CN106562961A - 一种治疗脑梗塞的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物由本文所述原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠和吐温80通过下列方法制成：将所述原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、吐温80溶于溶剂中，混合均匀，除去溶剂后制得磷脂膜；加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，成脂质体混悬液将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥后得脂质体。

Description

一种治疗脑梗塞的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗脑梗塞的药物组合物。
背景技术
脑梗塞又称缺血性脑卒中，是指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化，包括脑血栓形成(动脉硬化性脑梗死)、腔隙梗塞及脑栓塞。临床主要表现为偏瘫、偏身感觉障碍、失语、偏盲、共济失调等局灶神经功能缺失。脑血管病是老年期的常见病、多发病，是威胁人类健康的三大疾病之一，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点。流行病学研究显示，脑血管病已经成为老年人三大主要死因之一，其中急性缺血性脑血管病占43％～65％，病死率为15％～25％，脑血栓形成占出血以外脑血管病的9/10，幸存者中70％以上遗有不同程度的功能障碍，致残率较高，严重影响患者的生活质量。近年缺血性脑血管病发病有年轻化的趋势，其临床表现与老年患者不尽相同，以初发性、单发性、腔隙性脑梗塞多见，运动障碍多于感觉障碍。脑梗塞患者经过治疗，除极少数在急性期痊愈外，大多数要经历恢复期这一过程。因此，脑梗塞恢复期的防治已成为社会和医学界关注的重要课题。
现代医学认为脑梗塞的原因主要有两大类：第一，多由于老年人脑动脉粥样硬化，导致血管内壁增厚，血管腔狭窄、血流缓慢，血液内的有形成分聚集在该血管内，自身形成血栓、闭塞，而出现该血管支配的脑组织缺血坏死，进而出现相应的临床症状，即“脑血栓形成”。年青人，脑血栓形成则多由于脑动脉炎，如***病和细菌、病毒、螺旋体感染等、烟雾病(多发性进行性颅内血管狭窄或闭塞)、肌纤维发育不良、药物性及血液***疾病，如红血球增多症、血小板增多症、血栓性血小板减少性紫癜等引起。第二，由于各种外来栓子，随血流进入颅内动脉，使该脑血管急性闭塞，而引起相应临床征象，即“脑栓塞”。心源性栓子，如心房纤颤产生的栓子；非心源性栓子，如骨折、手术的脂肪栓子，空气栓子，细菌和寄生虫栓子等。由于脑梗塞后，会引起该闭塞动脉布区的脑局部血流减少或供血中断，则脑局部组织缺血、缺氧，导致脑组织软化坏死，出现局部神经***症状与体征。如：肢体麻木、乏力或瘫痪，口舌斜或语言障碍，或有视觉障碍，共济失调或精神、意识障碍等。
目前，西医治疗脑梗塞以溶栓、减少脑水肿、控制血压、降低血液黏度和血小板聚集、改善血液的高凝状态、改善脑循环和保护脑细胞为主，配以肢体、语言功能康复治疗。(1)溶栓治疗：国内多选用链激酶，尿激酶，组织型纤溶酶原激活剂，一般疗效很好，可使闭塞血液再通，最大的副反应是继发性脑出血；(2)脑保护措施：多选用自由基清除剂(如依达拉奉、维生素E等)，阿片受体阻滞剂(纳络酮)，钙通道阻滞剂(如尼莫地平、西比灵等)和兴奋性氨基酸受体阻滞剂；(3)抗凝治疗：进行性缺血性卒中或溶栓后再闭塞病人，可采用早期、短期应用抗凝治疗，以防止血栓扩展，现一般用低分子肝素注射，少数病人亦有继发性脑出血的副反应；(4)抗血小板凝聚治疗：常用肠溶阿斯匹林、潘生丁或氯吡格雷，可降低脑梗塞的复发率，是一种预防性用药，但不能与溶栓或抗凝治疗同时应用，对消化性溃疡、出血病人亦不宜应用；(5)应用扩张血管药、脑细胞营养药：可选用1～2种扩张血管药应用，以缓解和改善临床征象，但急性期有脑水肿时不宜应用，待用甘露醇缓解脑水肿后，再用扩张血管药物；(6)血液稀释疗法：一般多用低分子右旋糖酐；(7)防治脑水肿：用于脑梗塞早期，尤其是梗塞面较大、病情较重时，常用20％甘露醇静点，心肾功能不良者应慎用；(8)对症治疗与康复治疗；视患者的具体情况由主治医生指导进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗脑梗塞的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物由下列原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠和吐温80通过下列方法制成：
将所述原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、吐温80溶于溶剂中，混合均匀，除去溶剂后制得磷脂膜；加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，成脂质体混悬液将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥后得脂质体。
优选地，所述的缓冲盐溶液为pH值4.5～6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
优选地，所述的溶剂为有机溶剂，例如选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、***、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选溶剂为异丙醇。
优选地，加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，成脂质体混悬液。
本发明还提供化合物在制备治疗脑梗塞的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
本发明药物在动物实验中对于脑梗塞具有很好的疗效，有望继续开发成临床上有效的新药。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但不以此限制本发明。
实施例本发明药物对于脑梗塞的治疗效果
供试药物
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+445.H-NMR:(300Hz,CD3OD,ppm):δ7.74(2H,m),7.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.75(3H,m),7.74(1H,d,J＝8.1Hz),4.83(1H,m),4.43(1H,m),4.33(1H,m),4.23(2H,m),4.15(1H,m),4.06(1H,m),3.82(2H,m),3.62(2H,m),2.31(3H,s),1.83(3H,s),1.24(3H,t)。
选取雄性Wistar大鼠，体重280-320克，在23℃自由进食和饮水。将大鼠用10％水合氯醛3.5ml/kg腹腔注射(ip)麻醉后，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉、颈外动脉及其分支动脉。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，***4～0尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，剪去多余线头，伤口以碘伏消毒，最后缝合皮肤，手术完毕回笼饲养。假手术组除不插线外，其余步骤同上。其余各组大鼠按上述手术方法造模。造模成功的标准：术后动物清醒后有明显手术侧(即左侧)Horner症(左侧眼睑下垂，眼球凹陷)及手术侧(即左侧)偏瘫体症(不能完全伸展左前肢，行走时向左侧倾倒或转圈)。依上述标准将能够存活24h的大鼠确定为最后的实验对象，并进行行为学评分及快速断头取脑。
将大鼠分成6组，每组20只，分别为：假手术组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、阳性对照组(尼莫地平注射液，0.3mg/kg)本发明药物低、中、高剂量组(供试药物注射液10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)。药物用生理盐水配制成相应的浓度，使给药体积均为0.2ml/100g大鼠。造模前0.5h先静脉注射给药1次；造模后6h和12h分别进行第2、3次给药，即总共给药3次。模型组和假手术组大鼠给予生理盐水，给药时间及体积同上。
取左侧半脑后半部分分别称湿重，置120℃烤箱烘干至恒重，按以下公式计算脑组织含水量。
脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％。
假手术组的脑组织含水量(％)为73.6±0.6，模型组的脑组织含水量(％)为80.3±0.8，阳性对照组的脑组织含水量(％)为75.2±0.5，本发明药物低、中、高剂量组的脑组织含水量(％)分别为77.4±0.7、75.8±0.6、74.8±0.5。假手术组大鼠脑含水量较低，模型组大鼠脑含水量显著高于假手术组(P＜0.01)。阳性对照组和本发明药物组的脑含水量均显著低于模型组大鼠(P＜0.05)。
造模后24h每组取10只大鼠，快速取全脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冰冻25分钟。然后冠状切四刀，将全脑切成五片。第一刀位于脑前极与视交叉连线中点处，第二刀位于视交叉，第三到在漏斗部，第四到在漏斗柄与叶尾极之间。接着迅速将脑片置2％红四氮唑(TTC)中，避光，37℃温孵30分钟，其间每隔7～8min翻动一次，染色后以4％多聚甲醛固定。染色结果：正常组织呈红色，梗塞组织呈白色。拍照并用BI2000医学图象分析***计算脑梗塞面积百分比。
假手术组的脑梗塞面积比(％)为2.37±1.16，模型组的脑梗塞面积比(％)为42.61±6.28，阳性对照组的脑梗塞面积比(％)为25.39±3.47，本发明药物低、中、高剂量组的脑梗塞面积比(％)分别为31.55±3.82、26.75±3.07、21.53±2.86。

Claims (5)

1.一种治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠和吐温80通过下列方法制成：
将所述原料药、蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、吐温80溶于溶剂中，混合均匀，除去溶剂后制得磷脂膜；加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，成脂质体混悬液将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥后得脂质体。
2.根据权利要求1所述的治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于，所述的缓冲盐溶液为pH值4.5～6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂，例如选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、***、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选溶剂为异丙醇。
4.根据权利要求3所述的治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于，加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，成脂质体混悬液。
5.化合物在制备治疗脑梗塞的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
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