水平。
实施例21为实施例1的对照实验，实施例21较实施例1多添加了硫磺，可以看出实施例21的杀菌效果由于实施例1的杀菌效果。由此可以看出，硫磺的加入使得纳米银脂质体的杀菌抗菌能力有了一定的提升。
对实施例5的纳米银脂质体做了电镜和激光粒度检测，电镜图如图1所示。由图中可以看出，纳米银脂质体的粒径在300-400nm之间，纳米银脂质体表面还吸附有若干个纳米银颗粒。图4为实施例5的纳米银脂质体的激光粒度检测图，从图中可以看出，纳米银脂质体的平均粒径在358nm左右，这一结果与图1中的结果一致。图2为附着(或包裹)在纳米银脂质体表面(细胞中)中的纳米银的电镜图，外观圆润，分散均匀，粒径在10-60nm之间。
图3为对比例1脂质体的电镜图，由于未添加防聚合剂，脂质体中的磷脂自然聚合，形成直径较大的脂质体团聚物，直径在2-10um。可见，防聚合剂的加入可有效较少脂质体之间的团聚，进而减小脂质体的平均粒径。
实验例2
为了衡量纳米银脂质体急性经口毒性大小，对实施例1-20进行了急性经口毒性试验，检测依据为《消毒技术规范》(2002年版)中的急性经口毒性试验，雌、雄小鼠的剂量分组为5000mg/kg，各实施例的急性经口毒性数据如表4所示：
表4各实施例纳米银脂质体急性经口毒性检测数据
由上表可以看出，给予纳米银脂质体受试物后，所有受试动物于观察期内未见异常反应，无死亡。雌、雄小鼠经口急性毒性最大耐受剂大于5000mg/kg。根据《消毒技术规范》(2002年版)中的急性毒性分级标准，纳米银脂质体属于实际无毒物质。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种纳米银脂质体，其特征在于，按照重量百分比计，所述纳米银脂质体主要由以下原料制成：纳米银0.005-30％，卵磷脂1-3％，胆固醇0.3-2％，抗氧剂0.1-2％，金属络合剂0.1-3％，乳化剂2-10％，防聚合剂1-5％，月见草油1-10％，透明质酸0.1-3％，胶原蛋白0.1-3％，水补齐余量至100％；
所述纳米银脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照配方量称取防聚合剂、水、透明质酸和胶原蛋白混合，制成水相混合物；
(2)按配方量称取纳米银、卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、金属络合剂、乳化剂和月见草油混合，制成油相混合物；
(3)将步骤(2)所得的油相混合物加入到步骤(1)中的水相混合物后，均质，得到纳米银初乳；
(4)将步骤(3)所得的纳米银初乳移至超高压微射流设备中，进行超高压微射流循环处理，得到纳米银脂质体。
2.根据权利要求1所述的纳米银脂质体，其特征在于，按重量百分比计，所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或维生素E中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
3.根据权利要求1所述的纳米银脂质体，其特征在于，所述乳化剂为司盘80、吐温80、脂肪酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述防聚合剂为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚二甲基硅氧烷中的一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1所述的纳米银脂质体，其特征在于，按照重量百分比计，还包括增稠剂，所述增稠剂的重量百分比为1-5％，所述增稠剂为赛比克305、PEG-100硬脂酸酯或汉生胶中的一种或至少两种的组合；
和/或，还包括增溶剂，所述增溶剂的重量百分比为1-45％，所述增溶剂为乙醇、丙二醇或甘油中的一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的纳米银脂质体，其特征在于，所述卵磷脂从大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中提纯得到，所述卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50-99％；
和/或，还包括硫磺，所述硫磺的重量百分比为0.5-10％。
6.根据权利要求1所述的纳米银脂质体，其特征在于，在步骤(2)中，所述混合的温度为40-60℃；
和/或，在步骤(3)中，所述均质的转速为3000-10000rpm，均质的时间为1-5min。
7.根据权利要求4所述的纳米银脂质体，其特征在于，在步骤(4)中，超高压微射流循环处理次数为1-3次，处理温度为0-4℃，处理压力为150-250MPa；
和/或，步骤(4)之后，还包括将步骤(4)所得的纳米银脂质体与配方量的增稠剂混合搅拌，制成膏霜状纳米银脂质体。
8.权利要求1-5任意一项所述的纳米银脂质体在日用品或者在制备药物中的应用。
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