CN106588738A - N‑Boc‑3‑吡咯烷甲醛的合成方法 - Google Patents

N‑Boc‑3‑吡咯烷甲醛的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106588738A
CN106588738A CN201610993468.4A CN201610993468A CN106588738A CN 106588738 A CN106588738 A CN 106588738A CN 201610993468 A CN201610993468 A CN 201610993468A CN 106588738 A CN106588738 A CN 106588738A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolidine
boc
methanol
synthetic method
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610993468.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106588738B (zh
Inventor
周叶兵
鲁东安
刘杰
张圣波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WUHAN HENGHEDA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
WUHAN HENGHEDA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUHAN HENGHEDA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical WUHAN HENGHEDA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201610993468.4A priority Critical patent/CN106588738B/zh
Publication of CN106588738A publication Critical patent/CN106588738A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106588738B publication Critical patent/CN106588738B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种N‑Boc‑3‑吡咯烷甲醛的合成方法，该方法以衣康酸二甲酯为原料，经过分子内环化反应得到5‑氧‑3‑吡咯烷羧酸甲酯；然后经过还原反应得到吡咯烷‑3‑甲醇，再经过Boc保护得到N‑Boc‑吡咯烷‑3‑甲醇，最后经过氧化反应得到最终产品化合物；本方法操作简单方便，成本低廉，含量>99%，对环境污染很小，适合工业化生产。

Description

N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及有机中间体的合成技术领域，具体涉及N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法。
背景技术
N-Boc-3-吡咯烷甲醛是一种重要的有机化工中间体，是许多医药、农药以及新开发的活性分子的关键合成原料。
目前市场上能够稳定供应该产品的公司很少，而且产量很低，价格特别昂贵，无法适应工业化生产的需要。
目前文献报道的合成该化合物的路线有两种；
合成路线一(WO2005049605A1)
合成路线二(CN101993404A)
路线一使用的原料市场上无法购买，需要自己合成，另外它还需要用到Pd/C催化氢化，Pd/C价格昂贵而且对设备的要求高，导致反应的成本太高且不适应放大生产。路线二第一步反应产率低，而且最后一步还原反应使用了价格相对较高的DIBAL-H(遇水发生激烈反应，生产氢气)，反应溶剂需要干燥无水，而且后处理较为繁琐且不适应放大生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新的N-Boc-3-吡咯烷甲醛的制备方法。采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的条件足够温和，无需高温高压无水无氧等繁琐的操作，适宜工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将衣康酸二甲酯用溶剂溶解，加入酸，反应温度控制在40℃至60℃，制得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯；
2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯用溶剂溶解，加入还原剂，制得吡咯烷-3-甲醇；
3)将吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入二碳酸二叔丁酯，加入碱，制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇；
4)将N-Boc-吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入氧化剂，制得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
进一步地，所述步骤1)中所用到的酸为乙二酸或者马来酸或者樟脑磺酸中的一种或两种。
进一步地，所述步骤1)中的溶剂为甲醇或者乙醇或者乙二醇或者水中的一种或者两种。
进一步地，所述步骤2)中的还原剂为NaBH4/TFA、NaBH4/I2、NaBH4/BF3-Et2O中的一种或者两种。
进一步地，所述步骤3)中的碱为三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钾。
进一步地，所述步骤3)中的溶剂为水、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种。
进一步地，所述步骤4)中的氧化剂为Dess-Martin氧化剂、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、草酰氯/DMSO或者二氧化锰。
本发明的合成路线如下：
与现有的方法相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)该方法避免了使用昂贵不易得的N-苄基-5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯，而是尽量采用价格低廉的原料(衣康酸二甲酯，70元每公斤)；
(2)整个制备工艺回避了采用高温高压，在操作上简单易行；避免了使用昂贵的贵重金属催化剂(例如钯碳)，同时也避免了使用水敏感而且易燃的还原剂DIBAL-H，既节省了成本，又环境友好，避免了将微量重金属元素带入到产品中；
(3)整个工艺反应的条件足够温和，操作简单易行，无需干燥溶剂等繁琐的操作，适宜工业化生产。
本发明以衣康酸二甲酯为原料经分子内环化、还原、保护、氧化等多步反应制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛，所用试剂价廉易得，总成本能控制在1000元/kg以下，如果大规模生产，成本有可能更低。产品经过减压蒸馏纯化纯度98-99.5％。
总之，本发明的制备方法提高收率以及产品纯度，该方法简单可靠，生产成本低廉，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐明本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，樟脑磺酸580g、4A分子筛50g和甲醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后升至50℃反应5小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得到淡黄色油状液体，得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯3.3Kg，收率92％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.9kg三氟化硼***溶液，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.2kg，收率86％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于4.5L四氢呋喃中，分批加入二碳酸二叔丁酯900g和碳酸钾900g，室温反应约8小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.6kg，收率90％。
(4)将1kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇溶于5升DMSO中，室温下分批加入1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-martin氧化剂)2.32kg，室温反应约7小时，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，旋干溶剂，减压蒸馏得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛850g，收率85％。
实施例2:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，乙二酸2.27kg、4A分子筛50g和乙醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后回流反应8小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2.8Kg，收率78％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.2kg三氟乙酸，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，EA萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.1kg，收率79％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于4.5L二氯甲烷中，分批加入二碳酸二叔丁酯900g和三乙胺1.8kg，室温反应约5小时，加水淬灭反应，按常规方法处理得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.68kg，收率95％。
(4)草酰氯900mL溶于5L二氯甲烷中，冷却至-65℃，向其中滴加DMSO 1.5L的二氯甲烷(1L)溶液，搅拌10min，低温下加入1.8kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇的二氯甲烷(1L)溶液，维持低温搅拌20min，滴加6.3L三乙胺，加毕，自然升温至室温反应，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛920g，收率92％。
实施例3:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，乙二酸2.27kg、4A分子筛50g和乙醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后回流反应8小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2.8Kg，收率78％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.9kg三氟化硼***溶液，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.2kg，收率86％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于10L四氢呋喃和水(1:2)的混合溶液中，加入二碳酸二叔丁酯900g，0℃下加入20％氢氧化钠水溶液(2.67L)，加毕室温反应约8小时，反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.35kg，收率76％。
(4)将1kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇溶于5升DMSO中，室温下加入二氧化锰2.14kg，室温反应约24小时，反应完毕，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛920g，收率93％。
对本发明得到的产物进行检测，检测数据如下：
1HNMR(CDCl3，δ)1.46(s,9H),2.10-2.20(m,2H),3.05-3.05(m,1H,),3.39-3.70(m,4H),9.70(d,1H,J＝1.2MHz)；
本发明提供的方法操作简单易行，产率相对前人所用的方法较高，产品纯度较高，成本相对低廉。

