CN106660955A - 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物 - Google Patents

环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106660955A
CN106660955A CN201580033068.2A CN201580033068A CN106660955A CN 106660955 A CN106660955 A CN 106660955A CN 201580033068 A CN201580033068 A CN 201580033068A CN 106660955 A CN106660955 A CN 106660955A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hexamethylene
bases
piperidin
phenyl
thiazolinyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580033068.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106660955B (zh
Inventor
梁镇
金镇雄
李汉奎
金在贤
孙昌模
李揆焕
黄政云
崔亨豪
金大训
李在杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hyundai Pharm Co Ltd
Original Assignee
Hyundai Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyundai Pharm Co Ltd filed Critical Hyundai Pharm Co Ltd
Priority claimed from PCT/KR2015/004449 external-priority patent/WO2015167309A1/ko
Publication of CN106660955A publication Critical patent/CN106660955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106660955B publication Critical patent/CN106660955B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Thermal Transfer Or Thermal Recording In General (AREA)

Abstract

本发明涉及：环己烯衍生物；其制备方法；以及用于预防或治疗代谢疾病的包含作为活性成分的环己烯衍生物的药物组合物。根据本发明的环己烯衍生物通过活化G蛋白偶联受体119(GPR‑119)提高环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性并且通过诱导胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)(其是神经内分泌蛋白)的释放同时呈现体重减轻和降血糖效果，并且因此作为用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍以及X综合征的药物组合物可以是有用的。

Description

环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预 防或治疗代谢疾病的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐、其制备方法，以及用于预防或治疗代谢疾病的包含作为活性成分的环己烯衍生物的药物组合物。
【背景技术】
代谢疾病是由于在人体的单独的器官中的异常代谢引起的紊乱，并且因此包括由糖类、脂类、蛋白质、维生素、矿物、水份等等的体内不平衡造成的受损伤的代谢引起的一般类型的疾病。特别地，由于免疫力的弱化和营养供应的缺少引起的代谢疾病占超过99％的成人疾病比例。大部分成人疾病由食物摄取不足、缺少运动等等引起的营养不平衡引起。
代谢疾病的代表性实例包括肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等。当代谢疾病引起体内的脂肪累积时，胰岛素抗性发生，其中胰岛素(其是将葡萄糖从血液移动到肝和肌肉中的激素)不正常地产生或其功能降低，从而引起血糖水平升高和动脉硬化，这导致成人疾病的发病。
作为代谢疾病的代表性例子，糖尿病是全世界超过一亿人罹患的严重代谢疾病。在美国，有超过12,000,000名糖尿病患者并且每年约600,000名新患者已经被诊断有糖尿病。所有不具有相同的糖尿病病因但已经罹患糖尿病的人在肝中常常产生过量的葡萄糖，并且不具有将葡萄糖移动到其中葡萄糖被用作身体的主要养料的细胞内的活性。未罹患糖尿病的人依赖于在胰腺中产生的胰岛素激素，使得葡萄糖从血液移动到身体的细胞内。然而，罹患糖尿病的人既不产生胰岛素也不有效地使用由此产生的胰岛素，并且因此不能将葡萄糖移动到其细胞内。因此，不移动到细胞内的残余的葡萄糖可以在体内累积，随时间的过去而引起被称为高血糖症的疾病并且导致严重的健康问题。
此外，糖尿病是代谢综合征或血管综合征，或与神经性因素有关的综合征。通常，特征是高血糖症的代谢综合征包括因为缺少胰岛素分泌或胰岛素分泌明显地减少，或胰岛素存在但没有作用而引起的碳水化合物、脂肪以及蛋白质代谢的变化。血管综合征由引起心血管、视网膜和肾脏并发症的异常血管造成。外周和自主神经***中的功能障碍也是糖尿病综合征的一部分。此外，糖尿病已经被报告与肾病、眼病以及神经病学问题的发病有关。当在肾脏内的“过滤机制”受损害时，肾病(renal disease)(肾病(nephropathy))发作，并且过量的蛋白质漏进尿中，导致受损伤的肾脏功能。此外，糖尿病是诱导对眼睛的后视网膜的损害的诱发因子，并且增大使白内障和青光眼发作的风险。
更特定地，糖尿病可以被分成两种临床综合征；1型糖尿病和2型糖尿病。被称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的1型糖尿病由产生胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫破坏引起，并且需要外源胰岛素的规律的施用。被称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病似乎是由于其合适地调节血糖水平的能力的损失而发作。2型糖尿病的特征是，在缺乏胰岛素分泌或呈现胰岛素抗性，即几乎不具有胰岛素或不能有效地利用胰岛素的罹患2型糖尿病的人中发作的紊乱。
在现有技术中，针对糖尿病的当前疗法涵盖胰岛素、胰岛素促分泌素、降糖效应物(glucose-lowering effector)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激活因子等等。然而，存在与当前可用的疗法有关的问题，包括低血糖症、体重增加、随时间对治疗的降低的响应性、胃肠功能障碍、以及水肿。
因此，研究已经在多个领域进行以将更有效的新的疗法引入到市场中。一个特定的靶是G蛋白偶联受体119(GPR-119)。
GPR-119是主要在胰腺组织、小肠组织、直肠组织以及脂肪组织中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)中的一种。当配体或激动剂结合至受体时，受体在结构上发生变化，并且偶联至G蛋白以催化细胞或器官中的第二信使的反应。
GPR-119受体和其异构体在包括人类、大鼠、小鼠、仓鼠、黑猩猩、猕猴(rhesusmonkey)、牛、以及狗的哺乳动物物种中被发现。特别地，已知，在胰腺β细胞中的GPR-119的表达指示GPR-119受体对胰岛素分泌发挥作用。GPR-119的活化刺激环磷酸腺苷(cAMP)单通路，其中作为第二信使的cAMP的细胞内活性在这些细胞中被增强。cAMP的刺激包括多种细胞反应，例如酶或基因的表达，等等，并且cAMP在β细胞内的刺激通过GPR-119的活化来诱导。此外，胃抑制多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、肽YY(PYY)及类似肽通过在β细胞中的G蛋白偶联受体引起胰岛素分泌行为。诸如GIP和GLP-1的肠促胰岛素是在餐后以血糖水平依赖性方式强烈地刺激胰岛素分泌的胃肠激素。
GPR-119活化剂在β细胞功能和β细胞组方面的改进是有效的。GPR-119的活化以葡萄糖依赖性方式刺激体外和体内(啮齿类动物)胰岛素分泌。可能的GPR-119活化剂的发现可以降低血浆葡萄糖的水平以促进血糖控制，而没有发作低血糖症的危险。
最近这些年，示出的是GPR-119活化剂有效地降低糖尿病啮齿类动物中的血糖水平，而没有发作低血糖症的危险。确证的是，在GPR-119敲除动物中，通过GPR-119活化剂诱导的胰岛素和肠促胰岛素两者的分泌均依赖于GPR-119受体。此外，示出的是在SpragueDawley大鼠中，GPR-119活化剂通过减少食物摄取诱导体重减轻。
非专利文献1公开了，GPR-119的活化诱导cAMP以诱导葡萄糖依赖性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰岛素的分泌(T.Soga等人,Biochem.Biophy.Res.Commu.326,(2005),744-751)。发现的是，GLP-1通过GLP-1R(其是某种G蛋白偶联受体(GPCR))介导GLP-1的行为,调节葡萄糖稳态(glucose homeostasis)，刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并且增大胰腺β细胞的质量。此外，发现的是，GLP-1减慢胃排空速率并且改进饱腹感。
然而，现有的GLP-1肽活化剂由于当口服施用时缺乏生物利用度，而对效力具有负作用。因此，对于开发呈现优良的口服生物利用度并且也诱导GLP-1分泌到血液中的GPR-119活化剂存在需求。
作为研究结果的一个例子，证明的是，在专利文献1-2和非专利文献2中公开的GPR-119活化剂在长期施用之后引起食物摄取的急剧降低，而导致大鼠体重降低。此外，专利文献3公开了用于使用三取代的嘧啶衍生物与越来越感兴趣的三取代的杂芳基衍生物治疗代谢疾病的治疗剂。另外，专利文献4公开了用于使用芳基衍生物、杂芳基衍生物或杂环基衍生物治疗糖尿病的治疗剂，其特征在于，该治疗剂作为用于与胰岛素抗性有关的1型糖尿病的治疗剂活化IC-GPCR2或GPR-119。然而，不存在用于治疗代谢疾病的具有环己烯骨架的已知化合物以及其用于治疗代谢疾病的用途。
因此，本发明人对GPR-119的活化剂已经进行了研究，并且发现，根据本发明的环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(其是神经分泌蛋白)的释放以同时呈现体重减轻和降血糖效果，并且因此对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍以及X综合征的药物组合物是有用的。因此，本发明已经基于这些事实而完成。
【现有技术文献】
【专利文献】
1.WO 2005/007647
2.WO 2005/007658
3.WO 2004/065380
4.WO 2008/083238
【非专利文献】
1.T.Soga等人,Biochem.Biophy.Res.Commu.326,(2005),744-751
2.Overton,H.A.等人,Cell metabolism,3,(2006),167-175
【公开内容】
【技术问题】
本发明的一方面可以提供环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面可以提供用于制备环己烯衍生物的方法。
本发明的又另一方面可以提供用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的环己烯衍生物。
本发明的又另一方面可以提供包含作为活性成分的环己烯衍生物的G蛋白偶联受体119(GPR-119)活化剂。
本发明的又另一方面可以提供用于预防或改善代谢疾病的健康功能食品，所述健康功能食品包含作为活性成分的环己烯衍生物。
【技术解决方案】
为了解决上文问题，本发明提供由以下式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
[式1]
在式1中，R1是-H、-OH、C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中：
被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；
R2是-H、-OH、卤素、C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
R3是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基C1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C1-10直链的或支链的烷基、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)mC(＝O)OR7、或-(CH2)pC(＝O)NR8R9，其中：
R5和R6各自独立地是-H、-Boc或C1-5直链的或支链的烷基，
R7是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且
R8和R9可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：
被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN、C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、以及-C(＝O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基；
n、m和p各自独立地是在从1至10的范围内的整数；
R4是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：
被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、未被取代的C3-10环烷基C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR12R13、-NR14R15、以及＝NR16；或以螺环方式被与未被取代的C6-10芳基稠合的C5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，
R12、R13、R14、和R15各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且R16是-H、-OH、或C1-5直链的或支链的烷氧基，
条件是，稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且
取代和稠合在未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
此外，如在以下方案1中所示出的，本发明提供用于制备由式1代表的化合物的方法，所述方法包括：
使由式2代表的化合物与由式3代表的化合物反应以制备由式4代表的化合物(步骤1)；
使在步骤1中制备的由式4代表的化合物与由式5代表的化合物反应以制备由式6代表的化合物(步骤2)；
使在步骤2中制备的由式6代表的化合物与碱反应以制备由式7代表的化合物(步骤3)；以及
使在步骤3中制备的由式7代表的化合物与由式8代表的化合物反应以获得由式1代表的化合物(步骤4)。
[方案1]
在方案1中，R1、R2、R3、R4、A、和E是如在式1中所定义的。
此外，本发明提供用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
此外，本发明提供包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐的G蛋白偶联受体119(GPR-119)活化剂。
另外，本发明提供用于预防或改善代谢疾病的健康功能食品，所述健康功能食品包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
【有益效果】
根据本发明的环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且同时诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(其是神经分泌蛋白)的释放以同时呈现体重减轻和降血糖效果(hypoglycemic effect)，并且因此对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物可以是有用的。
【附图描述】
图1是确定在根据本发明的实施例48和比较实施例3和比较实施例4的化合物被施用至饮食诱导肥胖症(DIO)大鼠模型持续4周之后，大鼠的体重的变化的图(在图1中，术语“未治疗的组(媒介物)”代表在高脂肪DIO大鼠模型中的未治疗的组；并且术语“瘦的(Lean)”代表在正常SD大鼠模型而不是疾病模型中的未治疗的组)。
图2A是用于评估当在根据本发明的实施例48和比较实施例3的化合物的4周施用时间段结束时，以及在实施例48和比较实施例3的化合物的施用的30分钟之后在DIO大鼠模型中施用葡萄糖时，降血糖效果随时间的图。
图2B是用于评估当在根据本发明的实施例119的化合物的4周施用时间段结束时，以及在实施例119的化合物的施用的30分钟之后在DIO大鼠模型中施用葡萄糖时，降血糖效果随时间的图。
图3是对于当NCI-H716细胞(其是人类肠上皮细胞)用根据本发明的比较实施例1和比较实施例5以及实施例48的化合物来治疗时，分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的量绘制的图。
【最佳模式】
在下文中，将详细地描述本发明。
本发明提供由以下式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
[式1]
在式1中，R1是-H、-OH、C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中：
被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；
R2是-H、-OH、卤素、C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
R3是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基C1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C1-10直链的或支链的烷基、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)mC(＝O)OR7、或-(CH2)pC(＝O)NR8R9，其中：
R5和R6各自独立地是-H、-Boc或C1-5直链的或支链的烷基，
R7是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且
R8和R9可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：
被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN、C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、以及-C(＝O)NR10R11，并且R10和R11各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，
n、m和p各自独立地是在从1至10的范围内的整数；
R4是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：
被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、未被取代的C3-10环烷基C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR12R13、-NR14R15、以及＝NR16；或以螺环方式被与未被取代的C6-10芳基稠合的C5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，
R12、R13、R14、和R15各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且R16是-H、-OH、或C1-5直链的或支链的烷氧基，
条件是，稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且
取代和稠合在未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
优选地，R1是C1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中：
被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；
R2是-H或卤素；
R3是未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基C1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C1-10直链的或支链的烷基、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)mC(＝O)OR7、或-(CH2)pC(＝O)NR8R9，其中：
R5和R6各自独立地是-H或-Boc
R7是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且
R8和R9可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：
被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN以及-C(＝O)NR10R11，并且R10和R11各自独立地是-H，
n、m和p各自独立地是在从1至5的范围内的整数；
R4是-H、或未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-10直链的或支链的烷基；
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：
被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR12R13、-NR14R15、以及＝NR16；或以螺环方式被与未被取代的C6-10芳基稠合的C5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，
R12、R13、R14、和R15各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且R16是-OH、或C1-5直链的或支链的烷氧基，
条件是，稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且
取代和稠合在未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
更优选地，
R1是
R2是-H或-F；
R3是
R4是-H、甲基、乙基、或
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成
并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
根据本发明的由式1代表的化合物的优选的实例可以包括以下化合物：
(1)4-((4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(5)4-((4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(6)4-((4-(4-(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(7)4-((4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(8)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(9)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(10)4-((6-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(11)4-((6-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(12)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(13)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(14)4-((6-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(15)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(16)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(17)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(18)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(19)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(20)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(21)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(22)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(23)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(24)4-((5-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(25)4-((5-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(26)4-((5-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(27)4-((5-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(28)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(29)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(30)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(31)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(32)4-((5-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(33)4-((5-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(34)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(35)N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(36)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(37)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(38)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(39)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(40)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(41)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(42)4-((5-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(43)4-((5-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(44)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(45)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(46)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(47)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(48)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(49)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(50)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(51)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(52)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(53)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(54)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(55)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(56)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；
(57)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(58)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(59)4-((2-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(60)4-((2-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(61)4-((2-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(62)4-((2-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(63)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(64)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(65)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(66)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(67)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(68)4-((5-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(69)4-((2-氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(70)4-((5-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(71)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(72)4-((5-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(73)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(74)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；
(75)N-(2-氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(76)3-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
(77)N-(3-氨基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(78)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(79)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(80)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(81)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(82)4-((2-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(83)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(84)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(85)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(86)4-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(87)4-((5-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(88)4-((5-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(89)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(90)4-((5-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(91)4-((5-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(92)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(93)N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(94)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(95)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(96)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(97)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(98)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；
(99)N-(2,2-二氟乙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(100)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(101)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；
(102)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；
(103)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(104)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(105)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(106)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(107)4-((4-(4-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(108)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(109)2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸甲酯；
(110)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸乙酯；
(111)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸；
(112)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(113)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(114)4-((4-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(115)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(116)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(117)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(118)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(119)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(120)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(121)(2R)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(122)N-(2-((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(123)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(124)(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(125)4-((3-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(126)4-((3-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(127)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(128)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(129)4-((3-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(130)4-((3-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(131)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(132)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(133)(2S)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(134)(2S)-1-(3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(135)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(136)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(137)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(138)4-((3-氟-4-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(139)N-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(140)N-(3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(141)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(142)4-((3-氟-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(143)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(144)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(145)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(146)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(147)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(148)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(149)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(150)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(151)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(152)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(153)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(154)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(155)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(156)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(157)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(158)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(159)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(160)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(161)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(162)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(163)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；
(164)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(165)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(166)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(167)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(168)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(169)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(170)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(171)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(172)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；
(173)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮；
(174)N-乙氧基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(175)N-乙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(176)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(177)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(178)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(179)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-甲氧基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(180)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)环己-3-烯甲酰胺；
(181)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(182)(4-羟基哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(183)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(184)N-环丙基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(185)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(186)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(187)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(188)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)环己-3-烯甲酰胺；
(189)N-环丙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(190)4-((4-(4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(191)4-((4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(192)4-((4-(4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(193)4-((4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(194)4-((4-(4-(环丁基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(195)4-((4-(4-(环戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(196)4-((4-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(197)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(198)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；
