CN106581700B - 一种靶向her2的新型多肽放射性药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种靶向HER2的新型多肽放射性药物及其制备方法和应用，所述靶向HER2的新型多肽放射性药物包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc，所述HYLF8多肽是将多肽YLFFVFER与双功能螯合剂HYNIC连接，即HYNIC‑YLFFVFER；所述放射性核素99mTc通过双功能螯合剂HYNIC标记所述HYLF8多肽，即得到所述靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc‑HYLF8，所述靶向HER2的新型多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤诊断放射性药物，特别涉及一种靶向HER2的新型多肽放射性药物及其制备方法和应用。
背景技术
在全世界范围内，乳腺癌仍然排在妇女常见肿瘤的第一位，死亡率位于第二位。目前，乳腺癌常规的临床诊断方法包括乳腺X线摄影、彩超和MRI。这些影像学方法与乳腺组织活检相比，具有无创的优点，但是也面临着准确率低、缺乏特异性、无法提供分子水平信息等缺点。作为分子影像学的重要模态，PET和SPECT已在临床上得到广泛的应用。它们的特点是灵敏度高，并且可以准确定量并提供肿瘤相关分子水平信息。目前，在临床上25%~30%的乳腺癌患者肿瘤细胞都存在HER2蛋白的高表达。HER2的高表达往往预示着具有高转移风险、肿瘤分化差以及预后不佳。随着对HER2研究的深入，针对HER2的分子靶向治疗成为乳腺癌治疗研究的重要方向。曲妥珠单抗（赫赛汀，trastuzumab）是全球第一个被批准应用于临床的HER2特异性人源化单克隆抗体。Trastuzumab能特异性作用于乳腺癌细胞表面的HER2受体，并诱导免疫细胞杀伤肿瘤，对正常细胞的杀伤较小，具有高亲和力和靶向性，是乳腺癌分子靶向治疗的代表性药物。然而，并不是所有的患者均对Trastuzumab的治疗有响应，仅有小部分的乳腺癌病人能从治疗中获益。更为严重的是，大多数的乳腺癌患者最终会在Trastuzumab治疗过程中产生耐药，而Trastuzumab免疫治疗的费用昂贵、周期长。因此，建立新型的乳腺癌HER2靶向核医学影像方法对于准确地筛选病人、精确地监测疗效、合理地安排治疗方案、有效地进行预后评价以最终实现个体化治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种靶向HER2的新型多肽放射性药物，该药物通过双功能螯合剂将放射性核素99mTc标记到HYLF8多肽分子上，在体内标记药物通过HYLF8多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对HER2阳性肿瘤进行显像诊断。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种靶向HER2的新型多肽放射性药物，包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc，所述HYLF8多肽是将多肽YLFFVFER与双功能螯合剂HYNIC连接，即HYNIC-YLFFVFER；所述放射性核素99mTc通过双功能螯合剂HYNIC标记所述HYLF8多肽，即得到所述靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8，所述靶向HER2的新型多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物的制备方法，包括以下步骤：
a、HYNIC-YLFFVFER的制备
将SBz-HYNIC和Fmoc-YLFFVFER多肽溶于DMF中，用DIEA(N,N-二异丙基乙胺)调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；加入哌啶使终浓度为20%，室温反应10分钟，得到的产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，得到所述的HYLF8线性多肽，即HYNIC-YLFFVFER；
b、99mTc-HYLF8的制备
1）配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYLF8的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的放射性活度在10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100℃水浴加热西林瓶反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8；
进一步的，步骤b所述含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYLF8的混合液中，各物质的含量为：
三苯基膦三磺酸钠 5.0 mg
三羟甲基甘氨酸 6.5 mg
琥珀酸二钠 38.5 mg
琥珀酸 12.7 mg
HYLF8 20 μg。
进一步的，步骤b所述HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC***配备YMC-PackODS-A半制备柱，梯度淋洗35分钟，流速4 mL/min, 其中流动相A为H2O，B为乙腈，淋洗梯度设定为0-5分钟时100% A，15分钟时50% A和50% B，25分钟时30% A和70% B，30分钟时50% A和50% B，35分钟时100% A。
所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物的应用，所述靶向HER2的新型多肽放射性药物可用于制备HER2阳性肿瘤显像诊断的放射性药物。
进一步的，所述HER2阳性肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌。
本发明相比现有技术的有益效果为：
1、本发明中使用HYNIC作为双功能螯合剂，同时使用tricine(三羟甲基甘氨酸)和TPPTS (trisodium triphenylphosphine- 3,3',3''-trisulfonate，三苯基膦三磺酸钠)作为协同配体从而使“99mTc-HYNIC核”具有更加良好的体内外稳定性；
2、靶向HER2的HYLF8多肽具有很好的HER2靶向性能，能够有效地分辨出不同肿瘤细胞的HER2表达情况。值得注意的是，HYLF8与曲妥珠单抗的HER2结合位点不同，使得其具有实时监测曲妥珠单抗治疗过程中HER2的变化情况，而且不会受到过量曲妥珠单抗的影响。这能有效地指导曲妥珠单抗的治疗，为乳腺癌患者的精确用药起到关键作用；
3、本发明所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物，可应用于HER2阳性肿瘤患者的显像诊断，以及对接受抗癌药物Trastuzumab治疗患者的监测和疗效评价。
附图说明
图1为HYLF8及其99mTc标记物结构示意图；
图2 为99mTc-HYLF8在MDA-MB-453乳腺癌BALB/c裸鼠模型中的体内分布结果；
图3 为注射99mTc-HYLF8后MDA-MB-453胰腺癌BALB/c裸鼠模型的SPECT显像图。
