CN106692979A - 阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和磷脂,二者的摩尔比为1~4︰4~1,反应物浓度为0.1mg/ml~10mg/ml,其中,所述磷脂选自天然大豆磷脂、天然卵磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酸中至少一种。本发明提供的阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法,旨在从分子水平改善难溶性药物的结构特征,以达到提高渗透性,增加口服生物利用度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及药剂学技术领域,尤其涉及一种阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium,ATC)系一种临床广泛应用的他汀类药物,是HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂,通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清中脂蛋白浓度,并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和分解代谢,减少LDL的生成。阿托伐他汀钙市售制剂是由美国辉瑞制药公司生产销售的,剂型为普通片剂。
阿托伐他汀钙为难溶性药物,其溶解度具有典型的pH依赖性,可溶解于偏酸性水溶液中,当pH值超过4.0后其溶解度迅速下降,同时,阿托伐他汀钙对酸极不稳定,容易降解形成内酯结构进而影响药效。传统的阿托伐他汀钙剂型为普通片剂,其绝对生物利用度仅为12%,这也使得其HMG-CoA还原酶抑制剂活性的生物利用度只有30%,临床使用容易造成个体给药差异性。研究人员为了解决这一难题,也采用了其他的给药形式以便提高阿托伐他汀钙的口服生物利用度。专利CN102309462A和CN104688708A公开了一种阿托伐他汀钙的片剂及其制备方法,结果表明自制产品与市售制剂相比,二者体内生物利用度并无明显提高。专利CN105434391A公开了一种含有阿托伐他汀钙的肠溶片剂,旨在降低胃液中药物的降解,根据其结果,该制剂虽然提高了生物利用度,但不可避免存在制备工艺复杂(包括制备片芯过程、隔离衣包衣过程,粘附包衣过程、激光打孔过程和肠溶衣包衣过程等),能耗高等缺陷。其他涉及阿托伐他汀钙口服制剂的发明均从改善药物分散性的角度出发,制备成了软胶囊(CN100450471C),滴丸(CN1939286A),干混悬剂(CN101637452B),以及速崩片(CN100411612C)等,但没有相关发明涉及从药物分子水平改善阿托伐他汀钙溶解度和渗透性的报道。
发明内容
本发明提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法,旨在从分子水平改善难溶性药物的结构特征,以达到提高渗透性,增加口服生物利用度的目的。
为了解决上述问题,本发明公开了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和磷脂,二者的摩尔比为1~4︰4~1,反应物浓度为0.1mg/ml~8mg/ml。
优选的,所述磷脂选自天然大豆磷脂、天然卵磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酸中至少一种。
优选的,阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1~2︰2~1,反应物浓度为1mg/ml~5mg/ml。
优选的,阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1︰1,反应物浓度为5mg/ml。
优选的,复合物的油水分配系数为1~4。
本发明还公开了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取处方量的阿托伐他汀钙和磷脂,在非质子溶剂中于20℃~90℃条件下混合搅拌0.1~8小时;
(2)30℃~50℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,之后于30℃~50℃条件下真空干燥20~24小时,去除非质子溶剂,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。
优选的,所述非质子溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮中至少一种。
优选的,本发明制备方法,包括如下步骤:
(1)阿托伐他汀钙和磷脂,在非质子溶剂中于30℃~50℃条件下混合搅拌1~3小时;