(199)4-((4-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(200)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(201)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(202)4-((4-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(203)4-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(204)4-((4-(4-(哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(205)4-((4-(4-(3-乙氧基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(206)4-((4-(4-(二(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(207)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(208)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(209)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；
(210)N-环戊基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(211)N-环丁基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(212)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(213)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(214)异吲哚啉-2-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(215)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(216)4-((4-(4-(1,4’-联哌啶-1’-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(217)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(羟基亚氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(218)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(219)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(220)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；
(221)4-((4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(222)4-((4-(4-(甲氧基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(223)4-((4-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(224)4-((4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(225)4-((4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(226)4-((4-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(227)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；
(228)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮；
(229)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；
(230)N-环戊基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(231)N-环丁基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(232)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(233)4-((4-(4-(5-羟基戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(234)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(5-羟基戊基)环己-3-烯甲酰胺；
(235)(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(236)4-((4-(4-((2-羟基乙基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(237)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(238)4-((4-(4-(3-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(239)4-((4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(240)4-((4-(4-(异吲哚啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(241)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(异吲哚啉-2-基)甲酮；
(242)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(243)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(244)N-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(245)N-(3-乙氧基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(246)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；
(247)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(248)N,N-二(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(249)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(250)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-3-酮；
(251)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(252)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(253)(Z)-(3,3-二(羟基甲基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(254)(Z)-6-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
(255)(Z)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲酮盐酸盐；
(256)4-((4-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(257)4-((4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(258)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(259)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(260)N-(5-羟基戊基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(261)4-((4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(262)4-((4-(4-(4-氰基环己烷羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(263)4-((4-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(264)4-((4-(4-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(265)4-((4-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(266)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；
(267)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；
(268)(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(269)(3-(乙氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(270)4-((4-(4-(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(271)4-((4-(4-(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(272)4-((4-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(273)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(274)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；
(275)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；
(276)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(277)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(278)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(279)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(280)4-((4-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(281)4-((4-(4-(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(282)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(283)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；
(284)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；
(285)(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(286)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(287)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(288)4-((4-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；以及
(289)(3-羟基氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
根据本发明的由式1代表的化合物可以以药学上可接受的盐的形式被使用，并且由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作该盐。酸加成盐可以获得自诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、或亚磷酸的无机酸；诸如脂肪族一羧酸盐和脂肪族二羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐、以及链烷二酸盐(alkandioate)、芳香族酸、脂肪族磺酸以及芳香族磺酸的无毒有机酸；以及诸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、以及富马酸的有机酸。此类药学上无害的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、或扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以使用常规的方法来制备，例如通过将由式1代表的化合物溶解在无机溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等等，添加有机酸或无机酸并且过量并且干燥产生的沉淀物，或通过将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏并且干燥产生的蒸馏物来制备，或在有机溶剂下来制备。
除了由式1代表的化合物和其药学上可接受的盐，本发明还涵盖可以由式1的化合物和其药学上可接受的盐来制备的所有类型的溶剂化物、水合物、光学异构体以及类似物。
此外，如在以下方案1中所示出的，本发明提供用于制备由式1代表的化合物的方法，所述方法包括：
使由式2代表的化合物与由式3代表的化合物反应以制备由式4代表的化合物(步骤1)；
使在步骤1中制备的由式4代表的化合物与由式5代表的化合物反应以制备由式6代表的化合物(步骤2)；
使在步骤2中制备的由式6代表的化合物与碱反应以制备由式7代表的化合物(步骤3)；以及
使在步骤3中制备的由式7代表的化合物与由式8代表的化合物反应以获得由式1代表的化合物(步骤4)。
[方案1]
在方案1中，R1、R2、R3、R4、A、和E是如在式1中所定义的。
在下文中，将详细描述用于制备根据本发明的由式1代表的化合物的方法的各自的步骤。
在用于制备根据本发明的由式1代表的化合物的方法中，步骤1包括进行由式2代表的化合物和由式3代表的化合物之间的偶联反应以获得由式4代表的化合物。
在此情况下，二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、乙腈、以及类似物可以被用作反应溶剂。优选地，可以使用二甲基甲酰胺(DMF)。
此外，碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、及类似物可以被用作碱。优选地，可以使用碳酸铯(Cs2CO3)。
此外，反应优选地在从0℃至溶剂的沸点的范围内的反应温度下进行，并且反应时间不特别地受限制，但反应优选地进行持续0.5小时至10小时。
在用于制备根据本发明的由式1代表的化合物的方法中，步骤2包括使在步骤1中制备的由式4代表的化合物与由式5代表的化合物在碱的存在下反应以获得由式6代表的化合物。更特定地，步骤2包括进行在步骤1中制备的由式4代表的化合物和由式5代表的化合物的硼酸酯之间的Suzuki偶联反应以获得由式6代表的化合物。
在此情况下，选自由以下组成的组的至少一种有机溶剂可以与水混合以形成可以被用作反应溶剂的溶剂混合物：二氧六环、乙醇、四氢呋喃(THF)、二***、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、以及苯。
此外，碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、及类似物可以被用作碱。优选地，可以使用碳酸铯(Cs2CO3)。
此外，反应优选地在从0℃至溶剂的沸点的范围内的反应温度下进行，并且反应时间不特别地受限制，但反应优选地进行持续0.5小时至10小时。
在用于制备根据本发明的由式1代表的化合物的方法中，步骤3包括使在步骤2中制备的由式6代表的化合物与碱反应以制备由式7代表的化合物。
在此情况下，选自由以下组成的组的至少一种有机溶剂可以与水混合以形成可以被用作反应溶剂的溶剂混合物：二氧六环、乙醇、四氢呋喃(THF)、二***、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、以及苯。
此外，碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、及类似物可以被用作碱。优选地，可以使用氢氧化锂(LiOH)。
此外，反应优选地在从0℃至溶剂的沸点的范围内的反应温度下进行，并且反应时间不特别地受限制，但反应优选地进行持续0.5小时至10小时。
在用于制备根据本发明的由式1代表的化合物的方法中，步骤4包括使在步骤3中制备的由式7代表的化合物与由式8代表的化合物反应以获得由式1代表的化合物。
在此情况下，选自由以下组成的组的至少一种有机溶剂可以与水混合以形成可以被用作反应溶剂的溶剂混合物：二氧六环、乙醇、四氢呋喃(THF)、二***、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、以及苯。
此外，反应优选地在从0℃至溶剂的沸点的范围内的反应温度下进行，并且反应时间不特别地受限制，但反应优选地进行持续0.5小时至10小时。
此外，本发明提供用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(其是神经内分泌蛋白)的释放。
在此情况下，GPR-119是主要在胰腺的胰岛素分泌细胞中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)。因此，GPR-119表达概况在治疗包括肥胖症和糖尿病的多种代谢疾病中具有可能的有用性。
另外，本发明提供包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐的GPR-119活化剂。
关于这一点，进行实验以评估响应于通过根据本发明的化合物对GPR-119受体的刺激的cAMP活化的水平。因此，确证的是，几乎所有根据本发明的实施例化合物当以200nM或更小的低浓度存在时活化cAMP 50％(EC50)，指示实施例化合物具有优良的活化效果(参见用于实验实施例1的表2)。
此外，对根据本发明的化合物进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。因此，揭示的是，相比于现有技术中已知的GPR-119活化剂(比较实施例1和比较实施例2)，所有根据本发明的实施例化合物具有优越的降血糖效果，并且因此具有体内活化GPR-119的显著有效的效果(参见用于实验实施例2的表3)。
此外，进行实验以同时评估根据本发明的由式1代表的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐的体重减轻和降血糖效果。因此，确证的是，根据本发明的化合物对于4周时间段的口服施用具有稳定的体重减轻效果(参见用于实验实施例3的图1)。在4周施用结束时，施用根据本发明的化合物，并且在30分钟之后口服施用2g/kg的葡萄糖以便评估降血糖效果。因此，揭示的是，根据本发明的化合物呈现显著优良的降血糖效果(参见用于实验实施例3的图2)。相应地，可以看到根据本发明的化合物在施用的时间段期间同时呈现体重减轻和降血糖效果。
另外，进行实验以评估根据本发明的化合物诱导GLP-1的分泌的能力。因此，揭示的是，根据本发明的化合物具有诱导GLP-1分泌的优良的效果(参见用于实验实施例4的图3)。
另外，对根据本发明的化合物在具有白内障的大鼠(Ihara白内障大鼠；ICR)中进行急性毒性测试。因此，可以看到本发明的化合物在雌性ICR大鼠中具有2g/kg或更大的LD50值，指示化合物呈现非常低的毒性(参见实验实施例5)。
因此，根据本发明的环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐作为GPR-119活化剂具有非常优良的活化cAMP的效果，并且还同时呈现体重减轻和降血糖效果，并且因此对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物可以是有用的。
对于临床施用，根据本发明的由式1代表的化合物可以以多种口服制剂和肠胃外制剂的形式被施用。当化合物被制备成制剂时，制剂使用填充剂、补充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、稀释剂或媒介物(例如表面活性剂)等等来制备。
用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、粒剂、胶囊、锭剂及类似固体制剂。在此情况下，固体制剂通过将一种或更多种本发明的化合物与一种或更多种媒介物混合来制备，所述媒介物例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等等。除了简单的媒介物之外，诸如硬脂酸镁和滑石的润滑剂也可以在本文中被使用。用于口服施用的液体制剂包括悬浮剂、用于内服的溶液、乳剂、或糖浆剂。除了本文通常使用的简单的稀释剂例如水和液体石蜡之外，液体制剂还可以包括多种媒介物，例如润湿剂、增甜剂、芳香剂、防腐剂等等。
用于肠胃外施用的制品包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂等。丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、诸如乙氧基化物(ethylolate)的可注射的酯类及类似物可以被用作非水溶剂和悬浮剂。Witepsol、聚乙二醇(macrogol)、Tween 61(吐温61)、可可油脂(cacao butter)、月桂酸甘油酯油(laurin butter)、甘油、明胶及类似物可以被用作用于栓剂的基质材料。
此外，被施用到人体内的根据本发明的化合物的有效的剂量可以根据患者的年龄、体重和性别、施用模式、一般身体条件、以及疾病的严重程度而变化。通常，化合物的日剂量在约0.001mg/kg至100mg/kg的范围内，优选地在0.01mg/kg至35mg/kg的范围内。在体重为70kg的成人患者的情况下，根据本发明的化合物的剂量通常在0.07mg/天至7,000mg/天的范围内，优选地在0.7mg/天至2,500mg/天的范围内，并且还可以一天施用一次或以分开的剂量以某些间隔通过一般医师或药剂师的医学判断而施用多次。
另外，本发明提供用于预防或改善代谢疾病的健康功能食品，所述健康功能食品包含作为活性成分的由式1代表的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐。
【用于发明的模式】
在下文中，本发明将参考实施例和其实验实施例详细地被描述。
然而，应当理解，实施例和实验实施例通过仅本发明的说明的方式被给出，并且不意图限制本发明的范围。
制备实施例1：4-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
在氮气下搅拌的情况下，将136μl的六甲基叠氮乙硅锂(lithiumhexamethyldisilazide)(LiHMDS)溶解在1,000μl烧瓶中的100μl的THF中。在将产生的混合物冷却至5℃的温度之后，缓慢地逐滴地添加17.8g的4-氧代环己烷甲酸乙酯，并且然后将混合物搅拌持续5分钟。缓慢地逐滴地添加41g的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺，并且然后搅拌持续2小时。在终止反应之后，缓慢地添加300μl的蒸馏水，并且将产生的混合物用500μl的乙酸乙酯萃取，用100μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以获得标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):3.69(3H,s),3.40(4H,m),3.20(1H,m),2.57(2H,d),2.48(3H,m),2.27(2H,d),1.47(9H,s),1.06(3H,d)
制备实施例2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
在氮气下搅拌的情况下，将48.9g的4-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-3-烯甲酸乙酯溶解在1,000μl烧瓶中的300μl的1,4-二氧六环中。相继地向其逐滴地添加41g的双(频哪醇基)二硼、9g的四(三苯基膦)钯、和32g的乙酸钾，并且然后将产生的混合物搅拌持续5分钟。将混合物逐步地加热至90℃的温度，并且然后搅拌持续4小时。在终止反应之后，将反应混合物冷却至室温。然后，将300μl的己烷添加至其，并且通过硅藻土(celite)过滤。将300μl的蒸馏水缓慢地添加至其，并且将反应混合物用500μl的乙酸乙酯萃取，用100μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以获得标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):6.56(1H,s),4.16(3H,q),2.52(1H,m),2.40(6H,m),1.63(2H,m),1.29(15H,m)
制备实施例3：(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的制备
在氮气下，将6.3g的哌啶-4-基甲醇溶解在250μl烧瓶中的100μl的DMF中，并且然后搅拌。将13μl的N,N-二异丙基乙胺逐滴地添加至其，并且然后逐滴地添加5.2g的2-氯-5-乙基嘧啶。将产生的混合物逐步地加热至60℃的温度，并且然后搅拌持续4小时。在终止反应之后，将反应混合物缓慢地冷却至室温。然后，将100μl的蒸馏水缓慢地添加至其，并且将反应混合物用300μl的乙酸乙酯萃取，用50μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后浓缩以制备标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(2H,s),4.80(2H,d),3.54(2H,d),2.94(2H,m),2.48(2H,m),1.86(2H,m),1.81(1H,s),1.26(2H,m),1.20(3H,m)
制备实施例4：(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯的制备
在氮气下，将11.4g的(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇溶解在250μl烧瓶中的100μl的二氯甲烷中，并且然后搅拌。将10μl的三乙胺逐滴地添加至其，在5℃下缓慢地逐滴地添加4.2μl的甲磺酰氯，并且然后将产生的混合物搅拌持续30分钟。当终止反应时，缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将反应混合物用20μl的二氯甲烷萃取，用100μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后浓缩以从二***获得作为固体的标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),4.77(2H,d),4.10(2H,d),3.04(3H,m),2.84(2H,m),2.46(2H,m),2.07(1H,m),1.86(2H,d),1.27(2H,m),1.19(3H,m)
制备实施例5：(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇的制备
在氮气下搅拌的情况下，在1,000μl烧瓶中将300g的哌啶-4-基甲醇添加至乙腈/水混合物(400μl/400μl)，并且溶解。将330g的碳酸氢钠和302g的溴化氰添加至其，并且然后在回流下加热持续12小时或更长。当反应完成时，将100μl的蒸馏水缓慢地添加至其，并且将产生的反应混合物用100μl的二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸镁干燥，并且然后浓缩。将残余物添加至2,000μl的乙酸乙酯，在搅拌下溶解。然后，将175g的N-羟基异丁酰胺添加至其，并且缓慢地逐滴地添加1,700μl的1M氯化锌溶液，并且然后将产生的混合物搅拌持续12小时或更长。当终止反应时，将产生的固体过滤，并且用2,000μl的二***洗涤。将产生的固体添加至1,000μl的乙醇，并且在搅拌下溶解，并且将1,000μl的4N HCl水溶液逐滴地添加至其，并且然后在回流下加热持续4小时或更长。当反应完成时，将产生的反应混合物在减压下蒸馏以除去乙醇，并且然后用碳酸氢钠使得反应混合物的pH是碱性的。然后，将混合物用1,000μl的乙酸乙酯萃取三次。将萃取的溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以获得标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.43(1H,m),1.32(6H,d)
制备实施例6：(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯的制备
以如<制备实施例4>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯。
1H NMR(400,CDCl3):4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),3.04(3H,m),2.91(1H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例7：4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例4>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯。
1H NMR(400,CDCl3):4.20(2H,m),4.04(2H,d),2.99(3H,s),2.70(2H,m),1.90(1H,m),1.70(2H,m),1.43(9H,s),1.10(2H,m)
制备实施例8：2-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶的制备
在氮气下，将50g的(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯溶解在1,000μl烧瓶中的300μl的DMF中，并且然后搅拌。将110g的碳酸铯逐滴地添加至其，并且还逐滴地添加30g的4-溴苯酚。将产生的混合物在60℃下搅拌持续5小时。当终止反应时，将混合物缓慢地冷却至室温。将通过在0℃下缓慢地添加500μl的蒸馏水形成的固体过滤，并且然后干燥以获得作为固体的标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(2H,s),7.32(2H,d),6.85(2H,d),4.80(2H,d),3.54(2H,m),2.48(2H,m),1.86(2H,d),1.81(1H,m),1.26(2H,m),1.20(3H,m)
制备实施例9：5-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(1H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例10：4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),4.15(2H,d),3.86(2H,d),2.78(2H,m),2.12(1H,m),1.87(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例11：4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯，并且使用2-溴-5-羟基吡啶代替4-溴苯酚。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例12：4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下，将6.6g的4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在250μl烧瓶中的100μl的DMF中，并且然后搅拌。在5℃下逐滴地添加1.85g的氢化钠，并且将温度缓慢地升高至室温。在4小时之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤并且干燥。将产生的固体在己烷中重结晶以获得标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.71(1H,d),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例13：5-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯，并且使用2-氯-5-羟基吡啶代替4-溴苯酚。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例14：4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯，并且使用2-氟-4-溴苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,s),7.08(1H,d),6.89(1H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例15：4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯，并且使用3-氟-4-溴苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,s),6.65(1H,d),6.59(1H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例16：5-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑的制备
以如<制备实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯代替(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯，并且使用2-氟-4-溴苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,s),7.08(1H,d),6.89(1H,m),4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,s),1.32(6H,d)
制备实施例17：4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下，将5g的4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在500μl烧瓶中的四氢呋喃/水/乙醇混合物(100μl/20μl/10μl)中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加550mg的(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)、11g的碳酸铯、以及4.2g的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯。将产生的混合物逐步地加热至80℃的温度，并且然后搅拌持续5小时。在终止反应之后，将反应混合物缓慢地冷却至室温，将100μl的蒸馏水缓慢地添加至其，并且将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用300μl的乙酸乙酯萃取，用100μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以制备标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.10(2H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.98(1H,m),1.86(2H,m),1.61(9H,s),1.31(2H,m),1.20(3H,m)
制备实施例18：4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸的制备
在氮气下，将3.2g的4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在250μl烧瓶中的四氢呋喃/水/乙醇混合物(100μl/50μl/10μl)中，并且搅拌。将2.4g的氢氧化锂一水合物逐滴地添加至其，并且然后在室温下反应持续18小时。在终止反应之后，使用浓HCl，将产生的反应混合物的pH调整至pH 1至pH 2。将产生的固体过滤，并且干燥以制备期望的标题化合物。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.15(2H,m),3.85(2H,d),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.98(1H,m),1.86(2H,m),1.61(9H,s),1.31(2H,m)
制备实施例19：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(2H,s),7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.80(2H,d),4.19(2H,m),3.54(2H,d),2.94(2H,m),2.61(1H,m),2.48(2H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.86(2H,d),1.81(1H,m),1.29(3H,m),1.26(2H,m),1.20(3H,m)
制备实施例20：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(2H,s),7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.80(2H,d),3.54(2H,m),2.94(2H,m),2.61(1H,m),2.48(2H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.86(2H,d),1.81(1H,m),1.26(2H,m),1.20(3H,m)
制备实施例21：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,d),4.19(2H,m),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d),1.29(3H,m)
制备实施例22：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,d),3.86(2H,m),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例23：4-((6-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),6.02(1H,s),4.19(2H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m),1.29(3H,m)
制备实施例24：4-(5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((6-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),6.02(1H,s),4.15(2H,m),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例25：4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,m),4.19(2H,m),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d),1.29(3H,m)
制备实施例26：4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(1H,s),7.38(1H,d),7.15(1H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例27：4-((5-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.71(1H,d),6.02(1H,s),4.19(2H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m),1.29(3H,m)
制备实施例28：4-(6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((5-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.71(1H,d),6.02(1H,s),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例29：4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,d),7.08(1H,d),6.89(1H,m),6.02(1H,s),4.19(2H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m),1.29(3H,m)
制备实施例30：4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,d),7.08(1H,d),6.89(1H,m),6.02(1H,s),4.15(2H,m),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
制备实施例31：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,d),7.08(1H,d),6.89(1H,m),6.02(1H,s),4.24(2H,d),4.19(2H,m),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d),1.29(3H,m)
制备实施例32：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸乙酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,d),7.08(1H,d),6.89(1H,m),6.02(1H,s),4.24(2H,d),3.86(2H,d),3.15(2H,m),2.91(1H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.91(2H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
制备实施例33：4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<制备实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,m),6.65(1H,d),6.59(1H,d),6.02(1H,s),4.19(2H,m),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m),1.29(3H,m)
制备实施例34：4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)环己-3-烯甲酸的制备
以如<制备实施例18>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-((4-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,m),6.65(1H,d),6.59(1H,d),6.02(1H,s),4.15(2H,d),3.85(2H,d),2.78(2H,m),2.61(1H,m),2.47(4H,m),2.21(2H,m),2.12(1H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
实施例1：4-((4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下，将200mg的4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在100μl烧瓶中的20μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加140mg的EDCI和110mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将72mg的(R)-2-氨基-1-丙醇逐滴地添加至其，并且然后将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：167mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,s),5.75(1H,d)4.15(3H,m),3.85(2H,d),3.72(1H,m),3.52(1H,m),2.78(2H,m),2.50(5H,m),2.12(1H,m),1.95(1H,m),1.88(2H,m),1.52(9H,s),1.30(2H,m),1.25(3H,d)
实施例2：4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,s),5.75(1H,d),4.15(3H,m),3.81(2H,d),2.78(3H,m),3.45(5H,m),2.08(1H,m),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.52(9H,s),1.28(2H,m),0.78(2H,d),0.55(2H,d)
实施例3：4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：120mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,s),5.87(1H,m),4.15(2H,m),3.85(2H,d),3.68(2H,m),2.78(2H,m),2.50(5H,m),2.12(1H,m),1.85(4H,m),1.52(9H,s),1.30(2H,m)
实施例4：4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：132mg/收率：68％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.82(2H,d),6.04(2H,s),4.18(2H,m),3.85(3H,m),3.52(4H,m),2.98(2H,m),2.78(2H,m),2.52(5H,m),2.12(1H,m),1.95(1H,m),1.88(2H,m),1.52(9H,s),1.30(2H,m)
实施例5：4-((4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：130mg/收率：56％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,s),4.60(1H,d),4.15(2H,m),3.85(2H,d),3.62(4H,m),2.72(3H,m),2.58(3H,m),2.34(1H,m),1.98(8H,m),1.52(9H,s),1.30(2H,m)
实施例6：4-((4-(4-(3-羟基丙基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-(甲基氨基)-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：110mg/收率：58％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.87(2H,d),6.05(1H,s),4.18(2H,m),3.95(1H,m),3.82(2H,m),3.62(2H,m),3.54(2H,m),3.12(3H,s),2.78(3H,m),2.50(3H,m),2.32(1H,m),1.95(6H,m),1.78(2H,m),1.52(9H,s),1.28(2H,m)
实施例7：4-((4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例1>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：200mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,s),4.17(2H,m),3.83(2H,m),3.72(4H,m),3.58(4H,m),2.79(3H,m),2.59(3H,m),2.31(1H,m),2.02(3H,m),1.89(2H,m),1.52(9H,s),1.33(2H,m).