Claims (7)

1.一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将衣康酸二甲酯用溶剂溶解，加入酸，反应温度控制在40℃至60℃，制得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯；
2）将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯用溶剂溶解，加入还原剂，制得吡咯烷-3-甲醇；
3）将吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入二碳酸二叔丁酯，加入碱，制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇；
4）将N-Boc-吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入氧化剂，制得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中所用到的酸为乙二酸或者马来酸或者樟脑磺酸中的一种或者两种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中的溶剂为甲醇或者乙醇或者乙二醇或者水中的一种或者两种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中的还原剂为NaBH4/TFA、NaBH4/I2、NaBH4/BF3-Et2O中的一种或者两种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中的碱为三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中的溶剂为水、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者两种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤4）中的氧化剂为Dess-Martin氧化剂（(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮）、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、草酰氯/DMSO或者二氧化锰中的一种。
CN201610993468.4A 2016-11-10 2016-11-10 N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法 Active CN106588738B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610993468.4A CN106588738B (zh) 2016-11-10 2016-11-10 N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610993468.4A CN106588738B (zh) 2016-11-10 2016-11-10 N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106588738A true CN106588738A (zh) 2017-04-26
CN106588738B CN106588738B (zh) 2019-03-05

Family

ID=58591270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610993468.4A Active CN106588738B (zh) 2016-11-10 2016-11-10 N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106588738B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232350A (zh) * 2018-10-25 2019-01-18 辽宁东科药业有限公司 一种制备N-Boc-3-吡咯烷甲醛的方法
CN111018767A (zh) * 2019-12-23 2020-04-17 江苏美迪克化学品有限公司 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049605A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial aminoquinazolidinedione derivatives
WO2010017047A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN101993404A (zh) * 2010-11-17 2011-03-30 刘战朋 一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049605A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial aminoquinazolidinedione derivatives
WO2010017047A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN101993404A (zh) * 2010-11-17 2011-03-30 刘战朋 一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL V. FISH等: "4-Piperidines and 3-pyrrolidines as dual serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors: Design, synthesis and structure-activity relationships", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232350A (zh) * 2018-10-25 2019-01-18 辽宁东科药业有限公司 一种制备N-Boc-3-吡咯烷甲醛的方法
CN111018767A (zh) * 2019-12-23 2020-04-17 江苏美迪克化学品有限公司 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法
CN111018767B (zh) * 2019-12-23 2021-09-28 江苏美迪克化学品有限公司 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106588738B (zh) 2019-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111732520B (zh) 一种3-甲基-2-氨基苯甲酸的制备方法
CN109575014B (zh) 苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉酮化合物及其制备方法
CN109369356B (zh) 一种环己烯选择性氧化制备1,6-己二醛方法
CN106588738A (zh) N‑Boc‑3‑吡咯烷甲醛的合成方法
CN102827015B (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法
CN108117492A (zh) 一种制备n-乙基-n-羟乙基苯胺的方法
CN108752217B (zh) 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法
CN106892928A (zh) 一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法
CN113717132B (zh) 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法
CN105601517B (zh) 一种3,3,3‑三氟丙酸甲酯的合成方法
CN110078608B (zh) 一种脂肪醛β位衍生反应合成2-苄基-2-乙基戊醛的方法
CN113480404A (zh) 一种环丙基溴合成的新方法
CN109575036B (zh) 金属血卟啉双醚二酯类化合物，催化剂及其制备方法以及环己烷催化氧化方法
CN108530401B (zh) 一种3-羟甲基四氢呋喃的生产工艺
CN110922385A (zh) 一种无溶剂化环己酮-苯甲醛氧化制备ε-己内酯的方法
CN111196755A (zh) 一种天然苯甲醛的制备方法
CN109651327A (zh) 一种无催化剂条件下制备氧杂蒽酮的工艺方法
CN112679527B (zh) 一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法
CN101343213B (zh) 烯丙基醚类化合物及其制备方法
CN110292948B (zh) 含单亚胺功能化的咪唑氯盐作为催化剂在制备芳香杂环甲酸酯类化合物中的应用
CN115286483B (zh) 一种由偏氟乙烯为原料制备三氟乙醇的方法
CN109553515B (zh) 一种芥酸或其酯选择性氧化制备壬醛方法
CN111253343B (zh) 一种无金属催化剂制备环氧苯乙烷的方法
CN115124413B (zh) 一种羟基香茅醇制备羟基香茅醛的方法
CN106631901A (zh) 一种使用尿素醇解法制备氨基甲酸甲酯的方法及其装置

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant