CN106699758A - 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾德力布无定型物的制备方法。利用本发明的方法制备的艾德力布无定型物，溶剂残留可被有效降低，经过常规的真空干燥手段，即可得到溶剂残留符合ICH规定的无定型物。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布无定型物的制备方法操作简单，容易实现工业化生产。

Description

一种艾德力布的无定型物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种艾德力布的无定型物及其制备方法。

背景技术

艾德力布(Idelalisib)，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，其结构如式(I)所示：

艾德力布(商品名为Zydelig)由美国吉利德公司(Gilead Science)研制开发的选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。2014年7月23日，美国食品药品监管局(FDA)批准了艾德力布的三个适应症：和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。

艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。P110-δ参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。艾德力布的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病的治疗在依鲁替尼之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括艾德力布和依鲁替尼在内的慢性淋巴细胞白血病新药研发，有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地慢性淋巴细胞白血病市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为慢性淋巴细胞白血病市场不久将攀升到90亿美元。

美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物，包括Form I、FormII、Form III(水和异丙醇的溶剂合物)、Form IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、Form V(二甲基亚砜的溶剂合物)和Form VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为Form I和Form II的混和晶型，该药物的剂量为100毫克和150毫克，作为抗肿瘤药物来说，该药物的剂量是比较大的，该专利中其他四种晶型为溶剂合物，不适合药用。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，有必要开发药物的新的固体形态，药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态。

药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。已有的研究结果证明，许多药物的无定型态具有良好的稳定性，可以用于一般固体药物制剂的开发。

此外，由于药物存在无定型多态现象，而每种无定型态固体物质间的稳定性各不相同，所以，寻找－种稳定性好的无定型态物质，亦是开发固体药物优势晶型的途径之一。

专利WO2010/092810报道了一种用喷雾干燥法制备艾德力布无定型物的工艺。用该工艺虽然可以得到艾德力布无定型物，但需要用到特殊的喷雾干燥设备，工业化生产的成本将大大增加。该专利也披露了一种替代方法—反溶剂沉淀法。由于无定型物制备过程中形成沉淀的速度非常快，容易包裹溶剂分子，往往造成无定型物溶剂残留远远超过(ICH人用药物注册技术要求国际协调会)规定的溶剂残留标准，不能用于药物制剂的开发。

专利WO2016/147206报道了一种用反溶剂沉淀法制备艾德力布无定型物的工艺。该方法以醇类、甲酸、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N.N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮等，反溶剂为二氯甲烷和水。二氯甲烷对艾德力布的溶解性较大，用二氯甲烷做反溶剂会大大影响收率；用水做反溶剂，附着在无定型物上的水难以去除，无定型物的含水量过大会对药物固体制剂的开发带来不便。

由于艾德力布无定型物在药物制剂方面的良好的应用前景以及现有的制备无定型物方法的不足，寻找新的艾德力布无定型物的制备方法就显 得十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾德力布无定型物的制备方法，用该方法制备的无定型物可以有效控制无定型物的溶剂残留使之符合药用要求。该无定型物增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：

一种艾德力布的无定型物的制备方法，包括如下步骤：

1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中，形成浓度为0.01～1克/毫升的溶液；其中，溶剂I选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸中的至少一种；

2)将步骤1)得到的溶液加入溶剂II中，温度为-80～100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述步骤1)得到的溶液和溶剂II的体积比为1:1～200；溶剂II选自含6个以下碳原子的醇类、醚类、酮类、腈类、酸类与水的混合溶剂；

3)将步骤2)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。

进一步，其特征在于，步骤2)中溶剂II中有机溶剂与水的重量比为1:1～100。

本发明还提供了一种降低艾德力布无定型物残留溶剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将艾德力布无定型物悬浮于醇类、醚类、酮类、腈类、酸类与水的混合溶剂中；

2)将步骤1)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到溶剂残留符合ICH规定的艾德力布无定型物。

进一步，步骤1)中有机溶剂与水的重量比为1:1～100。

由于用反溶剂沉淀法制备无定型物的过程中，无定型物沉淀的形成并 不是一个缓慢结晶的过程，沉淀形成的速度非常快，容易包裹小分子有机溶剂。被无定型物包裹的有机溶剂，通过常规的干燥方法，很难将残留溶剂去除。ICH对于原料药残留溶剂的限度有着严格的规定，原料药残留溶剂超过ICH的限度不能用于药物制剂的制备。我们惊奇的发现，使用反溶剂沉淀法制备无定型物时，在反溶剂中加入少量与水互溶的有机溶剂，可以有效抑制固体包裹溶剂小分子的情况，沉淀物经过常规干燥手段干燥后即可得到溶剂残留合格的无定型物。