实施例8：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
在氮气下，将250mg的4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在100μl烧瓶中的20μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加140mg的EDCI和110mg的HOBt，并且将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将0.1μl的(R)-2-氨基-1-丙醇逐滴地添加至其，并且然后将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：230mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.03(1H,s),5.75(1H,d),4.79(2H,d),4.15(1H,m),3.85(2H,d),3.72(1H,m),3.58(1H,m),2.94(2H,t),2.82(1H,m),2.48(7H,m),2.14(2H,m),1.88(3H,m),1.38(2H,m),1.23(3H,t)
实施例9：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：220mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,s),5.95(1H,t),4.75(2H,d),3.85(2H,d),3.68(2H,m),3.48(2H,m),3.14(1H,m),2.94(2H,m),2.42(7H,m),2.12(2H,m),1.98(3H,m),1.72(2H,m),1.38(2H,m),1.21(3H,t)
实施例10：4-((6-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将200mg的4-(5-((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加140mg的EDCI和110mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将0.15μl的(R)-3-氨基-1,2-丙二醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续3小时。当终止反应时，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：160mg/收率：68％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.22(1H,s),7.33(1H,d),7.18(1H,d),6.52(1H,s),6.28(1H,m),4.18(2H,m),3.85(2H,d),3.68(1H,m),3.72(3H,m),2.52(4H,m),2.18(1H,m),1.92(4H,m),1.34(9H,s),1.30(2H,m)
实施例11：4-((6-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例10>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：155mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,s),7.33(1H,d),7.16(1H,d),6.54(1H,s),5.78(1H,m),4.18(3H,m),3.87(2H,d),3.64(2H,m),2.72(3H,m),2.52(4H,m),2.14(1H,m),1.84(4H,m),1.68(1H,m),1.48(9H,s),1.31(2H,m),1.20(3H,d)
实施例12：N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：200mg/收率：85％)。
1H NMR(400,DMSO-d6):8.23(2H,s),7.81(1H,m),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,s),4.73(1H,m),4.67(2H,d),4.49(1H,t),3.85(2H,d),3.32(4H,m),2.88(2H,t),2.42(7H,m),1.98(5H,m),1.62(2H,m),1.18(4H,m)
实施例13：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：175mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.87(2H,d),6.06(1H,s),4.80(2H,d),3.85(2H,d),3.72(6H,d),3.58(2H,m),2.96(2H,t),2.78(1H,m),2.52(7H,m),2.28(1H,m),1.98(5H,m),1.38(2H,m),1.21(3H,t)
实施例14：4-((6-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例10>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：195mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.22(1H,s),7.32(1H,d),7.16(1H,d),6.49(2H,m),4.17(2H,m),4.03(1H,m),3.89(6H,m),2.76(3H,m),2.52(4H,m),2.15(1H,m),1.99(3H,m),1.84(2H,m),1.67(1H,m),1.48(9H,s),1.34(2H,m)
实施例15：N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：165mg/收率：72％)。
1H NMR(400,DMSO-d6):8.22(2H,s),7.50(1H,d),7.33(2H,d),6.88(2H,d),4.63(4H,m),3.84(2H,d),3.73(1H,m),2.86(2H,t),2.43(2H,m),2.36(2H,m),1.98(5H,m),1.21(7H,m),1.98(5H,m)
实施例16：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：165mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.87(2H,d),6.07(1H,s),4.80(2H,d),4.55(1H,d),3.85(2H,d),4.55(5H,m),2.93(2H,t),2.48(8H,m),2.05(7H,m),1.61(2H,m),1.38(2H,m),1.18(3H,m)
实施例17：N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
将200mg的4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加140mg的EDCI和110mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将0.15μl的(R)-3-氨基-1,2-丙二醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续3小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：187mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.15(1H,t),6.03(1H,s),4.23(2H,d),3.85(2H,d),3.80(1H,m),3.58(2H,m),3.48(2H,m),3.14(4H,m),2.92(1H,m),2.49(5H,m),2.09(2H,m),1.94(3H,m),1.43(2H,m),1.30(6H,d)
实施例18：N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：155mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.83(2H,d),6.21(1H,t),6.03(1H,s),4.20(2H,d),3.85(2H,d),3.80(1H,m),3.58(2H,m),3.48(2H,m),3.14(4H,m),2.92(1H,m),2.49(5H,m),2.09(2H,m),1.94(3H,m),1.43(2H,m),1.30(6H,d)
实施例19：N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：130mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,s),5.74(1H,s),4.23(2H,d),4.14(1H,s),3.84(2H,d),3.73(1H,m),3.69(1H,m),3.14(2H,m),2.91(1H,m),2.53(5H,m),2.08(3H,m),1.94(3H,m),1.47(2H,m),1.30(6H,d),1.20(3H,m)
实施例20：N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：150mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,s),5.74(1H,s),4.23(2H,d),4.14(1H,s),3.84(2H,d),3.73(1H,m),3.69(1H,m),3.14(2H,m),2.91(1H,m),2.53(5H,m),2.08(3H,m),1.94(3H,m),1.47(2H,m),1.30(6H,d),1.20(3H,m)
实施例21：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(甲基氨基)乙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：187mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.34(2H,d),6.87(2H,d),6.07(1H,s),4.80(2H,d),3.85(4H,m),3.63(2H,m),3.18(3H,s),2.96(2H,t),2.89(1H,m),2.48(5H,m),2.06(5H,m),1.38(2H,m),1.21(3H,m)
实施例22：N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：195mg/收率：89％)。
1H NMR(400,MeOD):7.65(1H,s),7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.18(2H,d),3.87(2H,d),3.15(6H,m),2.86(1H,m),2.46(5H,m),2.04(5H,m),1.48(2H,m),1.28(6H,d),0.89(6H,s)
实施例23：N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：175mg/收率：79％)。
1H NMR(400,MeOD):7.27(3H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.18(2H,d),3.87(6H,d),3.18(3H,m),2.86(1H,m),2.46(5H,m),2.04(5H,m),1.48(2H,m),1.28(6H,d)
实施例24：4-((5-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将300mg的4-(6-((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加210mg的EDCI和165mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将120mg的(S)-2-氨基-1-丙醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：235mg/收率：84％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.62(1H,d),6.70(1H,d),6.04(1H,s),5.76(1H,d)4.16(5H,m),4.15(2H,m),2.79(3H,m),2.50(5H,m),2.13(1H,m),1.98(5H,m),1.48(9H,s),1.30(2H,m),1.20(3H,d)
实施例25：4-((5-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：140mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.62(1H,d),6.70(1H,d),6.04(1H,s),5.76(1H,d)4.16(5H,m),4.15(2H,m),2.79(3H,m),2.50(5H,m),2.13(1H,m),1.98(5H,m),1.48(9H,s),1.30(2H,m),1.20(3H,d)
实施例26：4-((5-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：155mg/收率：67％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.05(2H,s),4.16(4H,m),3.97(1H,m),3.35(2H,m),2.79(2H,m),2.51(6H,m),2.14(1H,m),1.98(4H,m),1.48(9H,s),1.30(2H,m),1.21(3H,d)
实施例27：4-((5-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.05(2H,s),4.16(4H,m),3.97(1H,m),3.35(2H,m),2.79(2H,m),2.51(6H,m),2.14(1H,m),1.98(4H,m),1.48(9H,s),1.30(2H,m),1.21(3H,d)
实施例28：N-((R)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：100mg/收率：43％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.53(2H,d),6.86(2H,d),6.04(2H,s),4.23(1H,m),3.90(2H,d),3.50(1H,m),3.17(3H,m),2.91(1H,m),2.14(2H,m),1.94(3H,m),1.50(2H,m),1.32(6H,d),1.21(3H,d)
实施例29：N-((S)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：143mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.53(2H,d),6.86(2H,d),6.04(2H,s),4.23(1H,m),3.90(2H,d),3.50(1H,m),3.17(3H,m),2.91(1H,m),2.14(2H,m),1.94(3H,m),1.50(2H,m),1.32(6H,d),1.21(3H,d)
实施例30：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.87(2H,d),6.04(2H,s),4.80(2H,d),3.96(1H,m),3.85(2H,d),3.52(1H,m),3.20(1H,m),2.92(2H,t),2.53(8H,m),2.13(2H,m),1.96(3H,m),1.38(2H,m),1.28(6H,m)
实施例31：N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基乙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：220mg/收率：94％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.07(2H,m),4.23(2H,m),3.86(2H,d),3.79(1H,m),3.51(1H,m),3.15(2H,m),2.95(1H,m),2.51(1H,m),2.46(4H,m),2.06(5H,m),1.50(2H,m),1.30(6H,d)
实施例32：4-((5-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：176mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.62(1H,d),6.71(1H,d),6.06(2H,m),5.32(5H,m),3.80(1H,m),3.58(2H,m),3.46(2H,m),2.93(1H,m),2.78(2H,m),2.50(5H,m),1.98(5H,s),1.49(9H,m),1.27(2H,m)
实施例33：4-((5-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：200mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.62(1H,d),6.71(1H,d),6.06(2H,m),5.32(5H,m),3.80(1H,m),3.58(2H,m),3.46(2H,m),2.93(1H,m),2.78(2H,m),2.50(5H,m),1.98(5H,s),1.49(9H,m),1.27(2H,m)
实施例34：N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(甲基氨基)乙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：190mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.86(2H,d),6.07(2H,m),4.23(2H,m),3.86(4H,m),3.63(2H,m),3.18(3H,s),3.15(2H,m),2.92(2H,m),2.50(4H,m),2.03(5H,m),1.92(2H,m),1.30(6H,m)
实施例35：N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(乙基氨基)乙醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：184mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.87(2H,d),6.08(1H,m),4.24(2H,m),3.86(4H,m),3.59(2H,m),3.49(2H,m),3.11(2H,m),2.94(1H,m),2.59(5H,m),1.98(5H,m),1.51(2H,m),1.31(6H,m),1.14(3H,m)
实施例36：N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
将300mg的4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加210mg的EDCI和165mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将120mg的(R)-2-氨基-1-丙醇逐滴地添加至其，并且然后将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：280mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,s),7.35(1H,d),7.15(1H,d),6.57(1H,m),5.82(1H,m),4.25(2H,d),4.13(1H,m),3.90(2H,d),3.70(2H,m),3.14(2H,m),2.94(1H,m),2.53(5H,m),2.03(5H,m),1.50(2H,m),1.32(6H,d),1.20(3H,d)
实施例37：N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：160mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,s),7.35(1H,d),7.15(1H,d),6.57(1H,m),5.82(1H,m),4.25(2H,d),4.13(1H,m),3.90(2H,d),3.70(2H,m),3.14(2H,m),2.94(1H,m),2.53(5H,m),2.03(5H,m),1.50(2H,m),1.32(6H,d),1.20(3H,d)
实施例38：N-((R)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),6.54(1H,m),6.12(1H,m),4.25(2H,d),3.96(1H,m),3.90(2H,d),3.51(1H,m),3.16(3H,m),2.93(1H,m),2.51(5H,m),2.03(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d),1.21(3H,d)
实施例39：N-((S)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：185mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),6.54(1H,m),6.12(1H,m),4.25(2H,d),3.96(1H,m),3.90(2H,d),3.51(1H,m),3.16(3H,m),2.93(1H,m),2.51(5H,m),2.03(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d),1.21(3H,d)
实施例40：N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：160mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),6.52(1H,m),6.16(1H,m),4.25(2H,d),3.90(2H,d),3.81(1H,m),3.59(3H,m),3.15(3H,m),2.93(1H,m),2.51(5H,m),2.09(5H,m),1.53(2H,m),1.31(6H,d)
实施例41：N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：176mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),6.52(1H,m),6.16(1H,m),4.25(2H,d),3.90(2H,d),3.81(1H,m),3.59(3H,m),3.15(3H,m),2.93(1H,m),2.51(5H,m),2.09(5H,m),1.53(2H,m),1.31(6H,d)
实施例42：4-((5-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-(-)-3-吡咯烷醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：145mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.70(1H,d),6.07(1H,s),4.58(1H,d),4.16(4H,m),3.76(4H,m),2.75(7H,m),1.98(8H,m),1.52(9H,m),1.29(2H,m)
实施例43：4-((5-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：162mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.70(1H,d),6.07(1H,s),4.58(1H,d),4.16(4H,m),3.76(4H,m),2.75(7H,m),1.98(8H,m),1.52(9H,m),1.29(2H,m)
实施例44：4-((2-氟-4-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将300mg的4-(4-((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加210mg的EDCI和165mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将100mg的(S)-(-)-3-吡咯烷醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续12小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：195mg/收率：58％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.28(2H,m),6.91(1H,t),6.10(1H,s),4.58(1H,d),4.16(4H,m),3.88(2H,d),3.69(4H,m),2.75(7H,m),1.98(8H,m),1.52(9H,m),1.30(2H,m)
实施例45：4-((2-氟-4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：120mg/收率：52％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.28(2H,m),6.91(1H,t),6.10(1H,s),4.58(1H,d),4.16(4H,m),3.88(2H,d),3.69(4H,m),2.75(7H,m),1.98(8H,m),1.52(9H,m),1.30(2H,m)
实施例46：N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：185mg/收率：52％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.23(1H,s),7.34(1H,d),7.16(1H,d),6.48(2H,m),4.25(2H,d),4.03(1H,m),3.90(2H,d),3.81(4H,m),3.12(2H,m),2.94(1H,m),2.56(1H,m),2.49(5H,m),2.11(3H,m),1.98(2H,m),1.45(2H,m),1.30(6H,d)
实施例47：N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),6.55(1H,m),6.05(1H,m),4.25(2H,d),3.90(2H,d),3.15(6H,m),2.93(1H,m),2.71(1H,m),2.47(4H,m),2.14(2H,m),1.98(3H,m),1.51(2H,m),1.31(6H,m),0.90(6H,s)
实施例48：((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：175mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),4.53(1H,m),4.23(2H,d),3.85(2H,d),3.68(4H,m),3.11(2H,m),2.90(1H,m),2.52(6H,m),1.99(7H,m),1.43(2H,m),1.29(6H,d)
实施例49：((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-(-)-3-吡咯烷醇代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：120mg/收率：52％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),4.53(1H,m),4.23(2H,d),3.85(2H,d),3.68(4H,m),3.11(2H,m),2.90(1H,m),2.52(6H,m),1.99(7H,m),1.43(2H,m),1.29(6H,d)
实施例50：N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：170mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.22(2H,s),7.32(2H,d),6.87(2H,d),6.04(1H,s),5.91(1.5H,m),5.88(0.5H,t),4.80(2H,d),3.85(2H,d),3.72(2H,m),2.98(2H,t),2.56(8H,m),2.12(2H,m),1.94(3H,m),1.41(2H,m),1.21(3H,t)
实施例51：N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：175mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.04(1H,m),5.88(2H,m),4.23(2H,d),3.84(2H,d),3.70(2H,m),3.14(2H,t),2.91(1H,m),2.50(5H,m),2.10(2H,m),2.05(3H,m),1.43(2H,m),1.30(6H,d)
实施例52：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：200mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),4.24(2H,d),3.84(2H,d),3.53(4H,m),3.08(2H,m),2.91(1H,m),2.34(5H,m),1.98(9H,m),1.47(2H,m),1.25(6H,d)
实施例53：((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：175mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.87(2H,d),5.36(1H,m),4.24(2H,d),3.75(6H,m),3.14(2H,t),2.89(1H,m),2.50(7H,m),2.00(5H,m),1.50(2H,m),1.30(6H,d)
实施例54：((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氟吡咯烷代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：175mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.87(2H,d),5.36(1H,m),4.24(2H,d),3.75(6H,m),3.14(2H,t),2.89(1H,m),2.50(7H,m),2.00(5H,m),1.50(2H,m),1.30(6H,d)
实施例55：(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-乙基哌嗪代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：200mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.87(2H,d),6.05(1H,s),4.80(2H,d),3.76(6H,m),2.50(13H,m),1.99(6H,m),1.27(8H,m)
实施例56：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：170mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),4.23(2H,d),3.84(2H,d),3.59(4H,m),3.11(2H,t),2.84(2H,m),2.49(3H,m),2.31(1H,m),1.98(5H,m),1.67(6H,m),1.44(2H,m),1.30(6H,d)
实施例57：4-((2-氟-4-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：175mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(2H,m),6.92(1H,t),6.10(1H,s),5.23(1H,m),4.17(2H,m),3.75(6H,m),2.73(3H,m),2.39(5H,m),2.02(6H,m),1.48(9H,m),1.27(2H,m)
实施例58：4-((2-氟-4-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氟吡咯烷代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：195mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(2H,m),6.92(1H,t),6.10(1H,s),5.23(1H,m),4.17(2H,m),3.75(6H,m),2.73(3H,m),2.39(5H,m),2.02(6H,m),1.48(9H,m),1.27(2H,m)
实施例59：4-((2-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：200mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.06(1H,s),5.80(1H,m),4.16(3H,m),3.88(2H,d),2.63(2H,m),2.76(2H,m),2.41(6H,m),2.02(5H,m),1.48(9H,m),1.26(5H,m)
实施例60：4-((2-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：174mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.06(1H,s),5.80(1H,m),4.16(3H,m),3.88(2H,d),2.63(2H,m),2.76(2H,m),2.41(6H,m),2.02(5H,m),1.48(9H,m),1.26(5H,m)
实施例61：4-((2-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：120mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.07(1H,s),4.15(2H,m),3.96(1H,m),3.86(2H,d),3.52(1H,m),3.17(1H,m),2.76(2H,m),2.49(6H,m),2.02(5H,m),1.48(9H,m),1.27(5H,m)
实施例62：4-((2-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：139mg/收率：60％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.07(1H,s),4.15(2H,m),3.96(1H,m),3.86(2H,d),3.52(1H,m),3.17(1H,m),2.76(2H,m),2.49(6H,m),2.02(5H,m),1.48(9H,m),1.27(5H,m)
实施例63：4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：185mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.18(2H,m),6.93(1H,t),6.11(2H,m),4.21(2H,m),3.91(3H,m),3.61(4H,m),3.03(2H,m),2.83(2H,m),2.16(5H,m),2.03(6H,m),1.50(9H,m),1.31(2H,m)
实施例64：4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：177mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.18(2H,m),6.93(1H,t),6.11(2H,m),4.21(2H,m),3.91(3H,m),3.61(4H,m),3.03(2H,m),2.83(2H,m),2.16(5H,m),2.03(6H,m),1.50(9H,m),1.31(2H,m)
实施例65：氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁烷代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：90mg/收率：40％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.85(2H,d),6.06(1H,m),4.24(4H,m),4.07(2H,m),3.84(2H,m),3.11(2H,t),2.91(1H,m),2.50(4H,m),2.31(3H,m),1.97(5H,m),1.47(2H,m),1.31(6H,m)
实施例66：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：190mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.84(2H,d),6.06(1H,m),4.20(2H,d),3.84(2H,d),3.72(8H,m),3.11(2H,t),2.91(1H,m),2.77(1H,m),2.52(3H,m),2.31(1H,m),1.98(5H,m),1.50(2H,m),1.31(6H,d)
实施例67：4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：115mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.10(2H,m),6.88(1H,t),6.41(1H,m),6.06(1H,m),4.15(2H,m),3.91(7H,m),2.77(3H,m),2.45(6H,m),2.02(4H,m),1.32(9H,m),1.26(2H,m)
实施例68：4-((5-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：142mg/收率：63％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.40(1H,d),6.04(1H,s),4.16(4H,m),4.01(1H,m),3.90(4H,m),2.76(4H,m),2.12(1H,m),1.93(2H,m),1.86(2H,m),1.48(9H,m),1.26(2H,m).
