CN106619490A - 一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种左旋多巴透皮贴剂，所述透皮贴剂由以下重量份数的组份组成：左旋多巴：0.1份～10份；辅助药物：0份～10份；非离子表面活性剂：5份～40份；共表面活性剂：1份～30份；油相：1份～20份；抗氧化剂：0.1份～1份；水相：15份～60份；分散基质：2份～40份；pH调节剂：0.1份～1份。本发明以左旋多巴为有效活性成分，以纳米乳液为载体，以高分子聚合物为基质的新型透皮贴剂，用于治疗帕金森病及帕金森综合征。

Description

一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用制剂的制备技术领域，尤其是一种新型的透皮贴剂产品的制备技术。
背景技术
帕金森病(PD)的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并且神经病学特征的衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估算，超过一百万的人患有帕金森病。从目前的医疗水平来说，帕金森病的控制和治疗仍然是难题。抗胆碱能药如左旋多巴是用于对症治疗PD的第一种药物。左旋多巴(LD)在帕金森的早起阶段，充分控制该疾病的症状。然而，药物在使用一段时间后有效性将逐渐降低，主要归结于左旋多巴在脑外周组织脱羧、O～甲基化、转氨基作用、和氧化，使生物利用度和随后的治疗效果显著地降低。
当LD单独使用时，需要大剂量，因为只有极小剂量无变化地转运到中枢神经***中。鉴于卡比多巴可抑制外周左旋多巴的脱羧基化且不穿过血脑屏障，通常在左旋多巴制剂中给予左旋多巴代谢酶抑制剂以提高左旋多巴的生物利用度。目前，已经研发了一些药物传输***。是一种用于LD的速释药物递送***，由结合有卡比多巴的LD组成的片剂。苄丝肼是另一种脱羧酶抑制剂，其与LD结合使用称为这二种制剂，都能够降低LD的外周新陈代谢和副作用如恶心和呕吐，但在控制运动障碍和与LD的长期使用有关的症状波动上是无效的。
一种粘性凝胶形式的含卡比多巴的左旋多巴新制剂最近由瑞典NeoPharma AB，Uppsala公司上市，可以显著降低帕金森患者的运动并发症。该疗法用经鼻十二指肠探针或经皮探针直接给药到十二指肠。用此***可能实现左旋多巴连续给药，但依然存在胃转运屏障的限制。从积累的经验和实验性输注研究显示，维持稳定的血浆LD浓度和避免低估值水平似乎有效减少“开关”时间，从而增加“开关”时间但不抑制运动障碍，且与标准口服制剂相比，降低运动障碍的严重程度。然而，这些输注疗法对患者来说极不方便。
纳米乳液又称为微乳液，是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按照适量配比制成，具有低粘度、各向同性的热力学和动力学稳定的透明或半透明体系。其优点是增加难溶性药物的溶解度，提高药物稳定性和生物利用度、许多难溶性药物制成纳米乳后具有缓释和靶向作用；纳米乳生物相容性好，可生物降解，因此，它用作脂溶性药物和对水敏感药物的载体，可以减少药物的刺激性及毒副作用，热力学稳定，久制不分层，不破乳。
由于左旋多巴在中性pH中的溶解性差，目前还没有用于静脉内、皮下或鞘内给药的药物制剂上市。而借助于纳米乳技术可以有效改善LD的溶解性能和透皮性能。相对于口服制剂，左旋多巴的透皮贴剂具有优异的性能，有望解决传统剂型的不足。所述剂型将通过缩小LD的血浆范围改进PD患者的LD投药，而此又将减少“关期时间”、延长“关期时间”和减少达到“开期”的时间。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法。本发明以左旋多巴为有效活性成分，以纳米乳液为载体，以高分子聚合物为基质的新型透皮贴剂，用于治疗帕金森病及帕金森综合征。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的是提供一种有效，持久输送左旋多巴的透皮贴剂，用于帕金森病和帕金森综合症的治疗。