(2)40℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,之后于40℃条件下真空干燥24小时,去除非质子溶剂,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。
本发明具有如下有益效果:
以磷脂材料与难溶性药物制备药脂复合体系已经成为了一种提高难溶性药物生物利用度的有效方法。相关研究表明,药物和磷脂材料在非质子传递溶剂中通过范德华力、电荷迁移等作用形式可以形成稳定的复合结构,该复合物能够显著改变药物的溶解度、脂溶性、渗透性等,从而改善药物口服过程的吸收行为,组织富集特征和体内生物利用度。
本发明使得磷脂材料与难溶性药物阿托伐他汀钙通过分子间作用形成磷脂复合物体系,进而改善药物理化性质及提高生物利用度。本发明中采用摩尔系数法确定最佳药-脂比,以复合率为指标运用正交试验优化制备工艺,通过红外光谱、差示热量扫描和X射线衍射分析对本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物进行表征并与市售制剂对比评价其体内生物利用度。与传统的阿托伐他汀钙相比,本发明所提供的阿托伐他汀钙磷脂复合物具有以下优点:
①将阿托伐他汀钙制备成磷脂复合物之后,明显改变了原料药在不同介质的溶解性能,提高其在水相和油相中的溶解能力。
②制备成磷脂复合物之后较阿托伐他汀钙相比,磷脂复合物的脂溶性在不同pH体系中均大幅提高,在pH6.8缓冲液中,LogP由0.349增加至1.761。表明其具有更优异的跨膜转运特性。
③磷脂复合物跟市售制剂的生物利用度相比,复合物组比市售制剂组提高177%。磷脂复合物组的药时曲线下面积较市售组提高了214%,半衰期显著延长,说明将阿托伐他汀钙制备成磷脂复合物后可以有效促进药物的体内吸收,改善体循环时间并显著提高生物利用度。
④本发明所述的制备工艺简单可行,重现性好,质量可控,稳定性4个月结果良好。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述,各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的,而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中,用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中:
图1为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的药脂比摩尔系数检测结果;
图2为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的紫外全波长扫面图谱;
图3为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的FT-IR扫描图谱;
图4为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的X-射线衍射图谱;
图5为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的DSC扫描图谱;
图6为本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物与现有阿托伐他汀钙制剂的血药浓度-时间对比曲线图。
具体实施方式
下文中将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是,在不冲突的情况下,本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明中的术语:
本发明中“药脂比”指药物与脂质材料的比;
“药脂复合比”指本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物中阿托伐他汀钙与磷脂的最佳比例;
“物理混合物”是指将药物跟磷脂进行直接混合,没有经过复合物制备过程,仅简单的进行物理混合;
“药物浓度”是指固定药物质量后所用的非质子溶剂的体积;
“原料药”指市售阿托伐他汀钙,本发明采用直接购买的原料药粉末,在进行理化性质考察时用来跟制备成的复合物作对比;
“复合率”是用于评价药物跟磷脂复合反应情况的指标,药物在跟磷脂进行复合的过程存在三种情况,一是药物跟磷脂形成复合物但是药物有剩余,二是药物跟磷脂正好完全复合,三是药物跟磷脂形成复合物后磷脂有剩余;假设固定药物的质量,在可形成复合物的条件下,其复合率是随着磷脂的用量增加而增加的,会存在一个饱和的过程,在达到平台期的那个点对应的药物和磷脂的质量就是最佳的反应比例,即复合率为100%。
本发明中所用阿托伐他汀钙为市售产品。
本发明中阿托伐他汀钙药物分子量为1155.34,以此计算;磷脂平均分子量为752,以此计算。
为了更近一步的对比本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物和现有原料药阿托伐他汀钙的区别,前期首先对本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物和阿托伐他汀钙进行了紫外和高效液相的方法学检测。紫外扫描结果表明阿托伐他汀钙磷脂复合物和阿托伐他汀钙均在244nm波长处有最大紫外吸收,高效液相结果表明,磷脂不干扰其含量测定,且高效液相方法学结果如下:二者在10~300ug/mL浓度范围内线性结果良好,线性方程为A=38053C+1852.9(R2=0.9999)。其日内精密度和日间精密度的RSD值分别为0.5%和0.8%,精密度良好。低中高三个浓度的回收率良好,平均回收率为99.83。
本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的制备方法和表征,包括以下步骤:
(1)分别配制阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比分别为0/5、1/4、2/3、2.5/2.5、3/2、4/1、5/0的阿托伐他汀钙磷脂复合物和物理混合物并使药物浓度恒定为0.005mol/L。在244nm波长处测定阿托伐他汀钙磷脂复合物和阿托伐他汀钙的吸光度值A,并计算二者的差值△A,以△A对摩尔比作图,其中△A变化最大的对应的摩尔比即为阿托伐他汀钙磷脂复合物的药脂复合比。
(2)称取适量阿托伐他汀钙和对应摩尔比的磷脂,在系列非质子溶剂中,于20℃~90℃下搅拌0.1~8小时后,在30℃~50℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于30℃~50℃下真空干燥20~24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。阿托伐他汀钙磷脂复合物的反应液浓度优选:1mg/mL、3mg/mL和5mg/mL。阿托伐他汀钙磷脂复合物的反应温度优选包括:30℃、40℃和50℃。阿托伐他汀钙磷脂复合物反应时间优选包括:1h、2h和3h。
(3)利用阿托伐他汀钙溶于丙酮,而磷脂和磷脂复合物不溶于丙酮的特点,进行不同条件下的药物和磷脂的复合率的考察,并设计正交实验表进行考察对于阿托伐他汀钙和磷脂复合影响最大的因素。
(4)将制备的阿托伐他汀钙磷脂复合物储存于4℃条件下,检测其1、2、3、4个月的稳定性,稳定性考察包括外观和化学稳定性。
(5)对制备的阿托伐他汀钙磷脂复合物进行理化性质的检测,主要包括紫外吸收变化,并检测其在不同介质中的溶解性能,以及油水分配系数否改变。并采取FT-IR,XRD,DSC的方法证实其理化性质跟游离药来说发生明显改变。
(6)对阿托伐他汀钙和其磷脂复合物进行体外溶出实验检测,确定阿托伐他汀钙在制成磷脂复合物之后较原料药在体外释药行为发生改变。
(7)制备的阿托伐他汀钙磷脂复合物跟市售阿托伐他汀钙进行生物利用度比较。采用大鼠灌胃方法比较市售阿托伐他汀钙和阿托伐他汀钙磷脂复合物的口服生物利用度,于不同时间段眼眶取血,高效液相方法测定不同时间段血药浓度变化,用DAS软件对其不同时间下血药浓度进行分析拟合并分析结果。
实施例1
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的天然大豆磷脂于1L的丙酮溶液里,于50℃下搅拌3小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.89mg/ml,磷脂的浓度为1.88mg/ml,反应物浓度为4.77mg/ml。
实施例2
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和磷脂酰乙醇胺的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和磷脂酰乙醇胺的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的磷脂酰乙醇胺于1L的丙酮溶液里,于30℃下搅拌3小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥20小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.89mg/ml,磷脂的浓度为1.88mg/ml,反应物浓度为4.77mg/ml。
实施例3
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的天然卵磷脂于1L的四氯化碳溶液里,于50℃下搅拌2小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.89mg/ml,磷脂的浓度为1.88mg/ml,反应物浓度为4.77mg/ml。
实施例4
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和磷脂酰胆碱的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和磷脂酰胆碱的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的磷脂酰胆碱于1L的二甲基乙酰胺溶液里,于50℃下搅拌1小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.89mg/ml,磷脂的浓度为1.88mg/ml,反应物浓度为4.77mg/ml。
实施例5
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的天然卵磷脂于1L的四氯化碳溶液里,于40℃下搅拌3小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.89mg/ml,磷脂的浓度为1.88mg/ml,反应物浓度为4.77mg/ml。
实例6
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的摩尔比为1︰1,阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的总摩尔数为0.005mol/L,即将0.0025mol的阿托伐他汀钙和0.0025mol的天然卵磷脂于500mL的无水乙醇溶液里,阿托伐他汀钙的浓度为5.78mg/ml,磷脂的浓度为3.76mg/ml,于40℃下搅拌2小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为5.78mg/ml,磷脂的浓度为3.76mg/ml,反应物浓度为9.54mg/ml。
实例7
照实例6下操作,在固定反应温度和反应时间后,改变无水乙醇体积为250mL进行复合物制备。
实例8
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的摩尔比为2︰1,阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的总摩尔数为0.006mol/L,即将0.004mol的阿托伐他汀钙和0.002mol的天然卵磷脂于1L的无水乙醇溶液里,于40℃下搅拌3小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为4.62mg/ml,磷脂的浓度为1.50mg/ml,反应物浓度为6.12mg/ml。
实例9
本实施例提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,包括阿托伐他汀钙和天然大豆磷脂的摩尔比为1︰2,阿托伐他汀钙和天然卵磷脂的总摩尔数为0.006mol/L,即将0.002mol的阿托伐他汀钙和0.004mol的天然卵磷脂于1L的无水乙醇溶液里,于40℃下搅拌3小时后,在40℃下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,并于40℃下真空干燥24小时,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。密封后4℃条件下保存。本实施例中,阿托伐他汀钙的浓度为2.31mg/ml,磷脂的浓度为3.01mg/ml,反应物浓度为5.32mg/ml。
对本发明阿托伐他汀钙磷脂复合物的检测
一、摩尔系数法确定药脂比
将制备好的阿托伐他汀钙磷脂复合物和对应同等摩尔比的物理混合溶液于244nm波长处测定其吸光度值,并做差值求得△A,其他摩尔比同样操作,最后得到不同摩尔比对应的△A,如图1所示,以△A对摩尔比作图,最高峰的△A所对应的摩尔比即为最佳的药脂比;如图2所示。本发明研究表明,最佳的药脂比为1:1。不同摩尔比的阿托伐他汀钙磷脂复合物和阿托伐他汀钙吸光度结果如表1所示。
表1吸光度结果
二、正交试验
以复合率作为指标来筛选制备阿托伐他汀钙磷脂复合物的方法,主要运用正交实验,对于能够影响以复合物质量的因素及因素的水平通过SPSS等统计学软件生成相应的正交实验表,来确定各个因素的影响能力,优化出最佳的制备工艺,也可以通过其他的方法进行工艺条件优化,包括,单因素考察,星点设计和响应面法等等比较主流的统计学分析方法。以正交实验法为例进行说明。
设计正交实验表,确定的四个影响因素为反应溶剂种类(A),反应时间(B),反应温度(C)和反应物浓度(D),每个影响因素下设置3个水平,利用SPSS生成正交实验表,以本例子说明,生成4因素3水平的正交实验,通过复合率来考察最佳的制备条件。结果发现,对于阿托伐他汀钙磷脂复合物形成的影响因素主次顺序依次为A>B>D>C。出于安全和尽可能减少溶剂毒性角度考虑,在甲醇和无水乙醇反应效果相似时,选择毒性较小的无水乙醇来作为最佳的反应溶剂。其次影响最大的是反应时间,随着反应时间的延长,二者反应越完全,然而3h和2h相比复合率基本没有明显变化,反应时间定为2h。根据正交试验结果,确定最终的反应条件为:A1B2C2D2,即无水乙醇为反应溶剂,反应温度40℃,反应时间2h,反应物浓度3mg/ml。正交试验设计如表2所示,结果如表3所示。
表2正交试验设计表
表3正交试验结果表
三、紫外吸收检测
本发明制得的阿托伐他汀钙磷脂复合物在244nm处的紫外吸收较市售阿托伐他汀钙有一定程度增强。
配制阿托伐他汀钙和磷脂摩尔比分别为1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3和1:10的系列物理混合溶液,分别于200-400nm波长范围进行光谱扫描,记录不同摩尔比下的扫描光谱和244nm处对应的吸光度值,见表4。同时对摩尔比1:1的阿托伐他汀钙磷脂复合物相同条件下进行光谱扫描。如图2所示,标记曲线b(摩尔比1:0.1)、c(摩尔比1:0.5)、d(摩尔比1:1)、e(摩尔比1:2)、f(摩尔比1:3)、g(摩尔比1:10)结果表明物理混合液中随着磷脂的比例不断增加,阿托伐他汀钙的紫外吸收曲线和最大吸收波长并无明显差异或偏移,但是当阿托伐他汀钙形成磷脂复合物后,标记曲线a结果表明,其吸收曲线产生较大变化,在200~300nm之间,药物的紫外吸收显著增强。以阿托伐他汀钙和磷脂摩尔比1:1制备得的磷脂复合物在244nm波长处的吸光度是相同浓度阿托伐他汀钙溶液的1.8倍。
表4不同摩尔比例的阿托伐他汀钙和磷脂的物理混合物及阿托伐他汀钙复合物的吸光度结果
四、阿托伐他汀钙复合物溶解能力检测
本发明制得的阿托伐他汀钙磷脂复合物,测定其在不同介质中溶解度,以此检测本发明制得的阿托伐他汀钙磷脂复合物的溶解能力。
分别配制阿托伐他汀钙和阿托伐他汀钙磷脂复合物在pH1.2、pH4.5、pH6.8、去离子水、大豆油、MCT、ATO9和GTCC中的饱和溶液,于37℃恒温振荡24h后,测定阿托伐他汀钙和阿托伐他汀钙磷脂复合物在不同介质中的溶解度。结果表明在制备成磷脂复合物之后其无论是在水相介质中还是在油相介质中溶解能力均有明显提升,其中,在水中的溶解度提高了约16倍,在大豆油中的溶解度提高了近1000多倍,表明将阿托伐他汀钙制备磷脂复合物后具有促进药物体内吸收的可能性。结果如表5所示。
表5不同介质溶解度测定结果
五、油水分配系数(LogP)检测
本发明制得的阿托伐他汀钙磷脂复合物,其脂溶性得到改善,通过测定其形成复合物前后油水分配系数的改变来初步判断。
取阿托伐他汀钙和阿托伐他汀钙磷脂复合物适量,置于10ml等体积比的正辛醇-水溶液中,于恒温振荡仪中振荡48h至溶解平衡后,取下层水溶液置于离心机,4000rpm,离心10min,HPLC法测定水相中的药物浓度并计算表观油水分配系数,见表6。结果表明阿托伐他汀钙磷脂复合物的油水分配系数显著提高,表明其具有较好的跨膜转运能力。
表6油水分配系数测定结果
六、FT-IR分析
FT-IR分析:采用KBr压片法,制备4份样品:阿托伐他汀钙(ATC),阿托伐他汀钙和磷脂物理混合物(ATC+PC),阿托伐他汀钙磷脂复合物(ATCPC),磷脂(PC),如图3所示,在400~4000cm-1范围内进行光谱扫描。
从图3所示的红外光谱的结果可看出,磷脂的红外光谱图中2920cm和2850cm-1为典型的C-H伸缩振动峰,1720cm-1处为C=O伸缩振动峰。物理混合物光谱图可以看成是阿托伐他汀钙和磷脂的叠加,而磷脂复合物光谱图中未见新化学键形成的振动峰,说明二者并未形成新化合物,仅为分子间的相互作用。
七、X-射线衍射分析
X-射线衍射分析:测试样品分别为阿托伐他汀钙(ATC),阿托伐他汀钙和磷脂物理混合物(ATC+PC),阿托伐他汀钙磷脂复合物(ATCPC),磷脂(PC),检测条件为Cu靶(40kV,40mV),扫描范围10°~45°,扫描速度4°/min,如图4所示。由阿托伐他汀钙的XRD图谱可以看出明显的晶体特征衍射峰,包括16.8°、19.2°、21.4°衍射峰,磷脂在15°~25°间表现出宽峰,物理混合物是阿托伐他汀钙的衍射峰和磷脂衍射峰的叠加,而在磷脂复合物的衍射谱图中阿托伐他汀钙的特征峰已经消失,取而代之的是一个较宽的衍射峰,表明在复合物中阿托伐他汀钙的存在形式发生改变。
八、DSC分析:
DSC分析:检测条件,以AI2O3为空白对照,在2ml/min的N2气流保护作用下对阿托伐他汀钙(ATC),阿托伐他汀钙和磷脂物理混合物(ATC+PC),阿托伐他汀钙磷脂复合物(ATCPC),磷脂(PC)四份样品进行分析,温度范围30~300℃,升温速率10℃/min,如图5所示。由DSC结果中可以看出,阿托伐他汀钙存在明显特征吸热峰,物理混合物的DSC图谱同样能够看出药物的特征吸热峰,当形成磷脂复合物后,药物的吸热温度下降,吸收峰发生了偏移,表明药物与磷脂产生相互作用导致吸热温度降。
九、生物利用度检测