实施例69：4-((2-氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：192mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.09(1H,m),4.16(2H,m),3.88(2H,d),3.69(6H,m),3.58(2H,m),2.78(3H,m),2.48(4H,m),1.91(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m)
实施例70：4-((5-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：210mg/收率：91％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.63(1H,d),6.68(1H,d),6.05(1H,s),4.15(4H,m),3.71(6H,m),3.58(2H,m),2.77(3H,m),2.52(3H,m),2.30(1H,m),1.98(3H,m),1.84(2H,d),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例71：4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用硫代吗啉代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：210mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.89(1H,t),6.07(1H,m),4.16(2H,m),3.98(1H,m),3.88(5H,d),2.79(2H,m),2.66(4H,m),2.31(3H,m),2.01(1H,m),1.91(5H,m),1.48(9H,s),1.26(2H,m)
实施例72：4-((5-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用硫代吗啉代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.62(1H,d),6.71(1H,d),6.06(1H,s),4.16(4H,m),3.85(4H,m),2.78(2H,m),2.67(4H,m),2.55(3H,m),2.31(1H,m),1.99(3H,m),1.84(2H,d),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例73：4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将120mg的4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在THF/水混合物(50μl/25μl)中，并且搅拌。将360mg的过硫酸氢钾制剂(Oxone)逐滴地添加至其，并且将产生的混合物搅拌持续30分钟。在终止反应之后，将反应混合物用150μl的乙酸乙酯萃取，用100μl的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以制备标题化合物(获得的量：100mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.90(1H,t),6.07(1H,m),4.19(6H,m),3.89(2H,d),3.09(4H,d),2.77(3H,m),2.54(3H,m),2.33(1H,m),2.00(3H,m),1.87(2H,m),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例74：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用硫代吗啉代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：165mg/收率：63％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,s),4.23(2H,m),3.97(6H,m),3.08(2H,t),2.91(1H,m),2.78(2H,m),2.66(4H,m),2.51(2H,m),2.31(1H,m),2.03(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例75：N-(2-氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氟乙胺代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：174mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.87(2H,d),6.04(2H,m),4.53(1H,m),4.27(2H,d),3.86(2H,d),3.66(2H,m),3.21(8H,m),2.01(5H,m),1.45(1H,m),1.31(6H,m)
实施例76：3-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-(甲基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：160mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),5.01(1H,m),4.21(2H,d),3.86(2H,d),3.56(2H,m),3.33(2H,m),3.11(5H,m),2.93(1H,m),2.80(1H,m),2.51(2H,m),2.98(1H,m),2.01(5H,m),1.48(11H,m),1.32(6H,d)
实施例77：N-(3-氨基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
将100mg的3-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯溶解在25μl的DCM中，并且搅拌。将溶解在2μl的二氧六环中的4N HCl逐滴地添加至其，并且将产生的混合物在室温下搅拌持续3小时。在终止反应之后，将产生的固体过滤，用50μl的DCM洗涤，并且然后干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：30mg/收率：34％)。
1H NMR(400,DMSO):7.34(2H,d),6.86(2H,d),6.07(1H,m),5.01(1H,m),4.21(2H,d),3.86(2H,d),3.56(2H,m),3.33(2H,m),3.11(5H,m),2.93(1H,m),2.80(1H,m),2.51(2H,m),2.98(1H,m),2.01(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例78：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：195mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.04(1H,m),5.96(1H,m),4.23(2H,d),3.99(2H,m),3.84(2H,d),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.48(5H,m),2.01(5H,m),1.46(2H,m),1.29(6H,d)
实施例79：(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用N-乙基哌嗪代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,m),4.23(2H,d),3.85(2H,d),3.70(2H,m),3.59(2H,m),3.08(2H,t),2.92(1H,m),2.89(1H,m),2.50(9H,m),2.24(1H,m),1.98(5H,m),1.48(2H,m),1.31(6H,d),1.11(3H,t)
实施例80：N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
将250mg的4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加200mg的EDCI和150mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将100mg的2-氨基-1,3-丙二醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续12小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：210mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(2H,m),6.91(1H,t),6.37(1H,m),6.07(1H,m),4.24(2H,d),4.01(1H,m),3.91(2H,m),3.81(4H,m),3.15(2H,t),2.94(1H,m),2.64(2H,m),2.50(5H,m),2.14(2H,m),1.92(2H,d),1.88(1H,m),1.45(2H,m),1.30(6H,d)
实施例81：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(甲基氨基)乙醇代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：169mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,d),7.11(1H,d),6.91(1H,m),6.11(1H,s),4.26(2H,d),3.94(2H,d),3.84(2H,m),3.61(2H,m),3.21(3H,s),3.16(2H,m),3.05(1H,s),2.91(1H,m),2.87(1H,m),2.25-2.61(4H,m),1.85-2.19(5H,m),1.43(2H,m),1.30(6H,d)
实施例82：4-((2-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,d),7.11(1H,d),6.91(1H,m),6.11(1H,s),6.00(1H,m),4.19(2H,m),3.89(3H,m),3.18(4H,m),2.81(2H,m),2.45-2.61(5H,m),1.85-2.19(4H,m),1.48(9H,s),1.34(2H,m),0.89(6H,d)
实施例83：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：95mg/收率：48％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,d),7.11(1H,d),6.91(1H,m),6.11(1H,s),5.71(1H,d),4.25(2H,d),4.16(1H,m),3.92(2H,d),3.65(2H,m),3.16(2H,m),2.91(1H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(2H,m),1.98(2H,d),1.48(2H,m),1.36(6H,d),1.21(3H,d)
实施例84：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-2-氨基-1-丙醇代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：120mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,d),7.11(1H,d),6.91(1H,m),6.11(1H,s),5.71(1H,d),4.25(2H,d),4.16(1H,m),3.92(2H,d),3.65(2H,m),3.16(2H,m),2.91(1H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(2H,m),1.98(2H,d),1.48(2H,m),1.36(6H,d),1.21(3H,d)
实施例85：4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,d),7.11(1H,d),6.91(1H,m),6.11(1H,s),5.88(1H,m),5.85(1H,m),4.16(2H,m),3.87(2H,d),3.69(2H,m),2.77(2H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(2H,m),2.02(1H,m),1.89(3H,m),1.46(9H,s),1.25(3H,m)
实施例86：4-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：110mg/收率：48％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,d),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.05(1H,s),5.86(1H,m),4.16(4H,d),3.99(2H,m),2.76(2H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(1H,m),1.89(2H,m),1.81(2H,d),1.48(9H,s),1.33(2H,m)
实施例87：4-((5-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：150mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,d),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.05(1H,s),5.88(1H,m),5.85(1H,m),4.16(4H,d),3.70(2H,m),2.76(2H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(1H,m),1.98(2H,m),1.82(2H,d),1.48(9H,s),1.29(3H,m)
实施例88：4-((5-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氟乙胺代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：120mg/收率：52％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,d),7.61(1H,d),6.70(1H,d),6.05(1H,s),5.93(1H,m),4.55(2H,m),4.16(4H,d),3.67(2H,m),2.76(2H,m),2.35-2.61(5H,m),2.12(1H,m),1.98(2H,m),1.82(2H,d),1.48(9H,s),1.29(3H,m)
实施例89：(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例17>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙基哌嗪代替(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(获得的量：210mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),4.22(2H,d),3.85(2H,d),3.66(2H,m),3.53(2H,m),3.12(3H,m),2.81(3H,m),2.35-2.61(8H,m),1.91-2.14(6H,m),1.68(1H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d),1.15(1H,m),0.48(4H,m)
实施例90：4-((5-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氟吡咯烷代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：165mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.15(1H,s),7.63(1H,d),6.70(1H,d),6.08(1H,s),5.31(1H,m),4.16(4H,m),3.53-4.01(2H,m),2.76(2H,m),2.35-2.61(5H,m),1.80-2.16(6H,m),1.48(9H,s),1.29(3H,m)
实施例91：4-((5-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例24>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替(S)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：120mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.15(1H,s),7.63(1H,d),6.70(1H,d),6.08(1H,s),5.31(1H,m),4.16(4H,m),3.53-4.01(2H,m),2.76(2H,m),2.35-2.61(5H,m),1.80-2.16(6H,m),1.48(9H,s),1.29(3H,m)
实施例92：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：140mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.07(1H,d),5.80(1H,m),4.22(2H,d),3.99(1H,m),3.92(2H,d),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例93：N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：110mg/收率：49％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.07(1H,d),5.89(1H,m),5.81(1H,m),4.22(2H,d),3.99(1H,m),3.69(2H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例94：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氟乙胺代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：120mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.07(1H,d),5.94(1H,s),4.55(2H,m),4.22(2H,d),3.99(1H,m),3.63(2H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例95：(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：185mg/收率：78％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),5.30(1H,m),4.22(2H,d),3.95(2H,d),3.75(4H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例96：(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氟吡咯烷代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：150mg/收率：64％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),5.30(1H,m),4.22(2H,d),3.95(2H,d),3.75(4H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例97：(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：190mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.09(1H,s),4.21(2H,d),3.91(2H,d),3.72(6H,m),3.59(2H,m),3.13(2H,m),2.92(1H,m),2.78(1H,m),2.35-2.61(3H,m),2.30(1H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例98：(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用硫代吗啉代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：200mg/收率：78％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.91(1H,m),6.09(1H,s),4.21(2H,d),3.91(6H,m),3.13(2H,m),2.92(1H,m),2.78(1H,m),2.65(4H,m),2.35-2.61(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.48(2H,m),1.32(6H,d)
实施例99：N-(2,2-二氟乙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：165mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,d),7.34(1H,d),7.16(1H,d),6.56(1H,s),5.89(1H,m),5.83(1H,m),4.24(2H,d),3.89(2H,d),3.71(2H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.75(1H,m),2.51(4H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.32(6H,d)
实施例100：(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吗啉代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：200mg/收率：87％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,d),7.34(1H,d),7.16(1H,d),6.56(1H,s),4.24(2H,d),3.90(2H,d),3.72(6H,m),3.58(2H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.78(2H,m),2.57(2H,m),2.37(1H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.32(6H,d)
实施例101：((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氟吡咯烷代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：210mg/收率：86％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,d),7.34(1H,m),7.16(1H,m),6.58(1H,s),5.30(1H,m),4.23(2H,d),3.55-3.99(6H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.25-2.83(6H,m),1.83-2.21(6H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例102：((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例36>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：220mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.25(1H,d),7.34(1H,m),7.16(1H,m),6.58(1H,s),5.30(1H,m),4.23(2H,d),3.55-3.99(6H,m),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.25-2.83(6H,m),1.83-2.21(6H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例103：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：190mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.03(1H,s),4.58(1H,m),4.79(2H,d),3.99(2H,m),3.84(2H,d),2.96(2H,m),2.51(7H,m),1.83-2.21(5H,m),1.39(2H,m),1.21(3H,m)
实施例104：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氟乙胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.03(1H,s),4.58(1H,m),4.48(1H,m),4.59(1H,m),3.85(2H,d),3.63(2H,m),2.96(2H,m),2.51(7H,m),1.83-2.21(5,m),1.39(2H,m),1.21(3H,m)
实施例105：(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：160mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.21(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.32(1H,s),4.79(2H,d),4.67(1H,d),3.85(2H,d),3.68(1H,m),3.58(1H,m),2.95(2H,m),2.74(1H,m),2.27-2.62(7H,m),1.83-2.21(10H,m),1.39(2H,m),1.21(3H,m)
实施例106：(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：220mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.23(2H,s),7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.79(3H,m),3.85(2H,d),3.75(1H,m),3.59(1H,m),2.99(2H,m),2.4-2.71(7H,m),1.83-2.38(10H,m),1.39(2H,m),1.21(3H,m)
实施例107：4-((4-(4-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：210mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.09(1H,s),5.32(1H,s),4.67(1H,d),4.17(2H,d),3.88(2H,d),3.62(2H,m),2.29-2.82(5H,m),1.83-2.21(8H,m),1.49(9H,s),1.29(2H,m)
实施例108：(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：180mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),5.32(1H,s),4.67(1H,d),4.22(2H,d),3.92(2H,d),3.62(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.29-2.82(6H,m),1.83-2.21(7H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例109：2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基乙酸甲酯代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：850mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.90(1H,m),6.08(1H,s),4.21(2H,d),4.11(2H,d),3.91(2H,d),3.80(3H,s),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.49(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例110：3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸乙酯的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基丙酸乙酯代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：940mg/收率：86％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.90(1H,m),6.08(1H,s),4.21(4H,m),3.91(2H,d),3.58(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.58(2H,m),2.49(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d),1.29(3H,m)
实施例111：3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸的制备
在氮气下，将2,000mg的3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯-甲酰氨基)丙酸乙酯溶解在500μl烧瓶中的THF/水/乙醇混合物(100μl/50μl/10μl)中，并且搅拌。将1.4g的氢氧化锂一水合物逐滴地添加至其，并且使产生的混合物在室温下反应持续18小时。在终止反应之后，使用浓HCl，将产生的反应混合物的pH调整至pH 1至pH 2。将产生的固体过滤，并且干燥以制备期望的标题化合物(获得的量：660mg/收率：88％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.90(1H,m),6.08(1H,s),4.21(2H,m),3.91(2H,d),3.58(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.58(2H,m),2.49(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例112：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
在氮气下，将250mg的2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸溶解在100μl烧瓶中的20μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加140mg的EDCI和110mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将0.1μl的吗啉逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：160mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.90(1H,m),6.71(1H,m),6.07(1H,s),4.21(2H,m),4.11(2H,d),3.91(2H,d),3.71(6H,m),3.48(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.49(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例113：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸代替2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸(获得的量：155mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(2H,m),6.90(1H,m),6.50(1H,m),6.06(1H,s),4.22(2H,d),3.91(2H,d),3.71(6H,m),3.48(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.55(2H,m),2.49(5H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例114：4-((4-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例44>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替(S)-(-)-3-吡咯烷醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.09(1H,s),4.67(1H,d),4.17(2H,d),3.88(2H,d),3.62(2H,m),2.29-2.82(5H,m),1.83-2.21(8H,m),1.49(9H,s),1.29(2H,m).
实施例115：(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：190mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),4.67(1H,d),4.22(2H,d),3.92(2H,d),3.62(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.29-2.82(6H,m),1.83-2.21(7H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例116：(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-吡咯烷-2-甲酰胺代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：210mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),5.32(1H,s),4.67(1H,d),4.22(2H,d),3.92(2H,d),3.62(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.29-2.82(6H,m),1.83-2.21(7H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例117：(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：165mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.10(1H,s),4.67(1H,d),4.22(2H,d),3.92(2H,d),3.62(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.29-2.82(6H,m),1.83-2.21(7H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例118：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：240mg/收率：86％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(1H,d),6.86(1H,d),6.06(1H,s),5.19(1H,m),4.88(2H,d),4.30(1H,m),3.85(2H,d),3.62(4H,m),2.92(2H,m),2.25-2.78(7H,m),1.83-2.21(9H,m),1.61(1H,m),1.31(2H,m),1.22(3H,m)
实施例119：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：220mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(1H,d),6.86(1H,d),6.06(1H,s),5.19(1H,m),4.88(2H,d),4.30(1H,m),3.85(2H,d),3.62(4H,m),2.92(2H,m),2.25-2.78(7H,m),1.83-2.21(9H,m),1.61(1H,m),1.31(2H,m),1.22(3H,m)
实施例120：4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例80>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基乙醇代替2-氨基-1,3-丙二醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.05(2H,m),4.19(2H,d),3.91(2H,d),3.79(2H,m),3.49(2H,m),3.12(2H,m),2.91(1H,m),2.35-2.59(6H,m),1.83-2.21(5H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例121：(2R)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-吡咯烷-2-甲酰胺代替吗啉(获得的量：160mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.68(1H,s),6.60(1H,m),6.07(2H,m),5.43(1H,s),4.60(1H,d),4.22(2H,d),4.11(2H,m),3.91(2H,d),3.65(1H,m),3.49(1H,m),3.14(2H,m),2.91(1H,m),2.35-2.59(6H,m),1.83-2.21(8H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例122：N-(2-((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替吗啉(获得的量：190mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.11(3H,m),6.91(1H,m),6.60(1H,m),6.07(2H,m),4.60(1H,d),4.22(2H,d),4.11(2H,m),3.91(2H,d),3.65(1H,m),3.49(1H,m),3.14(2H,m),2.91(1H,m),2.35-2.59(6H,m),1.83-2.21(8H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例123：(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙基哌嗪代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：205mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,m),4.79(2H,d),3.85(2H,d),3.64(2H,m),3.53(2H,m),2.93(2H,m),2.80(1H,m),2.55(9H,m),2.30(1H,m),2.01(5H,m),1.65(1H,m),1.33(2H,m),1.20(3H,m),0.49(4H,m)
实施例124：(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-(环丙基甲基)哌嗪代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：185mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,m),4.79(2H,d),3.85(2H,d),3.64(2H,m),3.53(2H,m),2.93(2H,m),2.80(1H,m),2.55(9H,m),2.30(3H,m),2.01(5H,m),1.35(2H,m),1.20(3H,m),0.89(1H,m),0.55(2H,m),0.14(2H,m)
实施例125：4-((3-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将300mg的4-(4-((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)环己-3-烯甲酸溶解在25μl的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加210mg的EDCI和165mg的HOBt，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将120mg的(S)-1-氨基-2-丙醇逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续5小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50μl的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以获得作为白色固体的期望的化合物(获得的量：230mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,m),6.60(2H,m),6.11(1H,s),5.89(1H,m),4.17(2H,s),3.96(1H,s),3.79(2H,d),3.51(1H,m),3.19(1H,m),2.78(2H,m),2.63(1H,s),2.48(5H,m),2.14(1H,m),1.96(2H,m),1.81(2H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m),1.21(3H,d)
实施例126：4-((3-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：210mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,m),6.60(2H,m),6.11(1H,s),5.89(1H,m),4.17(2H,s),3.96(1H,s),3.79(2H,d),3.51(1H,m),3.19(1H,m),2.78(2H,m),2.63(1H,s),2.48(5H,m),2.14(1H,m),1.96(2H,m),1.81(2H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m),1.21(3H,d)
实施例127：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：170mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.04(1H,s),5.73(1H,d),4.79(2H,d),4.15(1H,m),3.84(2H,d),3.72(1H,m),3.57(1H,m),2.92(2H,m),2.80(1H,s),2.49(7H,m),2.11(2H,m),1.91(3H,m),1.38(2H,m),1.28(2H,m),1.21(3H,d)
实施例128：N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：180mg/收率：74％)。
1H NMR(400,DMSO-d6):8.23(2H,s),7.85(1H,t),7.33(2H,d),6.88(2H,d),6.05(1H,s),4.76(1H,d),4.68(2H,d),4.53(1H,t),3.84(2H,d),3.49(1H,m),3.34(2H,m),3.10(2H,m),2.89(2H,m),2.21(7H,m),1.91(2H,d),1.65(1H,m),1.18(5H,m)
实施例129：4-((3-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：180mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.64(2H,m),5.89(1H,s),5.80(1H,s),4.15(3H,m),3.79(2H,d),3.59(1H,d),3.45(1H,m),2.87(1H,s),2.75(2H,m),2.48(5H,m),1.94(5H,m),1.48(9H,s),1.26(5H,m)
实施例130：4-((3-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：170mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.62(2H,m),5.89(1H,s),5.83(1H,s),4.16(3H,m),3.79(2H,d),3.69(1H,d),2.95(1H,m),2.76(2H,m),2.49(5H,m),1.98(5H,m),1.49(9H,s),1.26(5H,m)