具体实施方式
本发明实施例中所采用的材料：succinic acid（琥珀酸）、disodium succinatehexahydrate （琥珀酸二钠）、trisodium triphenylpheosphine-3,3',3''-trisulfonate（TPPTS，三苯基膦三磺酸钠）、N,N-Dimethylform amide（DMF，N,N-二甲基甲酰胺）、tricine（三羟甲基甘氨酸）均购自美国Sigma-Aldrich公司。 YLFFVFER多肽单体购自中国CSBioLtd.公司。Na99mTcO4洗脱液购自北京原子高科股份有限公司。
本实施例以靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8多肽放射性药物及其制备方法为例。
所述靶向HER2的新型多肽放射性药物，包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc。所述放射性核素99mTc通过双功能螯合基团HYNIC标记所述HYLF8多肽，所述HYLF8线性多肽是将多肽YLFFVFER与双功能螯合剂HYNIC连接，即HYNIC-YLFFVFER，所述99mTc-HYLF8多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
所述靶向HER2的新型多肽放射性药物的制备方法如下：
a. YLFFVFER-HYNIC的制备：将SBz-HYNIC和Fmoc-YLFFVFER多肽溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；加入哌啶使终浓度为20%，室温反应10分钟。产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干。
b. 99mTc-HYLF8的制备：配制含三苯基膦三磺酸钠 (TPPTS) 5.0 mg，三羟甲基甘氨酸（tricine）6.5 mg，琥珀酸二钠38.5 mg，琥珀酸12.7 mg和20 μg 的HYLF8的混合液500μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的Na99mTcO4 溶液（10~50 mCi），100°C水浴加热西林瓶反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成靶向HER2的新型多肽放射性药物。
对依据本发明方法制备的HYLF8多肽放射性药物99mTc-HYLF8取样进行放射性HPLC分析（使用Agilent 1260 HPLC***，配备放射性在线检测器和YMC-Pack ODS-A C18分析柱（4.6mm×250mm，300pore size），梯度淋洗35分钟，流速1.0 mL/min。其中流动相A为H2O, B为乙腈。淋洗梯度设定为0-5分钟时100% A，15分钟时50% A和50% B，25分钟时30% A和70% B，30分钟时50% A和50% B，35分钟时100% A。
Claims (4)
1.一种靶向HER2的新型多肽放射性药物用于制备HER2阳性肿瘤显像诊断的放射性药物的应用，包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc，其特征在于，所述HYLF8多肽是将多肽YLFFVFER与双功能螯合剂HYNIC连接，即HYNIC-YLFFVFER；所述放射性核素99mTc通过双功能螯合剂HYNIC标记所述HYLF8多肽，即得到所述靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8，所述靶向HER2的新型多肽放射性药物为无色透明液体针剂；
制备所述靶向HER2的新型多肽放射性药物的方法包括以下步骤：
a、HYNIC-YLFFVFER的制备将SBz-HYNIC和Fmoc-YLFFVFER多肽溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；加入哌啶使终浓度为20%，室温反应10分钟，得到的产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，得到所述的HYLF8线性多肽，即HYNIC-YLFFVFER；
b、99mTc-HYLF8的制备
1）配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYLF8的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的放射性活度在10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100℃水浴加热西林瓶反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8。
2.一种如权利要求1所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a、HYNIC-YLFFVFER的制备将SBz-HYNIC和Fmoc-YLFFVFER多肽溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；加入哌啶使终浓度为20%，室温反应10分钟，得到的产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，得到所述的HYLF8线性多肽，即HYNIC-YLFFVFER；
b、99mTc-HYLF8的制备
1）配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYLF8的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的放射性活度在10~50 mCi 的Na99mTcO4溶液，100℃水浴加热西林瓶反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物，即99mTc-HYLF8；
所述含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYLF8的混合液中，各物质的含量为：
三苯基膦三磺酸钠 5.0 mg
三羟甲基甘氨酸 6.5 mg
琥珀酸二钠 38.5 mg
琥珀酸 12.7 mg
HYLF8 20 μg。
3.根据权利要求2所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物的制备方法，其特征在于，步骤b所述HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC***配备YMC-Pack ODS-A半制备柱，梯度淋洗35分钟，流速4 mL/min, 其中流动相A为H2O，B为乙腈，淋洗梯度设定为0-5分钟时100% A，15分钟时50% A和50% B，25分钟时30% A和70% B，30分钟时50% A和50% B，35分钟时100%A。
4.根据权利要求1所述的靶向HER2的新型多肽放射性药物的应用，其特征在于，所述HER2阳性肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌。
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