另外，溶剂残留较高的无定型物，经过本发明中提供的有机溶剂与水打浆处理，也能有效去除残留的溶剂。

本发明的有益效果：

利用本发明的方法制备的艾德力布无定型物，溶剂残留可被有效降低，经过常规的真空干燥手段，即可得到溶剂残留符合ICH规定的无定型物。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布无定型物的制备方法操作简单，容易实现工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1的艾德力布无定型物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：

X-射线粉末参数：Cu-Kα

1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1：

将艾德力布(1克)加到四氢呋喃(5毫升)中，50℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-15℃的甲醇和水(1:10，重量比)的混合溶剂(35毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.92克，溶剂残留：四氢呋喃521ppm，甲醇1321ppm，X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：

将艾德力布(1克)加到乙腈(10毫升)中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到10℃的乙醇和水(1:10，重量比)的混合溶剂(60毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.93克，溶剂残留：乙腈320ppm，乙醇983ppm。

实施例3：

将艾德力布(1克)加到丙酮(10毫升)中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到10℃的四氢呋喃和水(1:20，重量比)的混合溶剂(100毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.91克，溶剂残留：丙酮780ppm，四氢呋喃230ppm。

实施例4：

将艾德力布(1克)加到乙酸(10毫升)中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-10℃的异丙醇和水(1:10，重量比)的混合溶剂(50毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.92克，溶剂残留：乙酸1670ppm，异丙醇330ppm。

实施例5：

将艾德力布(1克)加到1,4-二氧六环(15毫升)中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-10℃的乙醇和水(1:10，重量比)的混合溶剂(100毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.91克，溶剂残留：1,4-二氧六环370ppm，乙醇621ppm。

实施例6：

将艾德力布(1克)加到丁酮(15毫升)中，40℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到20℃的乙醇和水(1:20，重量比)的混合溶剂(100毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.89克，溶剂残留：丁酮570ppm，乙醇732ppm。

实施例7：

将艾德力布(1克，溶剂残留：四氢呋喃1931ppm，正庚烷23112ppm)悬浮于乙醇和水(1:20，重量比)的混合溶剂(30毫升)中，室温下搅拌16小时，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.91克，即艾德力布的无定型物，溶剂残留为：四氢呋喃520ppm，正庚烷3233ppm，乙醇721ppm。

实施例8：

将艾德力布(1克，溶剂残留：四氢呋喃1931ppm，正庚烷23112ppm)悬浮于甲醇和水(1:10，重量比)的混合溶剂(30毫升)中，室温下搅拌16小时，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.88克，即艾德力布的无定型物，溶剂残留为：四氢呋喃573ppm，正庚烷2117ppm，甲醇542ppm。

实施例9：

将艾德力布(1克，溶剂残留：四氢呋喃1931ppm，正庚烷23112ppm)悬浮于乙腈和水(1:10，重量比)的混合溶剂(30毫升)中，室温下搅拌16小时，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.88克，即艾德力布的无定型物，溶剂残留为：四氢呋喃461ppm，正庚烷2829ppm，乙腈332ppm。

实施例10：对比实验

将艾德力布(1克)加到四氢呋喃(10毫升)中，50℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到20℃的正庚烷(50毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，40-50℃下真空干燥，得到固体0.88克，溶剂残留：四氢呋喃1931ppm，正庚烷23112ppm。

实施例11：艾德力布无定型物的影响因素试验

材料：根据实施例1的方法制备的艾德力布无定型物

实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

有关物质用HPLC法检测。

表1：

表1说明：艾德力布无定型物在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无艾德力布结晶析出。

实施例11：艾德力布无定型物的加速稳定性试验

材料：根据实施例1的方法制备的艾德力布无定型物

实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

有关物质用HPLC法检测。

表2：

表2说明：艾德力布无定型物在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无艾德力布结晶析出。

利用本发明的方法制备的艾德力布无定型物，溶剂残留可被有效降低，经过常规的真空干燥手段，即可得到溶剂残留符合ICH规定的无定型物。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布无定型物的制备方法操作简单，容易实现工业化生产。

Claims (4)

1.一种艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中，形成浓度为0.01～1克/毫升的溶液；其中，溶剂I选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸中的至少一种；

2)将步骤1)得到的溶液加入溶剂II中，温度为-80～100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述步骤1)得到的溶液和溶剂II的体积比为1:1～200；溶剂II选自含6个以下碳原子的醇类、醚类、酮类、腈类、酸类与水的混合溶剂；

3)将步骤2)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。

2.根据权利要求1所述艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，步骤2)中溶剂II中有机溶剂与水的重量比为1:1～100。

3.一种降低艾德力布无定型物残留溶剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将艾德力布无定型物悬浮于醇类、醚类、酮类、腈类、酸类与水的混合溶剂中；

2)将步骤1)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到低溶剂残留的艾德力布无定型物。

4.根据权利要求3所述的降低艾德力布无定型物残留溶剂的方法，其特征在于，步骤1)中有机溶剂与水的重量比为1:1～100。