实施例131：4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：205mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,t),6.63(2H,m),6.55(1H,m),5.88(1H,s),4.18(3H,m),3.81(3H,m),3.61(4H,m),2.78(2H,m),2.45(5H,m),1.82(7H,m),1.47(9H,m),1.25(2H,m)
实施例132：4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氨基-1,2-丙二醇代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：165mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.13(1H,t),6.63(2H,m),6.55(1H,m),5.88(1H,s),4.18(3H,m),3.81(3H,m),3.61(4H,m),2.78(2H,m),2.45(5H,m),1.82(7H,m),1.47(9H,m),1.25(2H,m)
实施例133：(2S)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替吗啉(获得的量：160mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.92(1H,m),6.67(1H,m),6.07(1H,s),5.34(1H,s),4.61(1H,m),4.24(2H,d),4.11(2H,m),3.92(2H,d),3.64(1H,m),3.58(1H,m),3.14(2H,t),2.91(1H,m),2.48(6H,m),2.14(4H,m),1.91(3H,m),1.42(2H,m),1.32(6H,d)
实施例134：(2S)-1-(3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
使用3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺，以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物(获得的量：210mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.92(1H,m),6.67(1H,m),6.07(1H,s),5.34(1H,s),4.61(1H,m),4.24(2H,d),4.11(2H,m),3.92(2H,d),3.64(1H,m),3.58(1H,m),3.14(2H,t),2.91(1H,m),2.54(2H,m),2.48(6H,m),2.14(4H,m),1.91(3H,m),1.42(2H,m),1.32(6H,d)
实施例135：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-(+)-3-吡咯烷醇代替(R)-2-氨基丙-1-醇(获得的量：220mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.87(2H,d),6.07(1H,s),4.80(2H,d),4.55(1H,d),3.85(2H,d),3.65(4H,m),2.94(2H,t),2.48(7H,m),2.00(7H,m),1.40(2H,m),1.18(3H,m)
实施例136：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例8>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇(获得的量：215mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.87(2H,d),6.04(2H,s),4.80(2H,d),3.96(1H,m),3.85(2H,d),3.52(1H,m),3.14(1H,m),2.96(2H,t),2.46(8H,m),2.18(2H,m),1.96(3H,m),1.38(2H,m),1.24(6H,m)
实施例137：4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙胺代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：180mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.14(1H,t),6.64(2H,m),5.88(1H,s),5.74(1H,s),4.17(2H,m),3.79(2H,d),2.78(3H,m),2.46(5H,m),1.87(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m),0.78(2H,m),0.48(2H,m)
实施例138：4-((3-氟-4-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氟乙胺代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：160mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.64(2H,m),6.04(1H,m),5.89(1H,s),4.57(2H,m),3.79(2H,d),3.58(2H,m),2.78(2H,m),2.54(5H,m),1.92(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m)
实施例139：N-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐代替吗啉(获得的量：190mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.92(1H,m),6.67(1H,m),6.07(1H,s),4.61(1H,m),4.24(2H,d),4.11(2H,m),3.92(2H,d),3.64(1H,m),3.58(1H,m),3.14(2H,t),2.91(1H,m),2.48(6H,m),2.14(4H,m),1.91(3H,m),1.42(2H,m),1.32(6H,d)
实施例140：N-(3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
使用3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸和(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，以如<实施例112>中的相同的方式制备标题化合物(获得的量：145mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.92(1H,m),6.67(1H,m),6.07(1H,s),4.61(1H,m),4.24(2H,d),4.11(2H,m),3.92(2H,d),3.64(1H,m),3.58(1H,m),3.14(2H,t),2.91(1H,m),2.54(2H,m),2.48(6H,m),2.14(4H,m),1.91(3H,m),1.42(2H,m),1.32(6H,d)
实施例141：4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2-二氟乙胺代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：190mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.64(2H,m),6.04(1H,m),5.89(2H,s),4.28(2H,m),3.79(2H,d),3.70(2H,m),2.78(2H,m),2.54(5H,m),1.92(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m)
实施例142：4-((3-氟-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例125>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替(S)-1-氨基-2-丙醇(获得的量：175mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.15(1H,t),6.64(2H,m),6.04(1H,m),5.89(1H,s),4.28(2H,m),3.99(1H,m),3.79(2H,d),2.78(2H,m),2.54(5H,m),1.92(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m)
实施例143：((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
在氮气气氛下，将400mg的(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在100ml烧瓶中的30ml的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加0.4ml的TEA和215mg的(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将400mg的HATU逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续一小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50ml的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且干燥以制备作为白色固体的标题化合物(获得的量：450mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,d),3.86(4H,m),3.44(2H,m),3.12(2H,m),2.85(2H,m),2.69-1.85(19H,m),1.47(2H,m),1.32(6H,d)
实施例144：((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：470mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.02(1H,s),4.24(2H,d),3.86(4H,m),3.44(2H,m),3.12(2H,m),2.85(2H,m),2.69-1.85(19H,m),1.47(2H,m),1.32(6H,d)
实施例145：((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐的制备
在氮气气氛下，将150mg的((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮溶解在100ml烧瓶中的20ml的二氯甲烷中，并且然后搅拌。将0.08ml的溶解在二氧六环中的4N HCl逐滴地添加至其，并且然后将产生的混合物在室温下搅拌持续3小时。在除去溶剂之后，缓慢地逐滴地添加30ml的丙酮。将产生的固体过滤，用10ml的乙酸乙酯洗涤，并且然后干燥以制备作为白色固体的标题化合物(获得的量：220mg/收率：84％)。
1H NMR(400,D2O):7.07(2H,d),6.55(2H,d),5.81(1H,s),4.12-3.28(11H,m),2.93-2.62(11H,m),2.44(2H,m),2.12(5H,m),2.81(1H,m),1.52(4H,m),1.08(6H,d),0.95(2H,s)
实施例146：((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：210mg/收率：83％)。
1H NMR(400,D2O):7.07(2H,d),6.55(2H,d),5.81(1H,s),4.12-3.28(11H,m),2.93-2.62(11H,m),2.44(2H,m),2.12(5H,m),2.81(1H,m),1.52(4H,m),1.08(6H,d),0.95(2H,s)
实施例147：((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用D-脯氨醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：220mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.16(1H,m),4.29(1H,m),4.22(2H,d),3.86(2H,d),4.65(4H,m),3.13(2H,m),2.91(1H,m),2.77-2.28(5H,m),2.01(8H,m),1.61(1H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例148：((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用L-脯氨醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：180mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.16(1H,m),4.29(1H,m),4.22(2H,d),3.86(2H,d),4.65(4H,m),3.13(2H,m),2.91(1H,m),2.77-2.28(5H,m),2.01(8H,m),1.61(1H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例149：((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用D-β-脯氨醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：175mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.22(2H,d),3.86(2H,d),3.81-3.24(6H,m),3.13(2H,m),2.91(1H,m),2.77-2.28(6H,m),2.01(6H,m),1.61(1H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例150：((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用L-β-脯氨醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：210mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.22(2H,d),3.86(2H,d),3.81-3.24(6H,m),3.13(2H,m),2.91(1H,m),2.77-2.28(6H,m),2.01(6H,m),1.61(1H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例151：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-((羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：85mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.02(2H,d),4.29(1H,m),3.86(2H,d),3.79-3.24(6H,m),2.75-1.89(17H,m),1.65(1H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例152：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备
在氮气气氛下，将300mg的4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在100ml烧瓶中的30ml的DMF中，并且搅拌。相继地向其逐滴地添加0.2ml的TEA和110mg的L-β-脯氨醇，并且然后将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将300mg的HATU逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续一小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50ml的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且然后干燥以制备标题化合物(获得的量：230mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.86(2H,d),3.79-3.24(6H,m),2.92(2H,m),2.77-2.28(8H,m),2.19-1.65(10H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例153：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用D-β-脯氨醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：240mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.86(2H,d),3.79-3.24(6H,m),2.92(2H,m),2.77-2.28(8H,m),2.19-1.65(10H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例154：((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：470mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.93-3.71(4H,m),3.59-3.18(2H,m),2.92(2H,m),2.86-2.41(7H,m),2.30(6H,s),2.22-1.71(8H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例155：((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：440mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.93-3.71(4H,m),3.59-3.18(2H,m),2.92(2H,m),2.86-2.41(7H,m),2.30(6H,s),2.22-1.71(8H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例156：((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,D2O):8.28(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.31(1H,d),3.95-3.31(4H,m),3.14(2H,m),2.86(6H,s),2.72(1H,m),2.53-1.87(12H,m),1.63(1H,m),1.31(2H,m),1.09(3H,m)
实施例157：((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：170mg/收率：71％)。
1H NMR(400,D2O):8.28(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.31(1H,d),3.95-3.31(4H,m),3.14(2H,m),2.86(6H,s),2.72(1H,m),2.53-1.87(12H,m),1.63(1H,m),1.31(2H,m),1.09(3H,m)
实施例158：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-((羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：95mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.43(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.86(2H,d),3.79-3.24(6H,m),2.92(2H,m),2.77-2.28(8H,m),2.19-1.65(10H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例159：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：85mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.43(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.86(2H,d),3.79-3.24(6H,m),2.92(2H,m),2.77-2.28(8H,m),2.19-1.65(10H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例160：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-氟吡咯烷代替L-β-脯氨醇(获得的量：195mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.31(1H,m),4.78(2H,d),4.01-3.51(6H,m),2.92(2H,m),2.77-1.87(14H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例161：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：105mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.31(1H,m),5.01(2H,d),4.01-3.51(6H,m),2.92(2H,m),2.77-1.87(14H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例162：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷代替L-β-脯氨醇(获得的量：250mg/收率：84％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.85(2H,d),3.52(4H,m),2.92(2H,m),2.71-2.28(7H,m),2.17-1.85(9H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例163：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶代替L-β-脯氨醇(获得的量：250mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),3.85(2H,d),3.67-3.52(4H,m),2.92(2H,m),2.80(1H,m),2.61-1.85(11H,m),1.74-1.54(6H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例164：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基哌啶代替L-β-脯氨醇(获得的量：215mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,d),4.18(1H,m),3.89(2H,m),3.85(2H,d),3.28(2H,m),2.92(2H,m),2.80(1H,m),2.61-2.28(6H,m),2.09(1H,m),1.98(6H,m),1.55(2H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例165：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-哌啶甲醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：225mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(3H,m),4.08(1H,d),3.85(2H,d),3.55(2H,m),3.09(1H,m),2.92(2H,m),2.81(1H,m),2.65-2.28(7H,m),2.11(1H,m),2.04-1.75(7H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例166：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：100mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.03(2H,d),3.85(2H,d),3.52(4H,m),2.92(2H,m),2.71-2.28(7H,m),2.17-1.85(9H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例167：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：85mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.03(2H,d),3.85(2H,d),3.67-3.52(4H,m),2.92(2H,m),2.80(1H,m),2.61-1.85(11H,m),1.74-1.54(6H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例168：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：85mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.03(2H,d),4.18(1H,m),3.89(2H,m),3.85(2H,d),3.28(2H,m),2.92(2H,m),2.80(1H,m),2.61-2.28(6H,m),2.09(1H,m),1.98(6H,m),1.55(2H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例169：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的制备
以如<实施例145>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮代替((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮(获得的量：95mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.41(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.03(2H,m),4.72(1H,d),4.08(1H,d),3.85(2H,d),3.55(2H,m),3.09(1H,m),2.92(2H,m),2.81(1H,m),2.65-2.28(7H,m),2.11(1H,m),2.04-1.75(7H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例170：氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁烷代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(3H,m),4.15(4H,m),3.85(2H,d),2.91(2H,m),2.61-1.81(14H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例171：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁烷代替L-β-脯氨醇(获得的量：200mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),4.35(4H,m),3.85(2H,d),2.91(2H,m),2.71-1.81(13H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例172：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基乙基哌嗪代替L-β-脯氨醇(获得的量：220mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),3.85(2H,d),3.65(6H,m),2.91(2H,m),2.86-1.81(12H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例173：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-哌啶乙醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：230mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),3.69(1H,d),3.99(1H,d),3.85(2H,d),3.75(2H,m),3.09(1H,m),2.91(2H,m),2.86-1.41(17H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例174：N-乙氧基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-乙基羟胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：230mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),4.01(2H,m),3.85(2H,d),2.91(2H,m),2.71-1.81(12H,m),1.35(5H,m),1.21(3H,m)
实施例175：N-乙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(乙基氨基)乙醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：205mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),3.85(4H,m),3.71(1H,s),3.52(4H,m),2.91(2H,m),2.81-1.81(12H,m),1.35(2H,m),1.21(6H,m)
实施例176：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基乙醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：260mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(2H,m),4.78(2H,m),3.85(2H,d),3.78(2H,m),3.51(2H,m),2.91(2H,m),2.48(7H,m),2.21-1.81(5H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例177：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-2,2-二甲基丙醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：265mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.98(1H,m),4.78(2H,m),3.85(2H,d),3.49(2H,m),3.16(4H,m),2.91(2H,m),2.48(7H,m),2.21-1.81(5H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m),0.89(6H,d)
实施例178：1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)代替L-β-脯氨醇(获得的量：240mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.39(2H,m),4.78(2H,m),4.68(1H,m),4.02(1H,d),3.85(2H,d),3.65(6H,m),3.14(1H,m),2.91(2H,m),2.86-2.18(9H,m),2.15-1.59(13H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例179：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-甲氧基丙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-乙氧基丙胺代替L-β-脯氨醇(获得的量：240mg/收率：78％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.31(1H,m),6.06(1H,s),4.78(2H,m),3.85(2H,d),3.48(6H,m),2.91(2H,m),2.86-1.79(14H,m),1.35(2H,m),1.21(6H,m)
实施例180：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用糠胺代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.37(1H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.31(2H,m),6.06(1H,s),5.89(1H,m),4.78(2H,m),4.51(2H,d),3.85(2H,d),2.91(2H,m),2.59-1.81(12H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例181：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用二乙醇胺代替L-β-脯氨醇(获得的量：185mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.78(2H,m),3.88(6H,m),3.69(4H,m),3.15(2H,d),2.91(3H,m),2.59-1.83(11H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m)
实施例182：(4-羟基哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基哌啶代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：230mg/收率：80％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.16(1H,m),4.19(3H,m),3.98(1H,s),3.85(3H,m),3.21(4H,m),2.88(2H,m),2.62-1.85(11H,m),1.59(6H,m),1.32(6H,d)
实施例183：(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-哌啶甲醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：240mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.72(1H,s),4.22(2H,d),4.04(1H,d),3.85(2H,d),3.56(2H,m),3.11(3H,m),2.88(2H,m),2.62-1.75(13H,m),1.45(3H,m),1.32(6H,d)
实施例184：N-环丙基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：235mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.70(1H,s),4.21(2H,d),3.85(2H,d),3.11(2H,m),2.91(1H,m),2.76(1H,m),2.42(5H,m),1.98(5H,m),1.59(6H,m),1.32(6H,d),0.81(2H,m),0.51(2H,m)
实施例185：N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基丙醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：220mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.96(1H,m),4.21(2H,m),3.85(2H,m),3.66(2H,m),3.48(2H,m),3.20(1H,m),3.11(2H,m)2.89(1H,m),2.48(5H,m),2.01(5H,m),1.71(2H,m),1.59(6H,m),1.32(6H,d)
实施例186：(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-哌啶乙醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：205mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.69(1H,d),4.21(2H,m),3.99(1H,d),3.85(2H,d),3.74(2H,m),3.20(3H,m),2.89(1H,m),2.81(1H,m),2.64-2.24(5H,m),2.12-1.69(8H,m),1.66(2H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d),1.19(2H,m)
实施例187：(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基乙基哌嗪代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：180mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.21(2H,m),3.85(2H,d),3.71(6H,m),3.12(2H,m),2.89(1H,m),2.81-2.24(12H,m),2.12-1.85(5H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例188：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-乙基羟胺盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：170mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.14(1H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),4.21(2H,m),3.99(2H,m),3.85(2H,d),3.12(2H,m),2.89(1H,m),2.62-2.28(5H,m),2.14-1.87(5H,m),1.46(2H,m),1.32(6H,d)
实施例189：N-环丙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丙胺代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,s),5.66(1H,s),4.78(3H,m),3.85(2H,d),2.91(2H,m),2.76(1H,s),2.61-2.30(7H,m),2.09(2H,m),1.91(3H,m),1.35(2H,m),1.21(3H,m),0.81(2H,m),0.50(2H,m)
实施例190：4-((4-(4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下，将400mg的4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酸溶解在100ml烧瓶中的30ml的DMF中，并且然后搅拌。将0.3ml的TEA逐滴地添加至其，又逐滴地添加90mg的2-氨基乙醇，并且将产生的混合物另外搅拌持续10分钟。将400mg的HATU逐滴地添加至其，并且将混合物在室温下搅拌持续一小时。在终止反应之后，在0℃下缓慢地添加50ml的蒸馏水，并且将产生的固体过滤，并且然后干燥以制备作为白色固体的标题化合物(获得的量：190mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.14(1H,m),6.04(1H,s),4.18(2H,s),3.79(4H,m),3.48(2H,m),2.75(3H,m),2.48(5H,m),2.11(1H,m),1.89(4H,m),1.48(9H,s),1.29(2H,m)
实施例191：4-((4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基-2,2-二甲基丙醇代替2-氨基乙醇(获得的量：230mg/收率：84％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.04(1H,s),5.99(1H,m),4.18(2H,s),4.01(1H,m),3.80(2H,d),3.16(4H,m),2.75(2H,m),2.48(5H,m),2.11(1H,m),1.89(4H,m),1.48(9H,s),1.29(2H,m),0.89(6H,d)
实施例192：4-((4-(4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-乙基羟胺盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：220mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.15(1H,s),7.33(2H,d),6.86(2H,d),6.04(1H,s),4.18(2H,s),4.00(2H,m),3.81(2H,m),3.48(2H,m),2.75(2H,m),2.48(5H,m),2.11(1H,m),1.89(4H,m),1.48(9H,s),1.29(5H,m)
实施例193：4-((4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(3H,d),6.82(2H,d),6.04(1H,s),4.59(1H,s),4.15(2H,s),3.95(1H,d),3.81(1H,s),3.09(1H,m),2.75-2.48(11H,m),2.29(2H,d),2.05-1.82(11H,m),1.47(11H,s),1.31(2H,m)
实施例194：4-((4-(4-(环丁基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丁胺盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：170mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.04(1H,m),5.69(1H,d),4.46(1H,m),4.18(2H,s),3.82(2H,d),2.75(2H,t),2.44-2.34(7H,m),2.12-1.71(9H,m),1.48(9H,s),1.29(2H,m)
实施例195：4-((4-(4-(环戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环戊胺代替2-氨基乙醇(获得的量：195mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.04(1H,m),5.54(1H,m),4.30-4.18(3H,m),3.81(2H,d),2.81(2H,m),2.56-2.32(5H,m),2.10-1.58(12H,m),1.48(9H,s),1.41-1.22(4H,m)
实施例196：4-((4-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-吗啉代哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：805mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.72(1H,m),4.16-4.02(3H,m),4.16-4.02(3H,m),3.82-3.74(6H,m),3.12(1H,m),2.83-2.26(13H,m),1.98-1.82(7H,m),1.48(9H,s),1.33(2H,m)
实施例197：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：220mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.34(2H,m),6.88(2H,m),6.07(1H,m),4.80(2H,m),3.85(2H,d),3.74(3H,s),3.24(3H,s),2.99-2.88(3H,m),2.54-2.33(6H,m),2.13-1.83(5H,m),1.41(2H,m),1.22(3H,m)
实施例198：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：240mg/收率：83％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(2H,s),7.33(2H,m),6.87(2H,m),6.03(1H,s),4.80(2H,m),3.84(5H,m),2.96(2H,m),2.57-1.93(13H,m),1.41(2H,m),1.20(3H,m)
实施例199：4-((4-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(乙基氨基)乙醇代替2-氨基乙醇(获得的量：170mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.05(1H,s),4.16(2H,s),3.80(3H,m),3.73(1H,m),3.57-3.44(4H,m),2.87-1.71(12H,m),1.47(9H,s),1.31-1.13(5H,m)
实施例200：4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基乙基哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：343mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.84(2H,m),6.04(1H,m),4.68(1H,m),4.16(2H,s),3.99(1H,m),3.81(4H,m),3.09(1H,m),2.78(3H,m),2.60(4H,m),2.29(1H,m),1.97-1.47(20H,m),2.31(4H,m)
实施例201：4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-羟基乙基哌嗪代替2-氨基乙醇(获得的量：331mg/收率：68％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.04(1H,m),4.16(2H,s),3.81-3.59(8H,m),2.78-2.49(14H,m),1.98-1.84(5H,m),1.47(9H,s),1.28(2H,m)
实施例202：4-((4-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷代替2-氨基乙醇(获得的量：357mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.06(1H,m),4.16(2H,s),3.81(2H,m),3.54(4H,m),2.75-2.28(7H,m),2.00-1.81(8H,m),1.48(9H,s),1.31(2H,m)
实施例203：4-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-乙基哌嗪代替2-氨基乙醇(获得的量：330mg/收率：59％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.04(1H,m),4.16(2H,s),3.81-3.59(6H,m),2.78(3H,m),2.52-2.26(10H,m),1.98-1.81(6H,m),1.47(9H,s),1.31(2H,m),1.141(3H,m)
实施例204：4-((4-(4-(哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：345mg/收率：67％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.05(1H,m),4.15(2H,s),3.81(2H,m),3.62-3.49(4H,m),2.79(3H,m),2.52(3H,m),2.31(1H,m),1.98-1.58(11H,m),1.47(9H,m),1.28(2H,m)
实施例205：4-((4-(4-(3-乙氧基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-乙氧基丙烷-1-胺代替2-氨基乙醇(获得的量：339mg/收率：64％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.36(1H,m),6.04(1H,m),4.17(2H,s),3.81(2H,d),3.57-3.40(6H,m),2.78(2H,m),2.52-2.36(5H,m),2.13(1H,m),1.97(1H,m),1.85-1.77(5H,m),1.47(9H,s),1.31-1.21(5H,m)
实施例206：4-((4-(4-(二(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用二乙醇胺代替2-氨基乙醇(获得的量：351mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.16(2H,m),3.91(2H,m),3.84(4H,m),3.63(4H,m),3.31(2H,s),2.90-2.30(7H,m),2.04-1.82(5H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
实施例207：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异哌啶甲酰胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：142mg/收率：53％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),5.68(2H,m),4.67(1H,m),4.16-3.98(3H,m),3.81(2H,m),3.17(1H,m),2.89-2.40(8H,m),1.99-1.63(10H,m),1.47(9H,m),1.29(2H,m)
实施例208：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：159mg/收率：51％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.54(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m)4.67(1H,m),4.23(2H,m),4.05(2H,m),3.85(2H,m),3.14(3H,m),2.94-2.46(12H,m),2.30(1H,m),2.10-1.94(12H,m),1.62-1.51(4H,m),1.31(6H,d)
实施例209：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-吗啉代哌啶代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：155mg/收率：58％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.75(1H,m),4.23(2H,m),4.02(1H,m),3.85(2H,d),3.52(4H,m),3.14(3H,m),2.97(1H,s),2.94-2.80(3H,m),2.59-2.47(9H,m),2.30(1H,m),2.07-1.91(7H,m),1.50(4H,m),1.29(6H,d)
实施例210：N-环戊基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环戊胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：171mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.04(1H,m),5.51(1H,m),4.26-4.20(3H,m),3.85(2H,d),3.14(2H,m),2.92(1H,m),2.46-2.37(5H,m),2.06-1.94(7H,m),1.68-1.61(5H,m),1.47-1.36(4H,m),1.32(6H,d)
实施例211：N-环丁基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丁胺盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：170mg/收率：63％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.68(2H,m),6.04(1H,m),5.71(1H,m),4.45(1H,m),4.23(2H,m),3.85(2H,m),3.13(2H,m),2.92(1H,m),2.42-2.34(7H,m),2.07-1.72(9H,m),1.47(2H,m),1.31(6H,d)
实施例212：(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：183mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),7.23-7.12(4H,m),6.87(2H,m),6.08(1H,m),4.80-4.74(2H,m),4.23(2H,m),3.91-3.78(4H,m),3.15(2H,m),3.08-2.87(4H,m),2.60(3H,m),2.36(1H,m),2.08-1.91(5H,m),1.60(2H,m),1.31(6H,d)
实施例213：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：174mg/收率：60％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.35(2H,m),7.24-7.12(4H,m),6.89(2H,m),6.12(1H,m),5.74-5.16(1H,m),4.79-3.56(6H,m),3.15-1.90(15H,m),1.62(2H,m),1.51-1.40(4H,m),1.31(6H,d)
实施例214：异吲哚啉-2-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异吲哚啉代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：170mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33-7.28(7H,m),6.88(2H,m),6.10(1H,m),4.95(4H,d),4.24(2H,m),3.92(2H,m),3.15(2H,m),2.94(1H,m),2.79(1H,m),2.64-2.37(4H,m),2.12-1.93(5H,m),1.51(2H,m),1.31(6H,d)
实施例215：1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4’-联哌啶代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：165mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.87(2H,m),6.05(1H,m),4.78(1H,m),4.23(2H,m),4.07(1H,m),3.85(2H,m),3.14(3H,m),2.94(1H,m),2.79(1H,m),2.56-2.25(9H,m),2.07-1.40(18H,m),1.31(6H,d)
实施例216：4-((4-(4-(1,4’-联哌啶-1’-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4’-联哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：169mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.76(1H,m),4.16-4.05(3H,m),3.81(2H,m),3.08(1H,m),2.83(3H,m),2.57-2.51(9H,m),2.30(1H,m),2.00-1.82(7H,m),1.63(4H,m),1.45(13H,m),1.31(2H,m)
实施例217：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(羟基亚氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备
在氮气下，将600mg的1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺溶解在100ml烧瓶中的THF/水混合物(30ml/10ml)中，并且搅拌。将200mg的碳酸氢钠逐滴地添加至其，又逐滴地添加170mg的羟胺盐酸盐，并且将产生的混合物在室温下搅拌持续3小时。在终止反应之后，将反应混合物在减压下蒸馏以除去溶剂。然后，将50ml的蒸馏水在0℃下缓慢地添加至其，并且将产生的固体过滤以获得包含以3:1的比率的E形式和Z形式的混合物(获得的量：485mg/收率：68％)。
实施例218：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶代替L-β-脯氨醇(获得的量：171mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.23(2H,s),7.32(2H,m),6.87(2H,m),6.05(1H,m),4.79(2H,m),4.59(1H,m),4.02(1H,m),3.84(2H,d),3.16(1H,m),2.95(2H,m),2.82-2.94(11H,m),2.29(2H,m),2.12-1.82(11H,m),1.51(2H,m),1.40(2H,m),1.31(3H,m)
实施例219：1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4’-联哌啶代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,m),6.87(2H,m),6.05(1H,m),4.79(3H,m),4.05(1H,m),3.84(2H,d),3.08(1H,m),2.95(2H,m),2.83(1H,m),2.58-2.44(11H,m),2.30(1H,m),2.12-1.87(7H,m),1.61(4H,m),1.52-1.30(6H,m),1.22(3H,m)
实施例220：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-吗啉代哌啶代替L-β-脯氨醇(获得的量：162mg/收率：58％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.33(2H,m),6.87(2H,m),6.05(1H,m),4.80-4.69(3H,m),4.05(1H,m),3.84(2H,d),3.76(4H,m),3.12(1H,m),2.95(2H,m),2.82(1H,m),2.65-2.44(11H,m),2.30(1H,m),2.13(1H,m),1.96-1.93(7H,m),1.48-1.30(4H,m),1.22(3H,m)
实施例221：4-((4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用糠胺代替2-氨基乙醇(获得的量：169mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.36(1H,m),7.31(2H,m),6.85(2H,m),6.34(1H,m),6.24(1H,m),6.03(1H,m),5.97(1H,m),4.49(2H,m),4.16(2H,s),3.81(2H,m),2.97(1H,m),2.78(2H,m),2.55-2.39(5H,m),2.12(1H,m),1.99-1.81(4H,m),1.47(9H,s),2.31(2H,m)
实施例222：4-((4-(4-(甲氧基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：166mg/收率：72％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.24(1H,m),7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.03(1H,m),4.17(2H,m),3.85-3.80(5H,m),2.79(2H,m),2.57-2.35(5H,m),2.09(1H,m),2.01-1.82(4H,m),1.59(1H,m),1.47(9H,s),1.32(2H,m)
实施例223：4-((4-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：171mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,m),6.86(2H,m),6.07(1H,m),4.16(2H,s),3.82(2H,m),3.74(3H,s),3.24(3H,s),2.99-2.73(4H,m),2.52-2.33(4H,m),2.07-1.82(5H,m),1.47(9H,s),2.33(2H,m)
实施例224：4-((4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,5-二氢-1H-吡咯代替2-氨基乙醇(获得的量：167mg/收率：63％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.34(2H,m),6.87(2H,m),6.08(1H,m),5.93(1H,m),5.85(1H,m),4.37(2H,m),4.60(2H,m),4.17(2H,s),3.82(2H,d),3.53(1H,m),2.79(2H,m),2.66-2.47(4H,m),2.36(1H,m),2.05-1.82(6H,m),1.47(9H,s),1.32(2H,m)
实施例225：4-((4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-羟基哌啶代替2-氨基乙醇(获得的量：174mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.16(3H,m),3.97(1H,m),3.87-3.80(3H,m),3.32-3.20(2H,m),2.97-2.72(4H,m),2.54-2.47(3H,m),2.31(1H,m),2.01-2.56(8H,m),1.56-1.51(2H,m),1.47(9H,s),1.32(2H,m)
实施例226：4-((4-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶甲醇代替2-氨基乙醇(获得的量：167mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.05(1H,m),4.73(1H,m),4.16(2H,s),4.04(1H,m),3.81(2H,d),3.54(2H,m),3.07(1H,m),2.80(3H,m),2.59-2.46(4H,m),2.30(1H,m),2.00-1.70(10H,m),1.47(9H,m),1.31(4H,m)
实施例227：1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶-4-甲腈代替L-β-脯氨醇(获得的量：165mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,m),6.87(2H,m),6.04(1H,m),4.80(2H,m),3.85-3.55(6H,m),2.95(3H,m),2.82(1H,m),2.58-2.44(5H,m),2.28(1H,m),2.11-1.89(9H,m),1.41(2H,m),1.22(3H,m)
实施例228：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用4-螺茚-哌啶盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：183mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.37-7.22(7H,m),6.91-6.83(4H,m),6.08(1H,m),4.80(3H,m),4.13(1H,m),3.85(2H,d),3.50(1H,m),3.19-2.87(4H,m),2.62-2.37(6H,m),2.10-1.93(7H,m),1.48-1.31(4H,m),1.23(3H,m)
实施例229：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替L-β-脯氨醇(获得的量：175mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,m),6.87(2H,m),6.05(1H,m),4.80(2H,m),4.01(4H,s),3.84-3.63(6H,m),2.95-2.82(3H,m),2.58-2.46(5H,m),2.31(1H,m),2.11-1.88(5H,m),1.75-1.70(5H,m),1.40(2H,m),1.22(3H,m)
实施例230：N-环戊基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用戊胺代替L-β-脯氨醇(获得的量：153mg/收率：58％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.23(2H,s),7.33(2H,m),6.87(2H,m),6.03(1H,m),5.55(2H,m),4.79(2H,d),4.26(1H,m),3.84(2H,d),2.95(2H,m),2.50-2.36(7H,m),2.09-1.92(7H,m),1.68-1.61(4H,m),1.40-1.33(4H,m),2.12(3H,m)
实施例231：N-环丁基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用环丁胺盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：165mg/收率：68％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,m),7.31(2H,m),6.86(2H,m),6.04(1H,m),5.74(1H,m),4.79(2H,d),4.47(1H,m),3.84(2H,d),2.95(2H,m),2.51-2.35(9H,m),2.09-2.06(2H,m),1.96-1.80(5H,m),1.75-1.69(2H,m),1.39(2H,m),1.22(3H,m)
实施例232：(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替L-β-脯氨醇(获得的量：173mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,m),7.34(2H,m),7.24-7.12(4H,m),6.87(2H,m),6.07(1H,m),4.74-4.73(4H,m),3.91-3.78(4H,m),2.97-2.89(5H,m),2.60-2.44(5H,m),2.36(1H,m),2.13-1.93(5H,m),1.41(2H,m),1.24(3H,m)
实施例233：4-((4-(4-(5-羟基戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-氨基戊醇代替2-氨基乙醇(获得的量：166mg/收率：67％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,m),6.84(2H,m),6.03(1H,m),5.73(1H,m),4.15(2H,s),3.81(2H,d),3.66(2H,m),3.32(2H,m),2.97(2H,d),2.78(2H,m),2.50-2.38(5H,m),2.09(1H,m),1.96-1.73(5H,m),1.58-1.52(5H,m),1.47(9H,s),1.44-1.22(5H,m)
实施例234：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(5-羟基戊基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-氨基戊醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：172mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.32(2H,m),6.86(2H,m),6.03(1H,m),5.66(1H,m),4.79(2H,d),3.84(2H,d),3.67(2H,m),3.33(2H,m),2.95(2H,m),2.50-2.38(7H,m),2.09-1.87(5H,m),1.69-1.30(10H,m),1.22(3H,m)
实施例235：(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,5-二氢-1H-吡咯代替L-β-脯氨醇(获得的量：184mg/收率：85％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.34(2H,m),6.88(2H,m),6.08(1H,m),5.93-5.84(2H,m),4.80(2H,d),4.37(3H,m),3.85(2H,d),3.53(1H,m),2.95(2H,m),2.65-2.32(7H,m),2.10-1.88(6H,m),1.37(2H,m),1.22(3H,m)
实施例236：4-((4-(4-((2-羟基乙基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-(甲基氨基)乙醇代替2-氨基乙醇(获得的量：162mg/收率：64％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,m),6.86(2H,m),6.07(1H,m),4.16(2H,s),3.84(4H,m),3.63-3.57(2H,m),3.18(3H,s),2.83-2.73(3H,m),2.54-2.46(3H,m),2.36(1H,m),2.03-1.82(5H,m),1.48(9H,s),1.32(2H,m)
实施例237：4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氨基-1,3-丙二醇代替2-氨基乙醇(获得的量：166mg/收率：68％)。
1H NMR(400,DMSO-d6):7.50(1H,d),7.35(2H,m),6.88(2H,m),6.04(1H,m),4.61(2H,m),4.03(2H,m),3.97(2H,m),3.82(2H,d),3.74(1H,m),3.41(4H,m),2.72(2H,m),2.44-2.19(5H,m),1.92-1.89(2H,m),1.74(2H,m),1.66(1H,m),1.39(9H,s),1.23(2H,m)
实施例238：4-((4-(4-(3-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基丙醇代替2-氨基乙醇(获得的量：172mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,m),6.03(2H,m),4.16(2H,s),3.81(2H,d),3.67(2H,m),3.50(2H,m),3.27(1H,m),2.78(2H,m),2.53-2.41(5H,m),2.12(1H,m),1.98-1.82(4H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s),1.31(2H,m)
实施例239：4-((4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替2-氨基乙醇(获得的量：185mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.35(2H,m),7.25-7.12(4H,m),6.86(2H,m),6.07(1H,m),4.84(2H,m),4.18(2H,s),3.91-3.78(4H,m),2.97-2.88(3H,m),2.79(2H,m),2.60-2.50(3H,m),2.33(1H,m),2.06-1.93(3H,m),1.86(2H,m),1.59(1H,s),1.48(9H,s),1.33(2H,m)
实施例240：4-((4-(4-(异吲哚啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异吲哚啉代替2-氨基乙醇(获得的量：181mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.36-7.29(6H,m),6.88(2H,m),6.10(1H,m),4.95(2H,s),4.86(2H,s),4.17(2H,s),3.83(2H,d),2.82-2.73(3H,m),2.63-2.37(4H,m),2.12(1H,m),2.02(2H,m),1.86(2H,m),1.64(1H,s),1.48(9H,s),1.33(2H,m)
实施例241：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(异吲哚啉-2-基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异吲哚啉代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.64-7.23(6H,m),6.89(2H,m),6.10(1H,m),4.95(2H,s),4.86(2H,s),4.80(2H,d),3.86(2H,d),2.96(2H,m),2.82(1H,m),2.63-2.36(6H,m),2.12-2.09(2H,m),2.02-1.93(3H,m),1.42-4.31(2H,m),1.22(3H,m)
实施例242：4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-甲基氨基丙醇代替L-β-脯氨醇(获得的量：175mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,d),4.76(2H,d),4.03(1H,s),3.84(2H,d),3.58(2H,t),3.50(2H,s),3.09(3H,s),2.96-2.80(4H,m),2.88-2.82(5H,m),2.55-2.44(1H,m),2.10-2.00(2H,m),1.99-1.89(3H,m),1.75(2H,m),1.38-1.31(2H,m),1.22(3H,t)
实施例243：N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-甲基氨基丙醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：174mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,m),4.21(2H,d),4.01(1H,t),3.84(2H,d),3.52(2H,t),3.50(2H,m),3.11(5H,m),2.90(2H,m),2.55-2.48(3H,m),2.34(1H,m),2.06-1.90(5H,m),1.73(2H,m),1.47(2H,m),1.31(6H,d)
实施例244：N-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用糠胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：159mg/收率：62％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.37(1H,s),7.30(2H,d),6.83(2H,d),6.34(1H,t),6.25(1H,d),6.03(1H,s),5.88(1H,t),4.48(2H,d),4.21(2H,d),3.84(2H,d),3.10(2H,t),2.90(1H,m),2.46(2H,m),2.06(2H,m),1.89(3H,m),1.49(2H,m),1.31(6H,d)
实施例245：N-(3-乙氧基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-乙氧基丙胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：167mg/收率：64％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.33(1H,t),6.04(1H,s),4.21(2H,d),3.84(2H,d),3.55(2H,t),3.47(2H,q),3.40(2H,q),3.11(2H,m),2.90(1H,m),2.52-2.36(5H,m),2.13-2.05(2H,m),1.97(2H,d),1.85-1.77(3H,m),1.47(2H,m),1.31(6H,d),1.23(3H,t)
实施例246：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：170mg/收率：67％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.39(1H,s),7.30(2H,d),6.83(2H,d),6.03(1H,s),4.22(2H,d),3.84(2H,d),3.80(3H,s),3.10(2H,t),2.90(1H,m),2.56-2.35(5H,m),2.05(2H,m),1.93(2H,d),1.43(2H,m),1.31(6H,d)
实施例247：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用N,O-二甲基羟胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：176mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.33(2H,d),6.85(2H,d),6.07(1H,d),4.21(2H,d),3.84(2H,d),3.74(3H,s),3.24(3H,s),3.07(2H,m),2.89(1H,m),2.52-2.33(4H,m),2.04(4H,m),1.97(2H,d),1.83(1H,m),1.46(2H,m),1.30(6H,s)
实施例248：N,N-二(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用二乙醇胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：157mg/收率：55％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.20(2H,d),3.90(2H,s),3.84(4H,m),3.60(4H,m),3.27(2H,s),3.10(4H,m),2.92(2H,m),2.50(2H,m),2.30(2H,m),2.05-1.87(5H,m),1.44(2H,m),1.30(6H,d)
实施例249：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用异哌啶甲酰胺代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：167mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),5.49(1H,s),5.36(1H,s),4.67(1H,m),4.21(2H,d),4.04(1H,d),3.85(2H,d),3.11(2H,m),2.89(1H,m),2.77-2.53(2H,m),2.50-2.31(4H,m),2.27(1H,m),2.06-1.94(7H,m),1.66(2H,m),1.41(2H,m),1.23(6H,d)
实施例250：1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-3-酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷-3-酮盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：189mg/收率：81％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,m),6.86(2H,d),6.04(1H,t),4.77(2H,d),3.99(4H,m),3.83(2H,d),2.92(2H,t),2.75(2H,t),2.66(2H,t),2.57(2H,m),2.48(2H,q),2.36(1H,m),2.10(2H,m),1.95(2H,d),1.40(2H,m),1.28(6H,d)
实施例251：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷-3-酮盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：177mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,m),6.85(2H,d),6.33(1H,t),6.05(1H,t),4.21(2H,d),4.04-3.95(4H,m),3.84(2H,d),3.14(2H,t),2.89(1H,q),2.77(2H,t),2.68(2H,t),2.55(3H,t),2.60-2.33(3H,m),2.06(3H,m),1.94(2H,d),1.44(2H,m),1.35(6H,s)
实施例252：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：170mg/收率：56％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,s),4.23(4H,m),3.91(3H,s),3.82-3.77(4H,m),3.11(2H,t),2.94(2H,q),2.89-2.45(5H,m),2.30(1H,m),2.05-1.90(5H,m),1.46(2H,m),1.30(6H,s)
实施例253：(Z)-(3,3-二(羟基甲基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(Z)-4,4-二(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟代替L-β-脯氨醇(获得的量：190mg/收率：79％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s)7.30(2H,d),6.85(2H,d),6.03(1H,s),4.77(2H,d),4.32(2H,d),3.92-3.67(11H,m),2.91(2H,t),2.80(1H,s),2.70-2.46(7H,m),2.32(1H,m),2.09-1.88(3H,m),1.36(2H,m),1.19(2H,t)
实施例254：(Z)-6-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(Z)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯代替L-β-脯氨醇(获得的量：177mg/收率：68％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.18(2H,s)7.29(2H,d),6.85(2H,d),6.03(1H,s),4.77(2H,d),4.32(2H,d),4.20(2H,m),3.95-3.89(7H,m),3.83(2H,d),2.92(2H,t),2.59-2.44(6H,m),2.32(1H,d),2.10(1H,s),1.96(4H,m),1.47(9H,s),1.36-1.28(4H,m))
实施例255：(Z)-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲酮盐酸盐的制备
在氮气气氛下，将150mg的<实施例254>中制备的(Z)-6-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯溶解在100ml烧瓶中的20ml的乙酸乙酯中，并且然后搅拌。将0.08ml的溶解在二氧六环中的4N HCl逐滴地添加至其，并且然后将产生的混合物在室温下搅拌持续3小时。将产生的固体过滤，用10ml的乙酸乙酯洗涤，并且然后干燥以制备作为白色固体的标题化合物(获得的量：130mg/收率：73％)。
1H NMR(400,MeOD):8.50(2H,s),7.34(2H,d),6.87(2H,d),6.06(1H,s),4.61(2H,d),3.99(3H,s),3.63(8H,s),3.49(2H,m),2.67(2H,q),2.54(1H,s),2.43(1H,s),2.16(3H,m),1.79(1H,m),1.52(2H,q),1.30(4H,m)
实施例256：4-((4-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-环丙基甲基哌嗪代替2-氨基乙醇(获得的量：169mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.17(2H,s),3.82(2H,d),3.72(2H,s),3.61(2H,s),2.77(3H,m),2.57-2.46(7H,m),2.28(3H,m),2.00-1.82(5H,m),1.48(9H,s),1.28(2H,m),0.89(1H,m),0.55(2H,q),0.12(2H,q)
实施例257：4-((4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：174mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.16(2H,s),3.92-3.73(2H,m),2.78(2H,t),2.56(1H,m),2.49-2.29(6H,m),2.04-1.97(3H,m),1.82(2H,d),1.47(9H,s),1.25(2H,m)
实施例258：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：175mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),4.77(2H,d),3.92-3.74(6H,m),2.92(2H,m),2.56-2.32(9H,m),2.11-1.88(5H,m),1.37(2H,m),1.22(3H,t)
实施例259：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：182mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.21(2H,d),3.92-3.74(6H,m),3.11(2H,m),2.94(1H,m),2.56-2.33(7H,m),2.06-1.94(5H,m),1.47(2H,m),1.31(6H,d)
实施例260：N-(5-羟基戊基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用5-氨基戊醇代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：185mg/收率：78％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,d),5.67(1H,t),4.19(2H,d),3.85(2H,d),3.65(2H,t),3.31(2H,q),3.07(2H,m),2.90(1H,m),2.51-2.38(5H,m),2.03(2H,m),1.85(3H,m),1.58(5H,m),1.43(5H,m),1.30(6H,d)
实施例261：4-((4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替2-氨基乙醇(获得的量：164mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.84(2H,d),6.03(1H,d),5.90(1H,t),4.17(2H,s),3.97(2H,m),3.81(2H,d),2.76(2H,t),2.57-2.42(5H,m),2.13-2.09(1H,m),1.99-1.85(2H,m),1.84(2H,d),1.47(9H,s),1.24(2H,m)
实施例262：4-((4-(4-(4-氰基环己烷羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,2,2-三氟乙胺代替2-氨基乙醇(获得的量：165mg/收率：67％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,s),4.17(2H,s),3.87-3.76(4H,m),3.63-3.50(2H,m),2.93(1H,m),2.82-2.73(3H,m),2.73-2.47(3H,m),2.28(1H,m),1.97-1.82(9H,m),1.47(9H,s),1.23(2H,m)
实施例263：4-((4-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替2-氨基乙醇(获得的量：177mg/收率：74％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.17(2H,s),4.01(4H,s),3.82-3.70(4H,m),3.63(2H,t),2.83-2.76(3H,m),2.53-2.47(2H,m),2.31(1H,m),2.02-1.90(3H,m),1.81(2H,d),1.73(4H,m),1.48(9H,s),1.25(2H,m)
实施例264：4-((4-(4-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]代替2-氨基乙醇(获得的量：183mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.37-7.31(4H,m),7.29-7.22(2H,m),6.91(1H,dd),6.87-6.83(3H,m),6.08(1H,t),4.76(2H,d),4.10(3H,m),3.81(2H,d),3.47(2H,t),3.05(1H,t),2.89(1H,m),2.79(2H,m),2.73-2.52(3H,m),2.37(1H,m),2.11-1.93(5H,m),1.83(2H,d),1.47-1.32(11H,m),1.23(2H,m)
