CN106715332A - 用于治疗***症、促进雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力及提高辅助生殖技术功效的钨盐 - Google Patents

用于治疗***症、促进雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力及提高辅助生殖技术功效的钨盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症、促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力、或提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效的钨(VI)盐，含有钨盐的组合物，以及使用所述钨(VI)盐进行治疗的方法。

Description

用于治疗***症、促进雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力及 提高辅助生殖技术功效的钨盐
技术领域
本发明涉及钨(VI)盐和含有钨盐的组合物，用于治疗***症、促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力、以及提高用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效。
背景技术
哺乳动物的生育是一个多阶段过程，并不完全自然。诸如年龄、饮食习惯或生活方式等因素调节这一过程的成功。在这个意义上，例如已知的是，20至24岁的女性的怀孕率为约86％，而在35至32岁的女性中怀孕率降低至50％[Management of the Infertile Womanby Helen A.Carcio；The Fertility Sourcebook by M.Sara Rosenthal,ASAS Summaryof FAIR 2012]。其他因素，如超重或体重不足也会导致自然延迟或甚至无法实现怀孕[Fertil Steril 2013；100:631–7]。据估计，约66％的夫妇在无保护***的前3个月内没有自然地怀孕。这个数字在无保护***的第一年减少到15％的夫妇。不育被定义为(WHO,ASRM,NICE)在12个月的定期的无保护***后不能怀孕。也已经创造了术语“低生育力”，特别是在欧洲，定义为具有任何形式或程度的降低的生育力导致受孕延迟的夫妇[Gnoth Cet al Definition and prevalence of subfertility and infertility,Humanreproduction 2005；20(5):1144-1147]。
妇女不育的主要原因包括***功能障碍、生殖道病理、***质量的降低和老化固有的卵泡消耗。然而，也有相当大百分比的妇女具有不明原因的***，也称为特发性不育，其中一个可能的原因涉及植入过程中的缺陷。
例如，卵泡发育、***、未成熟卵(***)的迁移以及随后的子宫壁上的受孕和受精卵的植入受某些内分泌器官如垂体腺、下丘脑和甲状腺的激素分泌调节。在妇女不育的不同生物学原因中，调节这整个过程的激素刺激中与疾病有关的原因也可以被指出。
已知对女性***症的不同治疗包括，尤其是，施用用于治疗涉及***中断的激素问题(例如，克罗米芬柠檬酸盐或***)的药物产品。同样，一些有益的效果已被假定为基于使用维生素补充剂，特别是维生素B，维生素C，维生素E和叶酸，矿物质补充剂如硒，锌或铁复合物或盐，必需脂肪酸(ω-3)，以及来自诸如贞节树(Vitex agnus-castus)、达米阿那(damiana)、甘草、红三叶草花、圣洁莓、黑升麻、东槐(当归)、野山药或甘薯(Dioscoreavillosa)、百合、绿茶、荨麻(Urtica dioica)、野燕麦(Avena sativa)、蒲公英(Taraxacumofficinale)等植物的提取物进行各种治疗，虽然在任何这些治疗中没有清楚地显示出功效。
通过上述治疗达到的怀孕百分比具有局限性。在这个意义上，例如，已经观察到，通过施用芪家族(stilbene family)的药物克罗米芬柠檬酸盐对具有不规则或无***的妇女的治疗使得以高百分比恢复***，但怀孕率保持低，相等到或小于约50％。
体外受精处理在***受精步骤中非常有效。然而，子宫壁上的胚胎植入率低。这促进每个体外受精周期的多次胚胎移植，结果是更高百分比风险的多胎怀孕。
最后，已知代谢紊乱例如糖尿病或肥胖症导致生育能力的限制。已知在具有受损的生殖功能的糖尿病或肥胖雌性小鼠中部分或完全恢复血糖、胰岛素血症和/或体重涉及生育力的改善。
已经显示，不同的药理学治疗，例如二甲双胍或钨(VI)盐，或甚至生活方式的改变，改善糖尿病或胰岛素疾病，例如胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，当***症是由于糖尿病或胰岛素疾病引起时，例如完全或部分恢复生殖功能。