本发明制得的阿托伐他汀钙磷脂复合物,理化性质明显改善,特别是溶解能力的提高对促进其体内吸收、增加生物利用度提供前提。将阿托伐他汀钙磷脂复合物和市售制剂立普妥进行SD大鼠灌胃实验,于不同时间眼眶取血,运用高效液相色谱法进行分析,绘制血药浓度-时间曲线,如图6所示,比较本发明复合物和市售制剂的生物利用度。
取体重为190g~210g的雄性SD大鼠12只,随机分成两组,每组6只,分别记为市售组和复合物组,实验前禁食12h,自由饮水。SD大鼠的给药剂量为8mg/kg,将市售阿托伐他汀钙研磨成粉,用5%CMC-Na配成浓度为0.8mg/mL的混悬液,复合物组进行相同处理,灌胃体积为2mL。给药后分别于0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、20h眼眶取血0.5ml,4000rpm离心10min,取上清血浆180uL,血浆样品经处理后,进行高效液相分析。用DAS软件对其不同时间下血药浓度进行分析拟合。
根据DAS3.0软件拟合的结果看出,市售制剂达峰时间为0.5h,磷脂复合物的达峰时间略有延长至0.75h。二者最高血药浓度分别为0.531mg/l和0.94mg/l,表明复合物组比市售制剂组提高1.77倍。磷脂复合物组的药时曲线下面积(AUC)为3.56mg/l·h,较市售组(1.72mg/l·h)提高了2.1倍,半衰期显著延长,见表7,说明将阿托伐他汀钙制备成磷脂复合物后可以有效促进药物的体内吸收,改善体循环时间并显著提高生物利用度。
表7药动学参数结果
需要说明的是,对于前述的方法实施例,为了简单描述,故将其都表述为一系列的动作组合,但是本领域技术人员应该知悉,本发明并不受所描述的动作顺序的限制,因为依据本发明,某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次,本领域技术人员也应该知悉,说明书中所描述的实施例均属于优选实施例,所涉及的动作并不一定是本发明所必需的。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种阿托伐他汀钙磷脂复合物,其特征在于,包括阿托伐他汀钙和磷脂,二者的摩尔比为1~4︰4~1,反应物浓度为0.1mg/ml~10mg/ml。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙磷脂复合物,其特征在于,所述磷脂选自天然大豆磷脂、天然卵磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酸中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙磷脂复合物,其特征在于,阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1~2︰2~1,反应物浓度为4.77mg/ml~9.54mg/ml。
4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙磷脂复合物,其特征在于,阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1︰1,反应物浓度为4.77mg/ml。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙磷脂复合物,其特征在于,复合物的油水分配系数为1~4。
6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的阿托伐他汀钙磷脂复合物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)称取处方量的阿托伐他汀钙和磷脂,在非质子溶剂中于20℃~90℃条件下混合搅拌0.1~8小时;
(2)30℃~50℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,之后于30℃~50℃条件下真空干燥20~24小时,去除非质子溶剂,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述非质子溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮中至少一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)阿托伐他汀钙和磷脂,在非质子溶剂中于30℃~50℃条件下混合搅拌1~3小时;
(2)40℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味,之后于40℃条件下真空干燥24小时,去除非质子溶剂,得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。
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