实施例265：4-((4-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用吡咯烷-3-酮盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：159mg/收率：64％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.06(1H,d),4.17(2H,s),3.99(4H,m),3.81(2H,d),2.75(5H,m),2.60-2.42(5H,m),2.33-2.30(1H,m),2.06-1.94(33H,m),1.89(2H,d),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例266：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶-4-甲腈代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：174mg/收率：70％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,d),4.20(2H,d),3.84-3.50(6H,m),2.11(2H,m),2.93(2H,m),2.78(1H,m),2.52(3H,m),2.28(1H,m),2.05-1.89(9H,m),1.43(2H,m),1.29(9H,s)
实施例267：4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：180mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.20(2H,d),4.01(4H,s),3.85(2H,d),3.75(2H,m),3.63(2H,t),3.11(2H,m),2.94-2.83(2H,m),2.51(3H,m),2.31(1H,m),2.06-1.90(5H,m),1.73(4H,m),1.44(2H,m),1.31(6H,d)
实施例268：(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：194mg/收率：82％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.35-7.22(8H,m),6.91-6.84(4H,m),6.09(1H,t),4.75(1H,d),4.20(2H,d),4.10(1H,d),3.84(2H,d),3.49(1H,m),3.08(3H,m),2.89(2H,m),2.62-2.34(4H,m),2.19-1.94(7H,m),1.46(4H,m),1.31(6H,d)
实施例269：(3-(乙氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-乙基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：177mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.86(2H,d),6.05(1H,d),4.77(2H,d),4.24(2H,d),4.12(2H,m),3.85-3.77(4H,m),2.95(3H,m),2.78-2.45(7H,m),2.34(1H,m),2.10-1.90(5H,m),1.36(2H,m),1.29(3H,t),1.20(3H,t)
实施例270：4-((4-(4-(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：173mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.17(2H,s),3.86(3H,s),3.80-3.70(6H,m),2.82-2.48(10H,m),2.30(1H,m),2.02-1.91(3H,m),1.82(2H,d),1.48(9H,s),1.25(2H,m)
实施例271：4-((4-(4-(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((4-(4-氧代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺(获得的量：161mg/收率：66％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.16(2H,s),3.93-3.76(6H,m),2.83-2.73(5H,m),2.66-2.41(5H,m),2.30(1H,m),2.04-1.91(3H,m),1.82(2H,d),1.48(9H,s),1.22(2H,m)
实施例272：4-((4-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶-4-酮盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：172mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.06(1H,d),4.16(2H,s),3.99-3.87(6H,m),2.89(1H,m),2.85(2H,m),2.61-2.56(7H,m),2.35(1H,m),2.07-1.98(3H,m),1.84(2H,d),1.48(9H,s),1.24(2H,m)
实施例273：4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：169mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.06(1H,d),4.26(2H,d),4.16(2H,s),3.90(3H,s),3.77(4H,m),2.86-2.49(8H,m),2.32(1H,m),2.04-1.85(5H,m),1.48(9H,s),1.23(2H,m)
实施例274：1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶-4-酮盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：180mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,d),4.76(2H,d),3.96-3.83(6H,m),2.96-2.89(3H,m),2.61-2.45(9H,m),2.36(1H,m),2.11-2.03(2H,m),1.95(2H,d),1.34(2H,m),1.21(3H,t)
实施例275：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用哌啶-4-酮盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：184mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.06(1H,d),4.21(2H,d),3.98-3.84(6H,m),3.14(2H,m),2.90(2H,m),2.61-2.53(7H,m),2.35(1H,m),2.07-1.92(5H,m),1.51(2H,m),1.41(6H,d)
实施例276：(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮代替1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺(获得的量：183mg/收率：76％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.51(1H,m),7.31(2H,d),6.86(2H,d),6.06(1H,d),4.51(2H,s),3.84(2H,d),3.79-3.66(4H,m),3.11(2H,m),2.92(2H,m),2.87(2H,m),2.58-2.42(5H,m),2.33(1H,m),2.05(2H,m),1.94(3H,m),1.45(2H,m),1.43(9H,s)
实施例277：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮代替1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺(获得的量：166mg/收率：65％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),8.14(1H,d),7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),4.76(2H,d),3.84-3.70(6H,m),2.95(2H,m),2.84(1H,m),2.70(2H,m),2.67-2.42(7H,m),2.33(1H,m),2.10-1.91(5H,m),1.34(2H,m),1.20(3H,t)
实施例278：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：179mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),4.21(2H,d),3.86(3H,s),3.83-3.70(5H,m),3.63(1H,m),3.11(2H,m),2.92(2H,m),2.62-2.45(7H,m),2.40(1H,m),2.05-1.93(5H,m),1.44(2H,m),1.29(6H,d)
实施例279：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：173mg/收率：69％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.31(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),4.77(2H,d),3.87(3H,s),3.85-3.70(5H,m),3.63(1H,m),2.95(2H,m),2.88(1H,m),2.65-2.39(9H,m),2.40(1H,m),2.00-1.93(5H,m),1.33(2H,m),1.18(3H,t)
实施例280：4-((4-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例190>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁-3-酮盐酸盐代替2-氨基乙醇(获得的量：172mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.05(1H,d),4.85(4H,d),4.16(2H,s),3.81(2H,d),2.78(2H,t),2.63-2.37(5H,m),2.10-1.82(5H,m),1.48(9H,s),1.24(2H,m)
实施例281：4-((4-(4-(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用(4-(4-((4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺(获得的量：167mg/收率：66％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.80(1H,s),7.31(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,d),4.89(2H,d),4.74(2H,d),4.15(2H,s),3.87(2H,d),2.76(2H,t),2.58-2.29(5H,m),2.06-1.82(6H,m),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例282：4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：175mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,d),4.85(2H,m),4.69(2H,d),4.17(2H,s),3.91(3H,s),3.82(2H,d),2.76(3H,m),2.53-2.47(5H,m),2.29(2H,m),2.09-1.82(9H,m),1.48(9H,s),1.27(2H,m)
实施例283：1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮的制备
以如<实施例152>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁-3-酮盐酸盐代替L-β-脯氨醇(获得的量：175mg/收率：77％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.19(2H,s),7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.05(1H,d),5.02-4.76(2H,m),3.85(2H,d),2.95(2H,m),2.63-2.59(3H,m),2.58-2.48(3H,m),2.36(1H,m),2.11-2.06(2H,m),1.98-1.91(3H,m),1.34(2H,m),1.20(3H,t)
实施例284：1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮的制备
以如<实施例143>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用氮杂环丁-3-酮盐酸盐代替(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(获得的量：180mg/收率：75％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.85(2H,d),6.06(1H,d),4.88(2H,s),4.83(2H,s),4.21(2H,d),3.84(2H,d),3.12(2H,m),2.92(1H,m),2.63-2.53(4H,m),2.38(1H,m),2.07(2H,m),1.97-2.91(3H,m),1.44(2H,m),1.41(9H,d)
实施例285：(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮代替1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺(获得的量：184mg/收率：78％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.11(1H,s),7.32(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,d),4.87(2H,d),4.75(2H,d),4.21(2H,d),3.84(2H,d),3.11(2H,m),2.93(1H,m),2.58-2.42(4H,m),2.30(1H,m),2.09-2.02(2H,m),1.97-1.89(3H,m),1.43(2H,m),1.30(6H,d)
实施例286：(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：179mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.32(2H,d),6.84(2H,d),4.85(2H,m),4.69(2H,m),4.21(2H,d),3.96(3H,s),3.84(2H,d),3.11(2H,m),2.89(1H,m),2.59-5.47(4H,m),2.29(1H,m),2.07-1.89(5H,m),1.46(2H,m),1.36(6H,d)
实施例287：(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮的制备
以如<实施例217>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐(获得的量：177mg/收率：73％)。
1H NMR(400,CDCl3):8.20(2H,s),7.29(2H,d),6.85(2H,d),6.04(1H,d),4.85(2H,s),4.79(2H,d),4.72(2H,d),3.96(3H,s),3.84(2H,d),2.92(2H,m),2.55-2.41(6H,m),2.28(1H,m),2.14-1.92(5H,m),1.39(2H,m),1.20(3H,t)
实施例288：4-((4-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下搅拌的情况下，将470mg的4-((4-(4-(3-(氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在1,000ml烧瓶中的100ml的THF中。在将产生的混合物冷却至5℃的温度之后，缓慢地逐滴地添加80mg的硼氢化钠，并且然后将混合物搅拌持续5分钟。在终止反应之后，将300ml的蒸馏水缓慢地添加至其，并且将混合物用500ml的乙酸乙酯萃取，用100ml的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并且然后通过二氧化硅柱色谱法分离以制备标题化合物(获得的量：432mg/收率：71％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.03(1H,d),4.71(1H,m),4.42(1H,t),4.28-4.07(4H,m),3.92(1H,dd),3.81(2H,d),2.76(2H,t),2.63(1H,d),2.52-2.43(4H,m),2.27(1H,m),2.01-1.82(5H,m),1.48(9H,s),1.26(2H,m)
实施例289：(3-羟基氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮的制备
以如<实施例288>中的相同的方式制备标题化合物，除了使用1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮代替4-((4-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(获得的量：402mg/收率：66％)。
1H NMR(400,CDCl3):7.30(2H,d),6.84(2H,d),6.04(1H,d),4.70(1H,m),4.43(1H,t),4.30(1H,dd),4.23(2H,d),4.09(1H,m),3.92(1H,dd),3.84(2H,m),3.14(2H,m),2.97(2H,d),2.88(1H,m),2.55(1H,m),2.53-2.43(3H,m),2.27(1H,m),2.07-2.02(1H,m),1.94(3H,m),1.84(1H,m),1.44(2H,m),1.31(6H,d)
比较实施例1：N-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5-硝基-6-[4-(3-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)]嘧啶-4-胺的制备
使用国际公布第WO 2004/065380号中已知的方法，制备N-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5-硝基-6-[4-(3-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)]嘧啶-4-胺。
比较实施例2：2-(4-甲磺酰基苯基)-5-({1-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶的制备
使用国际公布第WO 2008/070692号中已知的方法，制备2-(4-甲磺酰基苯基)-5-({1-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶。
比较实施例3：二甲双胍的制备
使用国际公布第WO 2010/146604 A2号中已知的方法制备二甲双胍。
比较实施例4：***的制备
使用国际公布第WO 2002/083631 A1号中已知的方法制备***。
比较实施例5：毛喉素的制备
使用国际公布第WO 1991/017154 A1号中已知的方法制备毛喉素。
实施例1至实施例466中制备的化合物的化学结构在以下表1中被总结和列出。在表1中，基团‘-Boc’是
【表1】
实验实施例1：cAMP活性的评估
为了检查根据本发明的环己烯衍生物是否活化环磷酸腺苷(cAMP)，如下进行实验。
具体地，作为包含G蛋白偶联受体119(GPR-119)的源于仓鼠的β细胞，HIT-T15细胞(韩国细胞系库(Korean Cell Line Bank))被用于确定响应于GPR-119的刺激的cAMP的细胞内活化。将HIT-T15细胞以每孔60,000个细胞涂布在96孔板上。在涂布的第二天，将细胞用变化的浓度的根据本发明的实施例化合物中的每种来处理，并且在37℃下温育持续一小时。在此情况下，以在从0.0032μM至10μM的范围内的六个浓度使用处理的化合物中的每种以处理细胞。
使用可商购自Cis Bio Inc.(Bedford,MA)的cAMP动力学试剂盒，根据制造商说明书测量环磷酸腺苷(cAMP)活性。使细胞裂解，并且使用D2标记的cAMP和穴状化合物标记的抗cAMP抗体通过竞争性免疫测定法确定cAMP的水平。在Flex Station(MolecularDevices)中读取荧光。当D2和穴状化合物接近时，观察到荧光共振能量转移(FRET)，并且然后测量为665nm/620nm的荧光比率。在细胞裂解液中的未标记的cAMP与D2标记的cAMP竞争抵抗穴状化合物标记的抗体。因为测量的FRET信号强度的降低表示细胞中的cAMP的水平，所以化合物的cAMP活性被计算为通过调整二甲基亚砜(DMSO)的量的FRET信号的变化。计算的EC50值在以下表2中被列出。
【表2】
如在表2中所列出的，揭示的是，根据本发明的化合物即使在非常低的浓度下也活化cAMP。揭示的是，大部分根据本发明的化合物具有200nM或更小的EC50值。更特定地，揭示的是，实施例2、实施例3、实施例5至实施例7、实施例13、实施例16、实施例21、实施例22、实施例34、实施例35、实施例44、实施例45、实施例48、实施例49、实施例53、实施例54、实施例56至实施例58、实施例60、实施例61、实施例64至实施例66、实施例69至实施例74、实施例76、实施例77、实施例79、实施例81、实施例82、实施例84、实施例85、实施例89至实施例91、实施例93、实施例95至实施例98、实施例105至实施例107、实施例114至实施例119、实施例123、实施例135、实施例147至实施例150、实施例152、实施例158至实施例169、实施例172、实施例173、实施例175、实施例177、实施例181-183、实施例186、实施例195、实施例197、实施例199、实施例200、实施例202至实施例204、实施例213、实施例217、实施例220、实施例223至实施例229、实施例235、实施例236、实施例239、实施例242、实施例243、实施例247、实施例250至实施例254、实施例256至实施例259、实施例262至实施例279、实施例286以及实施例289具有50nM或更小的高的EC50值。从这些结果可以看到，根据本发明的环己烯衍生物通过刺激GPR-119受体而具有优良的活化cAMP的效果。
因此，由于根据本发明的环己烯衍生物具有优良的活化cAMP的效果，所以环己烯衍生物活化GPR-119，并且因此能够对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、以及X综合征的药物组合物是有用的。
实验实施例2：口服葡萄糖耐量测试(OGTT)
为了评估根据本发明的环己烯衍生物的体内有效的效果，如下进行实验。
具体地，使高脂肪饮食模型中的雄性C57BL/6J(C57黑色6)大鼠(8周龄至10周龄)适应环境持续至少7天，并且仅健康的大鼠群被选择并且经历口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。将大鼠禁食持续12小时至15小时，并且然后随机分成具有每组五只大鼠的组。其后，将根据本发明的实施例1、实施例14、实施例48、实施例69、实施例80、实施例118、实施例139、实施例147、实施例148、实施例169、实施例190、实施例199、实施例200、实施例204、实施例227、以及比较实施例1和比较实施例2的化合物中的每种以20mg/kg的剂量施用至大鼠。在此情况下，将媒介物(0.5％，羧甲基纤维素(CMC))作为未治疗的组施用，并且将连同媒介物施用的化合物的剂量以10ml/kg口服施用。在施用30分钟之后，将葡萄糖(2g/kg)以10ml/kg的剂量口服施用。使用Accu-Chek活性条(Rosche Diagnostic Co.)测量血糖水平。在此情况下，通过尾静脉穿刺收集的血液中的葡萄糖水平在葡萄糖施用之后的-30分钟、0分钟、20分钟、40分钟、60分钟和120分钟的时间点被测量。结果在以下表3中被列出。
【表3】
在表3中，单位“％AUC(曲线下面积)”表示降血糖水平。
如在表3中所列出的，可以看到，根据本发明的实施例化合物具有平均20％的降血糖效果以及相比于未治疗组中的那些，高的体内有效效果。此外，揭示的是，作为本领域已知的GPR-119蛋白活化剂的比较实施例1和比较实施例2的化合物分别具有13.5％和15.3％的降血糖效果，而根据本发明的实施例化合物具有优于比较实施例1和比较实施例2的化合物的降血糖效果(超过19.1％)。
因此，由于根据本发明衍生物的环己烯衍生物具有优良的活化GPR-119蛋白的效果，所以环己烯衍生物具有非常优良的降血糖效果，从而呈现优良的促进胰岛素分泌的效果。因此，包含作为活性成分的环己烯衍生物的药物组合物能够作为用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物是有用的。
实验实施例3：对饮食诱导肥胖症(DIO)模型中的体重减轻和降血糖效果两者的同时评估
为了同时评估根据本发明的环己烯衍生物的体重减轻和降血糖效果两者，如下进行实验。
具体地，用高脂肪饮食(Lab.Diet Co.)喂养饮食诱导肥胖症模型中的雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(约4周龄)持续约10周以诱导高脂肪饮食诱导肥胖症(DIO)。随机选择经历高脂肪饮食的大鼠，并且分成组(n＝8)用于分别施用。将比较实施例3和比较实施例4以及实施例48和实施例119的化合物施用至分开的DIO大鼠每个组持续4周。
DIO大鼠的体重在4周的施用时间段期间每周测量两次以记录体重的变化。结果在图1中被示出。在4周施用时间段结束时，如下使用口服葡萄糖耐量测试(OGTT)评估降血糖效果。
具体地，施用比较实施例3(300mg/kg)以及实施例48和实施例119(10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg)的化合物中的每种，并且在施用30分钟之后口服施用2g/kg的葡萄糖。使用Accu-Chek活性条(Active Strip)(Roche diagnostic Co.)确定血糖水平。在此情况下，通过尾静脉穿刺收集的血液中的葡萄糖水平在葡萄糖施用之后的-30分钟、0分钟、20分钟、40分钟、60分钟和120分钟的时间点被测量。相应的组的曲线下面积(AUC)值(％)从基于在相应的时间点测量的血糖水平的结果来计算以评估降血糖效果。结果在图2A和2B中示出[图2A：实施例48，和图2B：实施例119]。
图1是确定在根据本发明的实施例48和比较实施例3和比较实施例4的化合物被施用至饮食诱导肥胖症(DIO)大鼠模型持续4周之后，大鼠的体重的变化的图(在图1中，术语“未治疗的组(媒介物)”代表在高脂肪DIO大鼠模型中的未治疗的组；并且术语“瘦的”代表在正常SD大鼠模型而不是疾病模型中的未治疗的组)。
图2A是用于评估当在根据本发明的实施例48和比较实施例3的化合物的4周施用时间段结束时，以及在实施例48和比较实施例3的化合物的施用的30分钟之后在DIO大鼠模型中施用葡萄糖时，降血糖效果随时间的图。
图2B是用于评估当在根据本发明的实施例119的化合物的4周施用时间段结束时，以及在实施例119的化合物的施用的30分钟之后在DIO大鼠模型中施用葡萄糖时，降血糖效果随时间的图。
如在图1中所示出，确证的是，相比于当比较实施例3和比较实施例4的化合物分别以300mg/kg和5mg/kg的剂量被施用时，根据本发明的实施例48的化合物当以10mg/kg、20mg/kg、以及50mg/kg的剂量施用时，具有较高的体重减轻效果。更特定地，揭示的是，观察到体重减轻持续到比较实施例3和比较实施例4的化合物的口服施用(分别地，300mg/kg和5mg/kg)之后2周，但体重在口服施用的2周之后反而增加。另一方面，揭示的是，观察到持久的体重减轻持续到根据本发明的实施例48的化合物的口服施用(10mg/kg、20mg/kg、以及50mg/kg)之后4周。
如在图2A中所示出的，确证的是，根据本发明的实施例48的化合物当以10mg/kg、20mg/kg、以及50mg/kg的剂量施用时，具有约18％至25％的降血糖效果。更特定地，揭示的是，比较实施例3的化合物当以300mg/kg的剂量口服施用时，具有约22％的降血糖效果，而根据本发明的实施例48的化合物当以50mg/kg的剂量口服施用时，具有约25％的降血糖效果，指示实施例48的化合物具有显著地优于比较实施例3的化合物的降血糖效果。此外，如在图2B中所示出的，当假定未治疗组中的降血糖效果是0时，确证的是，根据本发明的实施例119的化合物当以10mg/kg、20mg/kg、以及50mg/kg的剂量施用时，具有约10％至15％的降血糖效果。
因此，根据本发明的环己烯衍生物在口服施用的时间段期间具有优良的体重减轻和降血糖效果，并且这些效果还同时被表达。因此，包含作为活性成分的环己烯衍生物的药物组合物能够作为用于治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物是有用的。
实验实施例4：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌的促进的评估
为了评估根据本发明的环己烯衍生物对于促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌的效果，如下进行实验。
将是人类肠上皮细胞的NCI-H716细胞以每孔1×106个细胞涂布在12孔上。48小时之后，将细胞在无血清培养基中挨饿持续2小时，并且用变化的浓度的siptagliptin(其是二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂)和比较实施例1(1μM、10μM、30μM)、比较实施例5(10μM)、实施例48(1μM、10μM、30μM)、以及实施例291(1μM、10μM、30μM)的化合物处理。一小时之后，回收上清液以确定分泌的GLP-1肽的量。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA；Millipore,EGLP-35K)进行GLP-1测量，并且分泌的GLP-1肽的量通过单位“pM”来指示。结果在图3中被示出。
图3是对于当NCI-H716细胞(其是人类肠上皮细胞)用根据本发明的比较实施例1和比较实施例5以及实施例48的化合物来治疗时，分泌的GLP-1的量绘制的图。
如在图3中所示出的，确证的是，当细胞用增加的浓度的根据本发明的实施例48的化合物(1μM、10μM、以及30μM)处理时，GLP-1以约340pM至470pM分泌。更特定地，揭示的是，当比较响应于比较实施例1和实施例48的处理的化合物的浓度而分泌的GLP-1的量时，在所有1μM、10μM以及30μM处理的组中，实施例48的化合物比比较实施例1的化合物更高水平地诱导GLP-1分泌。
因此，根据本发明的环己烯衍生物具有通过GPR-119的活化诱导GLP-1分泌的优良的效果。因此，包含作为活性成分的环己烯衍生物的药物组合物能够作为用于治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物是有用的。
实验实施例5：急性毒性测试
为了评估根据本发明的环己烯衍生物的急性毒性，如下进行实验。
由Nara Biotech Co.Ltd供应五只7周龄雌性Ihara白内障大鼠(ICR)，在育种农场中居住，并且适应新的环境，同时用一般固体饲料和水喂养。当大鼠8周龄时，进行实验。保持环境条件不变：23±3℃的设定温度，55±15％的湿度，150Lux至300Lux的照明、10次/小时至20次/小时的通风率，以及12小时的光照时间(光-暗循环：在上午8时光照而在下午8时熄灯)。作为饲料，已经通过暴露至辐照被灭菌的用于实验室动物的固体饲料(5L79LabDiet,Purina Mills,Richmond,IN,USA)由Orientbio Inc.来提供，使得允许大鼠自由地消耗固体饲料。作为水，流水使用紫外灭菌器和超滤***被消毒，并且然后被提供，使得允许大鼠自由地饮用水瓶中的水。根据ChemOn Inc.的标准操作程序(SOP)进行水和饲料中的污染物的分析。将本发明的实施例48和实施例119中制备的化合物中的每种稀释成在媒介物(1％PEG)中2,000mg/kg的浓度，并且使用用于大鼠的口服zonde，将测试化学品每天一次灌胃地施用至五只大鼠的每个组，并且在测试时间段期间一天两次观察动物的总体状况、毒性症状、以及死亡率。
因此，确证的是，雌性ICR大鼠的百分之50致死剂量(LD50)值大于或等于2g/kg。从这些结果，可以看到根据本发明的环己烯衍生物具有非常低的毒性。
因此，根据本发明的环己烯衍生物具有通过活化GPR-119促进cAMP的优良的效果，并且由于低细胞毒性还呈现对于人体非常高的安全性。因此，根据本发明的环己烯衍生物活化GPR-119，并且因此能够对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物是有用的。
同时，根据本发明的由式1代表的化合物可以被配制成若干类型，取决于期望的目的。以下是包含作为活性成分的根据本发明的由式1代表的化合物的代表性制备实施例，但本发明不限于此。
制备实施例1：药物制剂的制备
1-1：粉剂的制备
式1的化合物 500mg
乳糖 100mg
滑石 10mg
将组分混合，并且填充在密封的包装中以制备粉剂。
1-2：片剂的制备
根据制备片剂的常规的方法，将组分混合，并且压片以制备片剂。
1-3：胶囊的制备
根据制备胶囊的常规的方法，将组分混合，并且填充在明胶胶囊中以制备胶囊。
1-4：可注射溶液的制备：
式1的化合物 500mg
用于注射的无菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据制备可注射的溶液的常规的方法制备可注射的溶液，使得一个安瓿(2ml)包含上文提及的组分的含量。
1-5：溶液的制备：
根据制备溶液的常规的方法，通过以下来制备溶液：将各组分溶解在纯化水中，向其添加适量的柠檬香料，将所有组分混合，添加纯化水至产生的混合物使得混合物的最终量被调整至100ml，将混合物放到棕色小瓶中，并且将混合物灭菌。
【工业可适用性】
根据本发明的环己烯衍生物、或其光学异构体或药学上可接受的盐活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且同时诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(其是神经分泌蛋白)的释放以同时呈现体重减轻和降血糖效果，并且因此对于用于预防或治疗代谢疾病例如肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、X综合征等等的药物组合物可以是有用的。

Claims (12)

1.一种由以下式1代表的化合物，或其异构体或药学上可接受的盐：
[式1]
其中R1是-H、-OH、C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中
所述被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；
R2是-H、-OH、卤素、C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
R3是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基C1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C1-10直链的或支链的烷基、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)mC(＝O)OR7、或-(CH2)pC(＝O)NR8R9，其中：
R5和R6各自独立地是-H、-Boc或C1-5直链的或支链的烷基，
R7是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且
R8和R9可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：
所述被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN、C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、以及-C(＝O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基；
n、m和p各自独立地是在从1至10的范围内的整数；
R4是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-10直链的或支链的烷基、或C1-10直链的或支链的烷氧基；
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：
所述被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-5直链的或支链的烷基、C1-5直链的或支链的烷氧基、未被取代的C3-10环烷基C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR12R13、-NR14R15、以及＝NR16；或以螺环方式被与未被取代的C6-10芳基稠合的C5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，
R12、R13、R14、和R15各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且R16是-H、-OH、或C1-5直链的或支链的烷氧基，
条件是，所述稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且
所述取代和所述稠合在所述未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
2.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中R1是C1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中
所述被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；
R2是-H或卤素；
R3是未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C1-10直链的或支链的烷基、C1-10直链的或支链的烷氧基、C1-10直链的或支链的烷氧基C1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C1-10直链的或支链的烷基、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)mC(＝O)OR7、或-(CH2)pC(＝O)NR8R9，其中：
R5和R6各自独立地是-H或-Boc
R7是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且
R8和R9可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：
所述被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN以及-C(＝O)NR10R11，并且R10和R11各自独立地是-H，
n、m和p各自独立地是在从1至5的范围内的整数；
R4是-H、或未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-10直链的或支链的烷基；
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：
所述被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基C1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR12R13、-NR14R15、以及＝NR16；或以螺环方式被与未被取代的C6-10芳基稠合的C5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，
R12、R13、R14、和R15各自独立地是-H、或C1-5直链的或支链的烷基，并且R16是-OH、或C1-5直链的或支链的烷氧基，
条件是，所述稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且
所述取代和稠合在未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
3.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中R1是
R2是-H或-F；
R3是
R4是-H、甲基、乙基、或
条件是，R3和R4可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成 并且
A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。
4.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中由式1代表的化合物是选自由以下组成的组的化合物：
(1)4-((4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(5)4-((4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(6)4-((4-(4-(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(7)4-((4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(8)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(9)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(10)4-((6-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(11)4-((6-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(12)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(13)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(14)4-((6-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(15)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(16)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(17)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(18)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(19)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(20)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(21)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(22)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(23)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(24)4-((5-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(25)4-((5-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(26)4-((5-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(27)4-((5-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(28)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(29)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(30)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(31)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(32)4-((5-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(33)4-((5-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(34)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(35)N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(36)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(37)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(38)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(39)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(40)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(41)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(42)4-((5-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(43)4-((5-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(44)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(45)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(46)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(47)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(48)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(49)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(50)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(51)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(52)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(53)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(54)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(55)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(56)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；