在钨酸钠的具体情况下，已知用钨酸钠长期治疗(10周)后，通过注射链脲霉素诱导而患有糖尿病和胰岛素减少的大鼠部分恢复循环胰岛素水平，结果部分逆转糖尿病。随后，当糖尿病部分恢复的雌性大鼠与健康雄性大鼠交配时，观察到，与糖尿病的部分恢复相似，它们部分恢复了其繁殖能力。具体地，观察到相对于在用钨酸钠处理后部分地从糖尿病中恢复的雌性小鼠中的阳性治愈数，出生的百分比提高66％，这一百分比低于非糖尿病雌性小鼠的百分比，其中百分比为100％。(参见J.Ballester等人，“Tungstateadministration improves the sexual and reproductive function in female ratswith streptozotocin-induced diabetes”，Human Reproduction，2007，第22卷，第2128-2135页)。然而，既没有观察到钨(VI)盐，也没有假设对非糖尿病雌性动物有作用。
在动物和植物中发现痕量的钨。例如，在植物中描述了高达最大100mg/kg的钨含量[Gbaruko B.C.&Igwe J.C.全球钨：发生，化学，环境和健康暴露问题。Journal ofEnvironmental Research 2007；1(1)：27-32]。
鉴于上述情况，尽管在理解并处理哺乳动物，特别是在人类的生殖过程方面进行了广泛的研究和进展，但仍然有许多夫妇不能从当今可用于提高生育力的不同方法中受益，因为它们是无效的。因此，仍然需要寻找用于提高天然生殖效率和/或治疗女性不育，可以提供更大功效的新替代方案。
发明内容
现在已经发现，施用钨(VI)盐或所述盐的溶剂化物可有效地用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症，用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力，以及提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效。尽管已知钨酸钠能够部分地逆转糖尿病雌性小鼠的生殖功能中的损伤，因为它使血糖水平正常化，但是钨酸钠对非糖尿病性雌性小鼠中雌性生殖***的功能具有影响的可能性(作为治疗***症和/或促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力)还没有被描述或暗示。如本发明的实施例中所反应的，通过动物模型，特别是IRS2-/-雌性小鼠，已经证实了施用钨盐用于治疗***症或用于改善或正常化生育力的功效。基于体外测定，在上述相同的动物模型中也证明了钨盐对胚胎植入的作用以及对子宫内膜胚胎粘附的积极作用，其结果也在实施例中指出。
因此，本发明的第一方面涉及钨(VI)盐或其溶剂化物，其用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症、或促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力。
本发明的第二方面涉及包含浓度大于100mg/kg的钨(VI)盐或其溶剂化物以及至少一种药学上或饮食上可接受的赋形剂或载体的组合物，用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症，或者促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力。
本发明的第三方面涉及如上定义的钨(VI)盐或其溶剂化物在制备用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症或用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的生育力的药物产品中的用途。
本发明的第四方面涉及在非糖尿病雌性哺乳动物中治疗***症或促进正常繁殖和生育力的方法，其包括施用治疗有效量的如上所定义的钨(VI)盐或其溶剂化物。
具体实施方式
如上所述，根据第一方面，本发明涉及钨(VI)盐或其溶剂化物，其用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症、或促进和/或有利于非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力。
术语“促进正常繁殖和生育力”或“有利于正常繁殖和生育力”是指有助于正常繁殖和生育力或改善正常繁殖和生育力(减少实现怀孕的时间)，“正常繁殖和生育力”应理解为根据上面提供的定义实现怀孕的生育状态：
*在低生育力症状：在12个月的定期，无保护的***期间实现怀孕；和
*在不育症状：在12个月的定期，无保护的***后实现怀孕。需要恢复和/或促进***，改善***和胚胎质量，增加子宫壁上的受精卵植入，调节下丘脑-垂体-卵巢轴损伤，包括***，代谢综合征，高催乳素血症，子宫内膜异位症，甲状腺功能减退，多发性硬化，类风湿性关节炎，红斑狼疮，肝硬化，类风湿性关节炎，乳糜泻，慢性肾衰竭，特发性原因和进食障碍，例如神经性厌食和食欲过盛。
在本发明的上下文中，术语“辅助生殖技术”包括任何辅助生殖技术或人工授精，被理解为一组生物医学技术或促进或替代在繁殖期间发生的至少一种自然过程的方法。它们包括但不限于诱导***，人工授精(包括用供体***进行受精)和体外授精(包括供体卵子的受精和用供体***进行受精)。因此，由于在雌性哺乳动物(如上所定义)和雄性哺乳动物(例如，半影图中反应的***的改变，例如***移动性的改变、***生命力的改变、以及***形态的改变)的不育或降低的生育力原因，可以应用辅助生殖技术。辅助生殖技术也可以应用于尽管自身没有任何生育问题但是鉴于各种原因必须诉诸于技术的妇女，例如(但不限于)，需要***捐献的没有伴侣的妇女，由于遗传或另一类型的不相容性而必须诉诸于卵子和/或***捐献的夫妇，或者需要胚胎移植以提高生产力的家畜。这些辅助生殖技术通常具有小于50％或甚至40％的降低的成功率。这是因为使用辅助生殖技术具有生殖过程效率的固有降低。使用辅助生殖技术的这种低生殖效率的主要原因之一涉及胚胎粘附和植入过程中的困难。
在本发明的上下文中，短语“改善辅助生殖技术的功效”中的术语“改善”是指提高这种辅助生殖技术的成功率。因此，如果根据以前的统计，在应用辅助生殖技术的哺乳动物夫妇的年龄范围内的成功率为43％，例如，从44％的更高的成功率将涉及该技术的功效的改善。这种改善主要是由于施用钨(VI)盐来促进胚胎粘附和植入。
即使由于夫妇的雄性哺乳动物的生育力改变通过改善胚胎粘附和植入而应用辅助生殖技术，钨(VI)盐也将至少施用于雌性哺乳动物。或者，可将钨(VI)盐施用于雌性哺乳动物和雄性哺乳动物。
本发明上下文中的哺乳动物可以是任何哺乳动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、豚鼠、仓鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊等。根据具体实施例，所述哺乳动物是人。
根据另一个具体实施例，将所述盐以每kg体重雌性哺乳动物0.001mg至1000mg钨(VI)盐的日剂量施用。
在另一个具体实施例中，钨(VI)盐包含钨(VI)阴离子和药学上或兽医学上可接受的阳离子。“药学上或兽医学上可接受的阳离子”是指任何可接受的、无毒的、有机或无机的阳离子，其能够形成治疗有效的钨(VI)盐，并且适合用于药物或兽医治疗。阳离子优选是碱性或碱土阳离子。阳离子更优选选自钠、钾、镁、钙和锌。根据具体实施例，阳离子是钠。根据另一个具体实施例，阳离子是锌。
钨(VI)盐中的钨(VI)阴离子优选选自WO4 2-、HWO4 -、W2O7 2-和HW2O7 -离子。阴离子优选为WO4 2-。
根据另外的具体实施例，钨(VI)盐的溶剂化物是水合物，更优选二水合物。
对于本发明的不同元件单独列出的所有特征可以彼此组合，所有可能的组合都包括在本发明的范围内。例如，根据优选的实施例，钨(VI)盐的溶剂化物是二水合物，阳离子是钠阳离子。类似地，其余可能的组合也旨在包括在本发明的范围内。
本发明的另一方面是一种组合物，其包含浓度等于或大于100mg/kg的如上所定义的钨(VI)盐或其溶剂化物和至少一种药学、兽医学或饮食上可接受的赋形剂或载体，用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症，用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力，或用于提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效。
术语“药学、兽医学或饮食上可接受的赋形剂或载体”是指适合用于制备组合物的药学、兽医学或饮食技术中的赋形剂或载体。这些组分、赋形剂或载体必须与组合物的其他成分相容。它还必须适于与人类和动物的组织或器官接触使用，而在合理的利益/风险比下没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它免疫原性问题或并发症。它们是以药物形式存在的浓度缺乏药理活性的物质。赋形剂或载体用于提供确保一种或多种活性成分的稳定性、生物利用度、可接受性和施用容易性的药物或兽医学形式特征。关于赋形剂影响活性成分释放的程度，它们将能够通过其生物利用度的变化来改变药物产品的药理活性的量级和时间曲线。赋形剂也用于提供具有合适形式或稠度的制剂。赋形剂类型的实例：增溶剂、崩解剂(disintegrating agents)、乳化剂(emulsifying agents)、染料、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、润滑剂、防腐剂、增稠剂等。
根据优选的实施例，赋形剂或载体是药学上或兽医学上可接受的，并且所述组合物是用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物中的***症或用于提高施用于哺乳动物的辅助生殖治疗的功效的药物组合物。
药物组合物优选为丸剂、片剂、锭剂、胶囊、粉剂、薄片、泡腾粉或片剂、溶液、悬浮液、糖浆或颗粒的形式。
根据另一个优选的实施例，所述组合物是用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力的食品组合物。
所述食品组合物可以是液体组合物或饮料，固体组合物或营养补充剂或补充物(也称为膳食或食品补充剂或补充物)。在本发明的上下文中，术语“食品组合物”将包括富含钨(VI)盐的任何固体或液体食品以及含有至少一种钨(VI)盐的任何营养补充剂或补充物。
根据社会中最通常使用的术语，食品组合物可以是液体组合物，即饮料。在本发明的上下文中，这种液体组合物包括但不限于，动物或植物乳以及其任何衍生物的任何饮料，例如奶昔、酸奶、牛乳气发酵，等；水果和/或蔬菜汁；纯净水或苏打水，或调味或增甜(通过营养甜味剂(蔗糖、果糖...)或人造甜味剂)水或饮料；调味料，例如任何调味汁、调味品、番茄酱、油、醋或醋制剂；任何类型的酒精饮料；茶、咖啡；以及所有类型的清凉饮料或软饮料，或赋能饮料。
食品组合物也可以是固体组合物。这种固体组合物可以例如选自但不限于，动物或植物乳衍生物，例如奶酪、黄油、人造黄油和豆腐；任何类型的面包，包括新鲜、包装或冷冻面包、切片面包、全麦面包、五香面包、甜面包、咸面包等；由例如小麦或粗面粉的任何谷物面粉制备的面食(通心粉、意大利面条、面条等)；烘焙食品，包括蛋糕、饼干、松饼、甜甜圈等；散装或小袋装的用于制备饮料的浸剂，茶或咖啡；果冻，糖果，包括软糖，更好地称为“软果糖果”；以及任何类型的固体调味料，例如牛至、盐、香菜、欧芹、罗勒等、或其混合物。
最后，食品组合物还可以是营养、膳食或食品补充剂或补充物，这些术语中的任何一个以等同的方式用于本发明的上下文中。这些术语通常用于口服消费的组合物，其含有用于补充饮食的成分，在本发明的情况下为钨(VI)盐/盐。它们永远不会取代常规食物，或者是膳食或饮食的唯一成分。它们可以在不同的剂型中发现，例如锭剂、丸剂、片剂、胶囊、软明胶胶囊、明胶胶囊、薄片、泡腾片、液体(溶液、悬浮液、糖浆)、颗粒和粉末，这些包含在本发明的范围内的具体实施例中。对于本领域技术人员而言，饮食学或药学上可接受的赋形剂对于获得任何前述剂型是显而易见的，并且它们包括在本发明的范围内。
根据一个具体实施例，任何前述组合物(药物组合物、固体组合物、液体组合物或营养补充剂/补充物)在其组成中包含至少一种营养甜味剂，例如蔗糖或果糖。在糖尿病患者中必须控制和限制这些营养甜味剂的摄入，因此包含这种营养甜味剂的食品组合物将在糖尿病哺乳动物中禁忌或者至少在控制其饮食中被考虑。
根据一个具体实施例，非糖尿病雌性哺乳动物选自雌性哺乳动物，其需要恢复和/或促进***，改善***和胚胎质量，增加子宫壁上的受精卵植入，调节下丘脑-垂体-卵巢轴损伤，包括***，代谢综合征，高催乳素血症，子宫内膜异位症，甲状腺功能减退，多发性硬化，类风湿性关节炎，红斑狼疮，肝硬化，类风湿性关节炎，乳糜泻，慢性肾衰竭，特发性原因和进食障碍如神经性厌食和食欲过盛。
根据另一个具体实施例，非糖尿病雌性哺乳动物选自具有胰岛素抵抗(也称为抗胰岛素或胰岛素抵抗)的雌性哺乳动物；当胰岛素抵抗与高血糖一起发生时，其可导致糖尿病的发展，然而单独的胰岛素抵抗不会导致糖尿病症。具有胰岛素抗性的雌性哺乳动物优选选自具有下列病症中的一种或多种的雌性哺乳动物：肥胖症或超重、代谢综合征、前驱糖尿病、***、高血压、心脏病、高脂血症或血脂异常、甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进、高胆固醇血症或瘦素抵抗、久坐不动的生活方式、进食障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胎儿营养不良、Prader-Willi综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪肝、肾母细胞综合征、与过量糖皮质激素分泌相关的病理(例如肢端肥大症)、由于药理学治疗引起的胰岛素抵抗(例如，糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、β-阻滞剂)、压力或早期***[Egas Béjar,Daniela et.al Insulinorresistencia/Insulin resistance.Medicina(Guayaquil)；10(2):159-166,April 2005；Graves,Thomas K.WHY ISN’T THIS INSULINWORKING？Western Veterinary Conference 2013(SA113)；Ximena Gaete V.Adelanto dela pubertad en Chile y el mundo.Rev Chil Pediatr 77(5)；456-465,2006；LeszekSzablewski Glucose Homeostasis and Insulin Resistance(eISBN:978-1-60805-)Bentham e-books]。这些适应症中的很多已被描述为与不育不相关，包括前驱糖尿病[ActaDiab。Latina 4,507,1967]。
在本发明的组合物中，盐或钨(VI)盐或其溶剂化物以至少100mg/kg的浓度存在。根据具体实施例，所述组合物中包含的盐或钨(VI)盐的浓度为至少150mg/kg、至少200mg/kg、至少250mg/kg、至少300mg/kg、至少350mg/kg、至少400mg/kg、至少450mg/kg、至少500mg/kg、至少550mg/kg、至少600mg/kg、至少650mg/kg、至少700mg/kg、至少750mg/kg、至少800mg/kg、至少850mg/kg、至少900mg/kg或至少850mg/kg。
根据另一个具体实施例，钨(VI)盐的总浓度等于或小于1000mg/kg。
根据另一个具体实施例，食品组合物将适于以每日剂量0.001mg/kg雌性哺乳动物体重(以下称为mg/kg/天)和相应雌性哺乳动物物种的最大耐受剂量进行给药。
根据更具体的实施例，最大日剂量为1000mg/kg/天；根据另外的具体实施例，以至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少0.5mg/kg/天的剂量、至少1mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少50mg/kg/天、至少100mg/kg/天、至少200mg/kg/天、至少300mg/kg/天、至少400mg/kg/天、至少500mg/kg/天、至少600mg/kg/天、至少700mg/至少、800mg/kg/天或至少900mg/kg/天进行给药。
本发明的第三方面涉及如上定义的钨(VI)盐或其溶剂化物在制备用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物中的***症或用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的生育力的药物产品中的用途。
本发明的第四方面涉及治疗***症或用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖或生育力，其包括施用如上所定义的治疗有效量的钨(VI)盐或其溶剂化物。
以上关于本发明的第一方面提供的所有定义和优选含义适用于本发明的其它方面。因此，例如，钨(VI)盐将包含钨(VI)阴离子和食品上或药学上可接受的阳离子，其优选为碱性或碱土阳离子，甚至更优选钠、钾、镁和钙、锌阳离子。特别地，该盐将是钨(VI)钠盐。钨(VI)阴离子再次选自WO4 2-、HWO4 -、W2O7 2-和HW2O7 -离子，优选WO4 2-，并且在以溶剂化物的形式存在的情况下，溶剂化物优选为水合物，更具体地二水合物。上面为第一方面提供的其它具体实施例还涉及其他方面。
本发明的一系列非限制性的，说明性的实施例包括在下面。
实施例
实施例1、动物模型(IRS2-/-雌性小鼠)的描述
用于确定促进正常繁殖和生育力的钨(VI)盐的活性的小鼠模型是Irs2基因敲除小鼠，IRS2-/-[Burks等。等人，“IRS-2pathways integrate female reproduction andenergy homeostasis”，Nature，2000，407，pp.377-382]。Irs2基因缺失转化为与生育力和碳水化合物代谢相关的明显的性二形性。
该模型的雄性小鼠具有在早期年龄时的胰岛素抵抗和严重的高血糖。相比之下，雌性小鼠在早期年龄时保持相对正常血糖，并且发展轻微的胰岛素抵抗，其保持直到较晚的年龄(4-5个月)。在大约10周龄的早期年龄，IRS2-/-雌性小鼠表现出低的滤泡发育和持续的***，伴随着大多数小鼠的发情周期的缺乏。与IRSwt(IRS-2+/+野生型)雌性小鼠的100％的比率相比，IRS2-/-雌性小鼠的怀孕率为9％。鉴于这些年龄的雌性小鼠仍然是正常血糖并且它们仅产生轻微的胰岛素抵抗，生育力的深度损害不是葡萄糖代谢异常的直接结果。
使用的IRS2-/-雌性小鼠在6和8周龄之间。Burks等人的出版物“IRS-2pathwaysintegrate female reproduction and energy homeostasis”，Nature，2000，407，pp.377-382描述了尽管IRS2-/-雄性小鼠在6周龄时已经是高度葡萄糖不耐受的，但是IRS2-/-雌性小鼠维持了120-160mg/dl范围内的基线葡萄糖水平至4-5个月龄(第378页，第1栏，第2段末)。此外，同一出版物描述了小于10周龄的雌性小鼠具有相对正常血糖和轻微胰岛素抵抗。因此，该动物模型中生育力的深度损伤不是IRS-2-/-雌性小鼠中异常葡萄糖代谢的直接结果。120-160mg/dl的基线血糖水平被认为是正常水平[“Ciencia y Tecnologiaenprotecciónyexperimentaciónanimal”，Ed McGraw-Hill/interamericana(2001)。ISBN：84-486-0310-9(第27页)：小鼠中的正常水平在63至176mg/dl之间)。
用IRS2-/-小鼠进行的其他最近的研究已经研究了所提到的雄性和雌性小鼠之间存在的差异；例如，Biochemical Pharmacology 2011,81,279-288描述了循环胰岛素水平在野生型小鼠和IRS2-/-雌性小鼠之间没有显着差异，并且响应几种葡萄糖浓度，IRS2-/-雌性小鼠在胰岛素分泌方面与对照动物，野生型小鼠(第281页，第2栏，第1段；和第284页，标题为“讨论”一节第2栏，第1段)的相同，而IRS2-/-雄性小鼠的胰岛素分泌与野生型对照相比增加。
用这种动物模型进行的其他研究已经显示，IRS2通过调节细胞增殖和分化协调中涉及的细胞周期机制的关键组分而对卵巢具有重要和直接功能，特别是卵泡发育和***，清楚并直接地将IRS2表达与***联系起来[Biology of Reproduction 2007,76,1045-1053]。
IRS2-/-动物模型主要是β细胞衰竭模型[Am J Physiol Endocrinol Metab2014,306，E36-E47)]。它描述了由于增加的凋亡β细胞数目导致的β细胞的进行性丧失决定了在该动物模型(参见第E36页，第2栏，第2段)中仅在高龄时的糖尿病进展。β细胞的逐渐减少最初通过持续细胞的更高活性来补偿，并且仅在高龄期，细胞数目的减少不能由持续的细胞补偿，导致高血糖症的发生，并且随后糖尿病的发展
生育是一个涉及各种因素的复杂机制。没有“理想的”动物模型，而是许多动物模型，例如由Jackson Laboratories(http://jaxmice.jax.org/list/ra861.html)销售的那些动物模型。
影响生育力的一个重要因素是瘦素激素，其对于雄性和雌性的生育力都是必需的。雌性中的***周期由瘦素影响，并且瘦素水平超出理想范围可对卵子质量具有负面影响。IRS2-/-小鼠具有高循环瘦素水平，这可能是影响生育力的另一个因素。
因此，该动物模型包含一系列重要的不育相关因素，并且是用于研究化合物对雌性哺乳动物***症的功效的合适模型。
实施例2、***、植入和怀孕研究
A.动物
10只IRS2-/-雌性小鼠，年龄介于6和8周之间。
六个“野生型”(IRS2wt)雄性小鼠，年龄介于6和8周之间。
将雌性和雄性小鼠分别在正常条件下，即12小时明/暗周期和控制的温度和湿度下饲养。用标准饲料随意喂养动物(也称为自由采食)。
B.方法
预治疗阶段
在驯化期后，将IRS2-/-雌性小鼠以4-6只小鼠/笼的组饲养。在预治疗阶段(2周)期间，向动物施用无钨盐的饮用水。
治疗阶段
在预治疗阶段(治疗的第0天)之后至处死动物的前四周，通过在蒸馏水中的2mg/ml钨酸钠二水合物(由Carlo Erba销售)的溶液将钨酸钠施用于饮用水(自由采食)。小鼠摄取的钨酸钠的日剂量为约180mg/kg体重。
杂交育种
在治疗的前三周后，将IRS2-/-雌性小鼠与IRS2wt雄性小鼠连续地成对地饲养在笼中。
每天观察小鼠以寻找怀孕或出生的迹象。
4周后，在笼子之间交换雄性小鼠，并在其中保持另外4周。
维持钨酸盐的给药8周，其中将雄性和雌性小鼠一起饲养。8周后，取消治疗，并将雄性和雌性小鼠一起饲养另外4周。
处死
此后，处死雌性小鼠并进行活检以寻找怀孕的迹象。
C.结果
***研究的结果
在预治疗阶段和治疗的前3周期间，在第-8，-5，-2，-1，7，8，14，15和22天，在6个随机选择的雌性小鼠中进行***涂片，以确定其所处的发情周期的阶段。
使用巴斯德吸管将1至2ml的盐水溶液引入小鼠的***。用相同的吸管收集***分泌物并铺在载玻片上。一旦风干，将其固定并用Papanicolau技术染色。
Papanicolau技术包括以下列方式染色固定在载玻片上的***涂片：
-在50％v/v醇中浸泡10次；
-浸在Harris苏木精溶液中3分钟；
-用自来水冲洗；
-在酸性醇(1％盐酸)中浸泡10次；
-用自来水冲洗；
-在95％v/v醇中浸泡10次；
-浸在OG-6溶液中30秒；
-在96％v/v醇中浸泡10次；
-浸入曙红溶液1分钟；
-在96％v/v醇中浸泡10次；
-在86％v/v醇中浸泡10次；和
-在二甲苯中浸泡10次
由训练的工作人员使用以单盲方式编码以消除观察者偏差来分析制剂。
在以下阶段鉴定样品：间情期、发情前期、发情期、发情后期、乏情期或不可评价。在4至6天的时期中的四个阶段的周期性指示正常发情周期，而缺乏这种周期性和持续在乏情期、间情期或发情前期阶段指示不存在发情周期。
在进行研究的10只雌性小鼠中，表1总结了在这些IRS2-/-雌性小鼠中进行的***涂片发情周期的阶段。
表1
发情周期的阶段如下：A：乏情期；D：间情期；P：发情前期；E：发情期；和M：发情后期。
在表1的IRS2-/-雌性小鼠的***涂片中发现的发情周期的阶段显示在预治疗阶段，所有小鼠处于发情前期(P)或间情期(D)阶段，即缺乏发情周期。
然而，在开始施用钨酸盐后，观察到IRS2-/-雌性小鼠处于发情周期的后期阶段，即发情期(E)和发情后期(M)阶段，这表明正常发情周期的恢复。
这些结果表明，在100％分析的小鼠中，施用钨(VI)盐使不育的、非糖尿病IRS2-/-雌性小鼠中的发情周期的快速恢复(在治疗的第七天)。
植入和怀孕研究的结果
在B部分的方法的杂交期后，处死雌性小鼠并进行活检以寻找怀孕的迹象。
表2总结了治疗时的年龄，每只雌性小鼠是否存在怀孕和胚胎数。
表2
表2的结果表明，未处理的IRS2-/-雌性小鼠的怀孕率为9％，而用钨酸盐处理的IRS2-/-雌性小鼠的怀孕率提高至80％。
此外，这些结果还显示，每个怀孕的雌性小鼠的幼崽/植入的胚胎的平均值约为5，可以认为其与雌性小鼠的幼崽的数量相当。
因此，表1和2的结果表明钨(VI)盐是用于恢复***和/或增加***植入的有效治疗。因此，本发明中定义的钨(VI)盐的给药对于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症是有效的。
实施例3、血糖和体重研究
A.动物
六只IRS2-/-雌性小鼠，年龄介于6和8周之间。
在正常条件下饲养雌性小鼠，即12小时明/暗周期和控制的温度和湿度。用标准饲料随意喂养动物(也称为自由采食)。
B.方法
治疗阶段
在驯化期后，在预治疗阶段之后(治疗的第0天)，并持续12天，通过在蒸馏水中的2mg/ml钨酸钠二水合物(由Carlo Erba销售)的溶液将钨酸钠施用于饮用水(自由采食)。
C.结果
在治疗阶段的第0、2、5、7、9和12天监控体重，并且在前述每天的6小时禁食后通过从尾静脉抽取血液并用葡萄糖传感器测定血糖(AccuTrend glucose sensor,Roche,Mannheim,Germany)。
表3总结了以mg/dl表示的血糖水平，表4总结了以克表示的研究的小鼠的体重。
表3
血糖(mg/dl) R1327 R1345 R1347 R1354 R1376 R1381 平均值
0天 146 129 115 126 141 112 128,17
2天 136 128 118 110 105 107 117,33
5天 125 142 114 111 137 105 122,33
7天 140 110 106 89 133 135 118,83
9天 125 153 109 108 131 125 125,17
12天 136 116 111 86 123 141 118,83
表4
体重(g) 1327 1345 1347 1354 1376 1381 平均值
0天 22.7 15.33 18.21 16.5 13.99 15.45 17.03
2天 22.9 14.84 18.98 17.01 14.18 16.04 17.33
5天 22.61 14.89 18.2 16.61 13.79 15.72 16.97
7天 22.42 15.07 17.81 16.35 13.74 15.66 16.84
9天 22.85 15.56 17.9 16.89 14.5 16.39 17.35
12天 23.15 15.91 18.24 17.19 14.92 16.89 17.72
表3和4的结果表明，在施用钨酸钠期间，在治疗的前12天，没有观察到体重或糖血的变化，在相同时期，从治疗的第7天成功在测试的雌性小鼠中恢复***(参见表1)。
因此，表1至4的结果表明，钨(VI)盐是对于恢复***和/或增加***植入有效的治疗，而不管体重和碳水化合物代谢的变化。因此，证明施用本发明所定义的钨(VI)盐或含有这种钨(VI)盐的组合物对雌性生殖***具有直接作用，因此有效地促进非糖尿病雌性哺乳动物正常生殖和生育力。
实施例4、子宫内膜胚胎粘附研究
A.模型
使用由HEC1-A子宫内膜细胞系和JEG-3滋养外胚层细胞系组成的“体外”人-人胚胎粘附模型来测定钨酸钠对子宫内膜容受性的影响。
使用体外模型，特别是基于所述细胞系(HEC-1和JEG-3)的模型，被认为是研究子宫内膜容受性，特别是滋养层对子宫内膜的粘附的标准模型(Fertility and Sterility2011；96,522-529；Methods in Enzymology 2006；420：3-18或FASEB J.201；26：3715-3727)。
模拟人胚胎的滋养外胚层细胞的JEG-3细胞系是在实验室中使用低附着板在单层中生长的细胞，并且能够形成模拟人胚胎的球体；这是用于进行体外胚胎粘附测定中最广泛使用的细胞系之一。
B.方法
商业购买细胞系(美国典型培养物保藏中心(ATCC)；Rockville，MD，USA)用于进行子宫内膜胚胎粘附实验。将它们解冻并在扩增4遍以获得足够的细胞来进行所有测试。
将HEC1-A细胞接种在24孔板中，并用补充有10％胎牛血清和0.1％抗生素(两性霉素和青霉素)的McCoy 5A培养基培养，直到达到90％融合。在达到融合之后，向培养基中加入终浓度为10μM的钨酸钠以及睡茄素A(作为对照，防止胚胎粘附的化合物)或培养基(基线粘附数据)，不加任何额外的组分，保持24小时。
将JEG-3细胞置于具有补充有10％胎牛血清和0.1％抗生素(两性霉素和青霉素)的Eagle's最小必需培养基(EMEM)的低附着板中。在粘附测定前24小时，从该培养物形成JEG-3滋养层球体。为此，将上述培养基中的JEG-3细胞在搅拌下以6x105个细胞/6ml的浓度悬浮在锥形瓶中。收集所得的球体用于粘附测定。
对于粘附测试，在添加钨酸钠、角质素A或不添加任何治疗的培养基中培养HEC-1A细胞24小时后，用不含所研究的治疗的新鲜培养基更换培养基。将滋养外胚层球体加入到单层HEC-1A细胞上，每孔放置6至10个球体。在60分钟后测量球体的粘附，计数作为未粘附的球体而悬浮在培养基中的球体和作为粘附的球体而没有悬浮的球体。用倒置显微镜(Nikon Diaphot 300；Nikon Corp.，Tokyo，Japan)进行检查。该测定进行三次。
C.结论
获得的结果列于表5中。与没有治疗的相比，在用钨酸钠治疗HEC-1A系的条件下观察到较高百分比的胚胎粘附。在用阴性对照(C-)，睡茄素A处理的细胞中没有观察到任何粘附。
表5
本发明的特定组成
以下以说明性方式制备根据本发明的食品组合物。它们不应被解释为限制本发明的范围。
实施例5
制备富含钨盐的色拉调味品。将25mg量的Na2WO4(100mg/kg)加入到250g市售的调味品中，并机械搅拌30分钟。
实施例6
制备富含钨盐的番茄酱型萨尔萨(salsa)。为此，将170mg Na2WO4加入到200克市售的番茄酱中，并将其机械搅拌1小时。
实施例7
制备富含钨盐的牛奶。为此，提供1kg全牛奶，加入150mg ZnWO4，并机械搅拌20分钟。建议在消费前立即摇动包装。
实施例8
制备富含钨盐的果汁。将500mg MgWO4加入1kg市售果汁中，并机械搅拌10分钟。建议在消费前立即摇动包装。
实施例9
制备具有以下组成的包衣片剂：
PH200微晶纤维素(稀释剂/滑动剂)250.00mg
胶体无水二氧化硅(滑动剂/吸附剂)3.00mg
硬脂酸镁(润滑剂)5.00mg
滑石(润滑剂)7.00mg
白色(和-1-7000白色)(*)(涂膜)8.00mg
钨酸钠二水合物200.00mg
(*)羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇6000和二氧化钛(E-171)的混合物
实施例10
制备具有以下组成的泡腾片：
山梨醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖和木糖醇(甜味剂)0.025mg/10mg
碳酸钙0.350mg/10mg
柠檬酸(酸化剂)0.650mg/10mg
碳酸钠(酸度调节剂)0.350mg/10mg
橙味调味剂0.25mg/10mg
钨盐
实施例11
制备具有以下组成的明胶胶囊：
硝苯地平6mg
黄原胶5mg
橙味调味剂0.3mg
柠檬酸0.4mg
Gelucire 44/14 90mg
PH10微晶纤维素(稀释剂)92.00mg/胶囊
钨酸钠二水合物100.00mg/胶囊

Claims (23)

1.钨(VI)盐或其溶剂化物，其用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症，用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力，或用于提高辅助生殖技术在哺乳动物中的功效。
2.根据权利要求1所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述哺乳动物为人。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述盐以每千克雌性哺乳动物体重0.001mg～1000mg钨(VI)盐的日剂量给药。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述盐包括钨(VI)阴离子和药学上、兽医学上或饮食上可接受的阳离子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述阳离子为碱或碱土阳离子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述阳离子选自钠、钾、镁、钙和锌。
7.根据权利要求6所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述阳离子为纳。
8.根据权利要求6所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述阳离子为锌。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的钨盐，其特征在于，所述钨(VI)阴离子选自WO4 2-、HWO4 -、W2O7 2-和HW2O7 -离子。
10.根据权利要求9所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述阴离子为WO4 2-。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述溶剂化物为二水合物。
12.根据权利要求1至12中任一项所述的钨(VI)盐，其特征在于，所述非糖尿病雌性哺乳动物选自具有以下需求的哺乳动物：需要恢复和/或促进***，改善***或胚胎质量，增加子宫壁上的受精卵植入，调节下丘脑-垂体轴损伤，包括***、代谢综合征、高催乳素血症、子宫内膜异位、甲状腺功能减退、多发性硬化、类风湿性关节炎、红斑狼疮、肝硬化、类风湿性关节炎、乳糜泻、慢性肾衰竭、特发性原因和进食障碍、例如神经性厌食和食欲过盛。
13.一种组合物，其包含浓度等于或大于100mg/kg的、如权利要求1至12中任一项所述的钨(VI)盐或其溶剂化物，和至少一种药学上、兽医学上或饮食上可接受的赋形剂或载体，该组合物用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症、用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力、或提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂或载体是药学上或兽医学上可接受的，所述组合物为用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症的药物组合物。
15.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂或载体是药学上或兽医学上可接受的，所述组合物为用于提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效的药物组合物。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其特征在于，所述组合物为丸剂、片剂、锭剂、胶囊、粉剂、薄片、泡腾粉或片剂、溶液、悬浮液、糖浆或颗粒。
17.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物为用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力的食品组合物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物为液体组合物或饮料。
19.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物为固体组合物。
20.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述食品组合物为营养补充剂或补充物。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括蔗糖。
22.如权利要求1至12中任一项所述的钨(VI)盐或其溶剂化物用于制备药品的用途，所述药品用于治疗非糖尿病雌性哺乳动物的***症、用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力、或用于提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效。
23.一种用于治疗***症、用于促进非糖尿病雌性哺乳动物的正常繁殖和生育力、或用于提高应用于哺乳动物的辅助生殖技术的功效的方法，所述方法包括施用治疗有效量的、如权利要求1至12中任一项所述的钨(VI)盐或其溶剂化物。
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