本发明的另一目的是提供一种高透皮吸收性的纳米级乳液技术，用于药物的输送载体。所述纳米级乳液由左旋多巴、非离子表面活性剂、共表面活性剂、油和分散基质等组成。
一种左旋多巴透皮贴剂，所述透皮贴剂由以下重量份数的组份组成：
左旋多巴：0.1份～10份；
辅助药物：0份～10份；
非离子表面活性剂：5份～40份；
共表面活性剂：1份～30份；
油相：1份～20份；
抗氧化剂：0.1份～1份；
水相：15份～60份；
分散基质：2份～40份；
pH调节剂：0.1份～1份。
所述水相优选为为去离子水。
所述左旋多巴透皮贴剂的具体制备步骤如下：(1)将油相，非离子表面活性剂，共表面活性剂混合后，通过机械搅拌混合均匀；
(2)将左旋多巴，辅助药物和去离子水混合，滴加pH调节剂直至混合溶液完全溶解；
(3)在机械搅拌条件下，将步骤(2)得到的溶液逐滴加入到步骤(1)得到的体系中，溶液从液体变成透明凝胶状固体；
(4)用pH调节剂将步骤(3)得到的体系中的凝胶溶液pH调至4～7之间；
(5)称取分散基质与含有抗氧化剂的去离子水混合均匀后，在机械搅拌下与步骤(4)得到的体系混合即得透明清亮凝胶。
两次加去离子水的量加起来为总的水相的量，如上面的15份～60份。其中第一次添加的去离子水的量很少，主要目的是溶解药物。两次添加pH调节剂的量加起来也是总的pH调节剂的用量，每次的用量以达到需要的效果(如溶液颜色、pH值)为准。
优选的，所述辅助药物为卡比多巴和/或苄丝肼。
优选的，所述非离子表面活性剂为油酸甘油酯，氢化蓖麻油，吐温80，或司盘80中的一种或二种。
优选的，所述共表面活性剂为异丙醇，PEG400，或三缩四乙二醇。
优选的，所述油相为棕榈酸异丙酯，蓖麻油，橄榄油，花生油，或菜籽油。
优选的，所述抗氧化剂为儿茶酚，抗坏血酸，L～半胱氨酸盐酸盐，或焦亚硫酸钠。
优选的，所述分散基质为瓜尔胶，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，或壳聚糖。
优选的，所述pH调节剂为盐酸，醋酸，三乙胺，氢氧化钠，或三乙醇胺。
特别的，本申请人提供了一种左旋多巴透皮贴剂，由以下组份组成：
药物：左旋多巴；
辅助药物：脱羧酶抑制剂卡比多巴；
非离子表面活性剂：油酸甘油酯、氢化蓖麻油；
共表面活性剂：三缩四乙二醇；
油相：棕榈酸异丙酯；
抗氧化剂：焦亚硫酸钠；
水相：去离子水；
分散基质：瓜尔胶；
pH调节剂：1％的NaOH溶液。
优选的，所述左旋多巴透皮贴剂由以下百分比的成分组成：
左旋多巴2％，卡比多巴2％，棕榈酸异丙酯10％，氢化蓖麻油20％，甘油单油酸酯10％，三缩四乙二醇15％，瓜尔胶20％，焦亚硫酸钠0.2％，去离子水20.5％，pH调节剂0.3％。
本发明还提供了一种包含纳米乳液的透皮贴剂，通过将左旋多巴、卡比多巴、甘油单油酸酯、氢化蓖麻油，三缩四乙二醇进行配比，配比合理，尤其是选用瓜尔胶作为储药基质。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过提供LD的透皮给药体系，LD和脱羧酶抑制剂一起调配，产生想要的药动学属性，即长时期内更稳定的LD血浆浓度，解决目前传统左旋多巴制剂的“开关”波动、“剂末”效应等。
由于皮肤的屏障作用，左旋多巴和卡比多巴很难通过皮肤障碍而被机体吸收。本发明将左旋多巴和卡比多巴包裹于纳米乳液中，能够有效的增加左旋多巴和卡比多巴透皮吸收能力，从而拓展了左旋多巴和卡比多巴外用制剂领域的应用。
本发明提供的制备左旋多巴透皮贴剂的制备方法，其中包括了左旋多巴药物，辅助药物及表面活性剂和共表面活性剂等，形成了载药纳米乳液，其纳米乳液的粒径小于60nm，同时，其能促进左旋多巴/卡比多巴的透皮吸收，且优于现有技术。本发明提供的左旋多巴透皮贴剂，所述制剂提供长效的缓控释作用，相对于口服制剂，释放时间可延长至24小时；本发明提供的左旋多巴透皮贴剂，在3个月的稳定性研究中保持稳定。
另外，本发明提供制备和使用本发明的医药制剂的方法。该方法有效解决了左旋多巴低的水溶性和低的经皮吸收速率问题。
附图说明
图1为载药和不载药纳米乳液的DLS图；
图2为左旋多巴体外透皮累积量(Q)vs时间(t)图；
图3载药纳米制剂的粒径vs时间(t)图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述，但不用来限制本发明的范围。
实施例1～5
(1)左旋多巴透皮贴剂组成见表1所示：
表1
(2)左旋多巴透皮贴剂的制备方法
(A)将油相，非离子表面活性剂，共表面活性剂混合后，通过机械搅拌混合均匀；
(B)将左旋多巴，辅助药物和去离子水混合，滴加pH调节剂直至混合溶液完全溶解；
(C)在机械搅拌条件下，将步骤(B)得到的溶液逐滴加入到步骤(A)得到的体系中，溶液从液体变成透明凝胶状固体；
(D)用pH调节剂将步骤(C)得到的体系中的凝胶溶液pH调至4～7之间，其中实施例1调节至pH为5.2，实施例2调节至pH为4.8，实施例3调节至pH为6.7，实施例4调至pH为4.2，实施例5调至pH为6.2。
(E)称取分散基质与含有抗氧化剂去离子水混合均匀后，在机械搅拌下与步骤(4)得到的体系混合即得透明清亮凝胶。
测试例1：不同药物含量对纳米乳液粒径的影响研究
(1)试验样品：按照表2中所示的配方与实施例中步骤(A)～(D)的制备方法制备不含分散基质乳液的样品1～5。
表2样品1～5的制备
(2)粒径测定：采用Malvern Zetasizer 3000HSA粒度分析仪检测粒径，测定前，将样品用去离子水稀释30倍。
(3)实验结果：见表3所示。
表3不同样品粒径大小
名称 样品1(nm) 样品2(nm) 样品3(nm) 样品4(nm) 样品5(nm)
平均粒径(nm) 60 62 73 60 112
图1是样品1和样品5的平均粒径对比，可以看到含药纳米乳液的粒径低于不含药纳米乳液，这说明左旋多巴和卡比多巴也参与了纳米乳液的组装，对纳米胶束的稳定具有显著的影响。
测试例2：体外透皮试验
(1)试验样品：实施例1制备的左旋多巴透皮贴剂，该贴剂包含基质瓜尔胶；
(2)对照品：按表2中样品1制备不含分散基质的纳米乳液；
(3)试验方法：皮肤的处理：取200g左右的雄性大鼠，用5％戊巴比妥钠麻醉后，将腹部鼠毛剔除干净，颈椎脱臼处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用0.5％生理盐水冲洗干净后于～70℃储存备用。
透皮试验：Logan型智能透皮试验仪，扩散池中暴漏皮肤面积是1.77cm2，接收池容积是12mL。取处理好的鼠皮置于扩散池中角质层向上，向接收池中加入PBS液12mL，置32±1℃的恒温水浴中，平衡半小时后将0.2g实施例1制得的凝胶均匀涂于皮肤表面，分别于1、3、6、9、12、24小时从接收池中抽取2.0mL溶液，并注入等量新液，在284nm波长下，采用高效液相法进行含量测定。
计算不用时间的累积渗透百分量Q，以时间(h)为横坐标，累积渗透量Q为纵坐标作图。
累积渗透量Q按下式计算：
其中，Mt：单位面积累积释放量；M∞：单位面积敷贴中的载药量；V：接收液体积；A：扩散池口面积；Cn：第n次取样的浓度。实验结果见表4所示。
表4不同制剂中左旋多巴单位面积累积渗透量Mt(μg/cm2)
图2列出了体外透皮释放试验中，透皮贴剂和对照样品中左旋多巴的体外累积渗透百分含量，试验表明，含基质的透皮贴剂释放速率快于不含基质纳米乳液，其中左旋多巴透皮贴剂中，左旋多巴24小时的体外透皮释放量接近总药量的10％。
图3是通过粒度仪对样品1中的纳米乳液的稳定性的研究结果。结果表明在室温条件下，一周时间内，纳米乳液的粒径变化很小，表明纳米乳液具有很高的稳定性。

Claims (11)

1.一种左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述透皮贴剂由以下重量份数的组份组成：
左旋多巴：0.1份～10份；
辅助药物：0份～10份；
非离子表面活性剂：5份～40份；
共表面活性剂：1份～30份；
油相：1份～20份；
抗氧化剂：0.1份～1份；
水相：15份～60份；
分散基质：2份～40份；
pH调节剂：0.1份～1份。
2.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述辅助药物为卡比多巴和/或苄丝肼。
3.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述非离子表面活性剂为油酸甘油酯，氢化蓖麻油，吐温80，或司盘80中的一种或二种。
4.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述共表面活性剂为异丙醇，PEG400，或三缩四乙二醇。
5.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述油相为棕榈酸异丙酯，蓖麻油，橄榄油，花生油，或菜籽油。
6.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述抗氧化剂为儿茶酚，抗坏血酸，L～半胱氨酸盐酸盐，或焦亚硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述分散基质为瓜尔胶，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，或壳聚糖。
8.根据权利要求1所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述pH调节剂为盐酸，醋酸，三乙胺，氢氧化钠，或三乙醇胺。
9.一种左旋多巴透皮贴剂，其特征在于左旋多巴透皮贴剂的由以下组份组成：
药物：左旋多巴；
辅助药物：脱羧酶抑制剂卡比多巴；
非离子表面活性剂：油酸甘油酯、氢化蓖麻油；
共表面活性剂：三缩四乙二醇；
油相：棕榈酸异丙酯；
抗氧化剂：焦亚硫酸钠；
水相：去离子水；
分散基质：瓜尔胶；
pH调节剂：1％的NaOH溶液。
10.根据权利要求10所述左旋多巴透皮贴剂，其特征在于所述左旋多巴透皮贴剂由以下百分比的成分组成：
左旋多巴2％，卡比多巴2％，棕榈酸异丙酯10％，氢化蓖麻油20％，甘油单油酸酯10％，三缩四乙二醇15％，瓜尔胶20％，焦亚硫酸钠0.2％，去离子水20.5％，pH调节剂0.3％。
11.根据权利要求1～10任一项所述的左旋多巴透皮贴剂，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)将油相，非离子表面活性剂，共表面活性剂混合后，通过机械搅拌混合均匀；
(2)将左旋多巴，辅助药物和去离子水混合，滴加pH调节剂直至混合溶液完全溶解；
(3)在机械搅拌条件下，将步骤(2)得到的溶液逐滴加入到步骤(1)得到的体系中，溶液从液体变成透明凝胶状固体；
(4)用pH调节剂将步骤(3)得到的体系中的凝胶溶液pH调至4～7之间；
(5)称取分散基质与含有抗氧化剂的去离子水混合均匀后，在机械搅拌下与步骤(4)得到的体系混合即得透明清亮凝胶。
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