(57)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(58)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(59)4-((2-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(60)4-((2-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(61)4-((2-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(62)4-((2-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(63)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(64)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(65)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(66)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(67)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(68)4-((5-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(69)4-((2-氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(70)4-((5-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(71)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(72)4-((5-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(73)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(74)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；
(75)N-(2-氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(76)3-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
(77)N-(3-氨基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(78)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(79)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(80)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(81)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(82)4-((2-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(83)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(84)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(85)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(86)4-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(87)4-((5-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(88)4-((5-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(89)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(90)4-((5-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(91)4-((5-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(92)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(93)N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(94)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(95)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(96)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(97)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(98)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；
(99)N-(2,2-二氟乙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(100)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；
(101)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；
(102)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；
(103)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(104)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(105)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(106)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(107)4-((4-(4-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(108)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(109)2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸甲酯；
(110)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸乙酯；
(111)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸；
(112)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(113)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(114)4-((4-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(115)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(116)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(117)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；
(118)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(119)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(120)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(121)(2R)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(122)N-(2-((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(123)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(124)(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(125)4-((3-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(126)4-((3-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(127)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；
(128)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(129)4-((3-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(130)4-((3-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(131)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(132)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(133)(2S)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(134)(2S)-1-(3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(135)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(136)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(137)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(138)4-((3-氟-4-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(139)N-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(140)N-(3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(141)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(142)4-((3-氟-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(143)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(144)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(145)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(146)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(147)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(148)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(149)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(150)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(151)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(152)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(153)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(154)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(155)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(156)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(157)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；
(158)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(159)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(160)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(161)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(162)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(163)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；
(164)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(165)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(166)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；
(167)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(168)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(169)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；
(170)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(171)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(172)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；
(173)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮；
(174)N-乙氧基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(175)N-乙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(176)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(177)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(178)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(179)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-甲氧基丙基)环己-3-烯甲酰胺；
(180)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)环己-3-烯甲酰胺；
(181)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；
(182)(4-羟基哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(183)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(184)N-环丙基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(185)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(186)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(187)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(188)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)环己-3-烯甲酰胺；
(189)N-环丙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(190)4-((4-(4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(191)4-((4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(192)4-((4-(4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(193)4-((4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(194)4-((4-(4-(环丁基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(195)4-((4-(4-(环戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(196)4-((4-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(197)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(198)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；
(199)4-((4-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(200)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(201)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(202)4-((4-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(203)4-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(204)4-((4-(4-(哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(205)4-((4-(4-(3-乙氧基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(206)4-((4-(4-(二(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(207)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(208)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(209)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；
(210)N-环戊基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(211)N-环丁基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(212)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(213)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(214)异吲哚啉-2-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(215)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(216)4-((4-(4-(1,4’-联哌啶-1’-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(217)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(羟基亚氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(218)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(219)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(220)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；
(221)4-((4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(222)4-((4-(4-(甲氧基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(223)4-((4-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(224)4-((4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(225)4-((4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(226)4-((4-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(227)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；
(228)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮；
(229)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；
(230)N-环戊基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(231)N-环丁基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(232)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(233)4-((4-(4-(5-羟基戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(234)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(5-羟基戊基)环己-3-烯甲酰胺；
(235)(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(236)4-((4-(4-((2-羟基乙基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(237)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(238)4-((4-(4-(3-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(239)4-((4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(240)4-((4-(4-(异吲哚啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(241)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(异吲哚啉-2-基)甲酮；
(242)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(243)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(244)N-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(245)N-(3-乙氧基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(246)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；
(247)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；
(248)N,N-二(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(249)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(250)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-3-酮；
(251)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(252)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(253)(Z)-(3,3-二(羟基甲基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(254)(Z)-6-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
(255)(Z)-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲酮盐酸盐；
(256)4-((4-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(257)4-((4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(258)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(259)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(260)N-(5-羟基戊基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；
(261)4-((4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(262)4-((4-(4-(4-氰基环己烷羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(263)4-((4-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(264)4-((4-(4-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(265)4-((4-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(266)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；
(267)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；
(268)(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(269)(3-(乙氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(270)4-((4-(4-(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(271)4-((4-(4-(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(272)4-((4-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(273)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(274)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；
(275)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；
(276)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(277)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(278)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(279)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(280)4-((4-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(281)4-((4-(4-(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(282)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(283)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；
(284)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；
(285)(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；
(286)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(287)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(288)4-((4-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；以及
(289)(3-羟基氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮。
5.一种用于制备由权利要求1中定义的式1代表的化合物的方法，所述方法包括如在以下方案1中所示出的：
使由式2代表的化合物与由式3代表的化合物反应以制备由式4代表的化合物(步骤1)；
使在步骤1中制备的由式4代表的所述化合物与由式5代表的化合物反应以制备由式6代表的化合物(步骤2)；
使在步骤2中制备的由式6代表的所述化合物与碱反应以制备由式7代表的化合物(步骤3)；以及
使在步骤3中制备的由式7代表的所述化合物与由式8代表的化合物反应以获得由式1代表的所述化合物(步骤4)：
[方案1]
其中R1、R2、R3、R4、A、和E是如在权利要求1中定义的式1中所定义的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤3中的所述碱是选自由以下组成的组的碱：碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、以及氢氧化锂(LiOH)。
7.一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，所述胰高血糖素样肽-1是神经内分泌蛋白。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述代谢疾病是选自由以下组成的组的代谢疾病：肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、以及X综合征。
10.一种GPR-119活化剂，包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。
11.一种用于预防或改善代谢疾病的健康功能食品，所述健康功能食品包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的健康功能食品，其中所述代谢疾病是选自由以下组成的组的代谢疾病：肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、以及X综合征。
CN201580033068.2A 2014-05-02 2015-05-01 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物 Expired - Fee Related CN106660955B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2014-0053535 2014-05-02
KR20140053535 2014-05-02
KR1020150062119A KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2015-04-30 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR10-2015-0062119 2015-04-30
PCT/KR2015/004449 WO2015167309A1 (ko) 2014-05-02 2015-05-01 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106660955A true CN106660955A (zh) 2017-05-10
CN106660955B CN106660955B (zh) 2019-08-23

Family

ID=54609971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580033068.2A Expired - Fee Related CN106660955B (zh) 2014-05-02 2015-05-01 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9758527B2 (zh)
EP (1) EP3138834B1 (zh)
JP (1) JP6375539B2 (zh)
KR (1) KR101651505B1 (zh)
CN (1) CN106660955B (zh)
CA (1) CA2947552C (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115004024A (zh) * 2020-01-31 2022-09-02 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3231436B1 (en) 2014-12-08 2020-03-11 Gi Biome Pharmaceutical composition for prevention or treatment of metabolic disease, comprising bacteroides acidifaciens as effective ingredient
WO2017078352A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
EP3615524B1 (en) * 2017-04-28 2022-11-09 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
EP3638238A4 (en) 2017-06-15 2021-03-10 Belite Bio, Inc METHODS FOR TREATING METABOLIC DISEASES WITH FUSION BICYCLIC PYRAZOLES
EP3638239A4 (en) * 2017-06-15 2021-03-10 Belite Bio, Inc METHODS OF TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH RBP4 USING TRIAZOLOPYRIDINES
US20220387400A1 (en) 2019-07-08 2022-12-08 Belite Bio, Llc Formulations of rbp4 inhibitors and methods of use
JP7334299B1 (ja) 2022-03-31 2023-08-28 本田技研工業株式会社 内燃機関の圧縮比可変装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991003243A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO2008025798A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2009106565A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
CN101657471A (zh) * 2006-12-06 2010-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
WO2013187646A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
US20140018371A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991003243A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO2008025798A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
CN101657471A (zh) * 2006-12-06 2010-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
WO2009106565A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
WO2013187646A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115004024A (zh) * 2020-01-31 2022-09-02 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法
CN115004024B (zh) * 2020-01-31 2024-04-26 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6375539B2 (ja) 2018-08-22
CA2947552A1 (en) 2015-11-05
EP3138834B1 (en) 2020-03-04
KR101651505B1 (ko) 2016-08-29
KR20150126564A (ko) 2015-11-12
US9758527B2 (en) 2017-09-12
US20170114072A1 (en) 2017-04-27
JP2017514840A (ja) 2017-06-08
EP3138834A1 (en) 2017-03-08
EP3138834A4 (en) 2017-11-22
CA2947552C (en) 2019-01-15
CN106660955B (zh) 2019-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106660955B (zh) 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物
TWI380818B (zh) Ｇ蛋白偶聯型受體（ｇｐｃｒ）激動劑
CN105121423B (zh) 3‑(4‑(苄氧基)苯基)己‑4‑炔酸衍生物、其制备方法、和包括其作为有效成分的用于预防和治疗代谢性疾病的药物组合物
WO2010123139A1 (ja) スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
CN103958495A (zh) 作为gpr-119的调节剂的新型化合物
EA016507B1 (ru) Пиперидиновые агонисты gpcr
CN104220429A (zh) 非全身性tgr5激动剂
CN107074820A (zh) 新的glp‑1受体调节剂
WO2011127051A1 (en) Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN109069491A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1的正向别构调节剂
KR101763533B1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106715409A (zh) 包含新型3‑(4‑(苄氧基)苯基)‑4‑己烯酸衍生物及其它有效成分的代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂
CN102282138A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
JPWO2018021447A1 (ja) ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
HUE029781T2 (en) Substituted 3-heteroaroylamino-propanoic acid derivatives and their use as medicaments
TW201341379A (zh) 化合物
CN103079563B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的脯氨酸磺酰胺衍生物
TW201536784A (zh) 雜環化合物
WO2013055910A1 (en) Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2021098691A (ja) 核内受容体に対して活性の化合物
CN104955809B (zh) 取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途
CN101460493A (zh) 杂环g蛋白偶联受体激动剂
CN107344938A (zh) 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107344936A (zh) ***哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN101123962A (zh) 可诱导一氧化氮合成酶二聚化的抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190823

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee