CN106554348A - 一种制备左旋泮托拉唑钠的方法 - Google Patents

一种制备左旋泮托拉唑钠的方法 Download PDF

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CN106554348A CN201610961923.2A CN201610961923A CN106554348A CN 106554348 A CN106554348 A CN 106554348A CN 201610961923 A CN201610961923 A CN 201610961923A CN 106554348 A CN106554348 A CN 106554348A
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张海波
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Abstract

本发明公开了一种不对称氧化制备左旋泮托拉唑钠的方法，在甲苯做溶剂的条件下，采用全新的投料方式，将泮托拉唑硫醚在D‑(‑)‑酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、纯化水作用下生成手性配合物，再通过氧化剂过氧化氢二异丙苯氧化，即制得左旋泮托拉唑，其经过一次精制后与氢氧化钠成盐即能得到高纯度左旋泮托拉唑钠。本发明的制备方法，可以有效避免水分对反应的影响，从而适用于大批量的工业化生产，而且左旋泮托拉唑成盐前后仅经过一次重结晶，产品的色谱纯度和光学纯度就可达到99.5％以上，总收率60％以上。此外，该制备方法的反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高，适于工业化生产。

Description

一种制备左旋泮托拉唑钠的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备左旋泮托拉唑钠的方法。
背景技术
左旋泮托拉唑钠(Levopantoprazole Sodium)，化学名(-)-(S)-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，由印度Emcure公司于2006年开发上市，商品名PanPure。该药为泮托拉唑钠的S型光学异构体，作为新一代质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors,PPI)，其准确作用于H+-K+-ATP酶上的核心基团，具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用，在治疗临床上各种模式的胃损害方面，病人以外消旋体50％的剂量服用左旋泮托拉唑钠就会达到与之相等的效果。该类药物半衰期较长，不诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性，不影响其它药物的代谢，肝、肾功能不全者及老年患者使用时无须调整剂量，安全范围广。其结构式如下：
目前，文献报道的制备左旋泮托拉唑钠的方法主要有两类：一类是采用手性试剂拆分的方法对外消旋体进行拆分，该方法原料损耗大，收率低，拆分过程繁琐，不适用于工业化生产；另一类是采用不对称氧化的方式，即以5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑为原料，在手性诱导物(如手性钛络合物，手性锆络合物等)存在下，进行不对称氧化制备左旋泮托拉唑，左旋泮托拉唑再与氢氧化钠溶液成盐，得到左旋泮托拉唑钠，该方法较拆分法在操作性和收率方面有一定的优势，得到广泛的应用。
专利CN102863426A公开了使用改进的sharpless试剂进行手性氧化制备左旋泮托拉唑的方法，其步骤是：将5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑与第一有机溶剂、水、D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯在高温下络合，再于低温条件下进行氧化反应，反应完毕后用氨水成盐萃取，冰醋酸调节pH，第二有机溶剂萃取，减压浓缩，加异丙醚分散得左旋泮托拉唑精品，精品与氢氧化钠成盐，得左旋泮托拉唑钠。该工艺在进行络合反应时将D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水同时加入，然后加热生成手性络合物。该方法将钛酸四异丙酯与水直接接触，易造成钛酸四异丙酯水解，导致手性络合物含量降低，从而进一步引起大量原料未参与反应，当批量放大时，随着水投入量的增加，钛酸四异丙酯的分解效应愈加明显，因此，该工艺不适用于大批量的工业化生产。此外，后处理过程中使用了大量氨水萃取反应液，刺激性较大，不利于劳动保护。
专利CN103992306A公开了采用类似于专利CN102863426A的路线制备左旋泮托拉唑，但产物不需经过后处理和精制，直接加甲醇钠的异丙醇溶液进行成盐，得到的左旋泮托拉唑钠粗品再用丙酮进行精制。该工艺操作方便，但是存在一定的风险，左旋泮托拉唑过氧化生成的杂质砜与产品的极性相似，一旦成盐便很难去除。该篇专利只有光学纯度数据，并未报道化学纯度。
专利CN103804355A公开了采用不同的投料方式，加热条件下将5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑溶于甲苯，然后再加入手性酒石酸二乙酯、水、钛酸四异丙酯，手性络合物形成后将温度控制在25～35℃进行氧化反应，氧化完毕后过滤反应液，滤饼用甲基叔丁基醚打浆洗涤，得到左旋泮托拉唑粗品，收率均低于68％。该工艺后处理简单，只需过滤与洗涤即可得到左旋泮托拉唑粗品，但是也存在一些不足：一是其收率偏低，忽略了滤液中残留的大量产品；二是氧化反应温度较高，易造成大量过氧化杂质砜和氮氧化物产生；三是该工艺同样将钛酸四异丙酯与水一起加入，大批量工业化生产时可能存在一定的风险。
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和、环境污染小、收率和产品纯度均较高、更适用于工业化大批量生产左旋泮托拉唑钠的方法。
本发明的目的是提供一种改进的sharpless不对称氧化制备左旋泮托拉唑的方法，制备的左旋泮托拉唑粗品经精制一次后与氢氧化钠成盐，得到左旋泮托拉唑钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将泮托拉唑硫醚(即5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑)、甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯与钛酸四异丙酯混合，升温至60～80℃，搅拌反应20min～1h；
(2)向步骤(1)得到的溶液中滴加纯化水，滴加完毕，在60～80℃下保温搅拌0.5～2h；
(3)加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌，降温至-10～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯，滴加完毕后保温搅拌反应10～16h，停止反应；
(4)用5～20重量％氢氧化钠溶液萃取1～3次，冰醋酸调节pH，乙酸乙酯萃取1～3次，乙酸乙酯层经减压浓缩、低温析晶得左旋泮托拉唑粗品；
(5)将左旋泮托拉唑粗品于40～55℃条件下溶解在第一有机溶剂中，降温至0～30℃，滴加纯化水，保温搅拌析晶2～7h，抽滤，滤饼先用第一有机溶剂和水组成的混合溶剂洗涤，再用第二有机溶剂洗涤2次，即得左旋泮托拉唑精品；
(6)将左旋泮托拉唑精品溶于第一有机溶剂，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌10min～1h，降温至-5～10℃，滴加第二有机溶剂，滴加完毕在-5～10℃下保温析晶1～4h，抽滤，滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥，得左旋泮托拉唑钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(1)中的加热温度为65～70℃；搅拌反应30～45min。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(1)中D-(-)-酒石酸二乙酯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.5～0.8:1，优选0.6:1；钛酸四异丙酯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.25～0.4:1，优选0.3:1；甲苯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为15.0～25.0:1，优选18.0～22.0:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(2)中纯化水的滴加速度为10～40滴/分钟，优选20～25滴/分钟，滴加温度为60～80℃，优选65～70℃；保温搅拌的时间1～1.5h。纯化水：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.125～0.2:1，优选0.15：1。优选地，D-(-)-酒石酸二乙酯：钛酸四异丙酯：纯化水的摩尔比为2:1:0.5。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(3)中N,N-二异丙基乙胺：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.2～0.5:1，优选0.3:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(3)中过氧化氢二异丙苯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为2.5～3:1，优选2.7:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(3)中滴加过氧化氢二异丙苯的温度及氧化反应的温度为-10～0℃，优选-5～0℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(3)中的反应时间为12～15h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(4)中采用7.5～10重量％氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液与泮托拉唑硫醚的重量比为8～12:1，优选9～10:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(4)中冰醋酸调节pH至7.0～9.0，优选8.0～9.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(4)中萃取所用乙酸乙酯用量为8～10:1，优选8.5～9:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(5)中所述的第一有机溶剂为丙酮、异丙醇中的一种，优选丙酮；用于溶解左旋泮托拉唑粗品的第一有机溶剂与泮托拉唑硫醚的重量比为1.8～2.3:1，优选2.1:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(5)中第一有机溶剂和水组成的混合溶剂中，第一有机溶剂与水的体积比为1:2；混合溶剂与泮托拉唑硫醚重量比为0.8～2.2:1，优选1:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(5)中左旋泮托拉唑粗品溶解的温度为40～50℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(5)中滴加的纯化水：泮托拉唑硫醚的重量比为4～6：1，优选5～5.5：1。滴加纯化水及析晶的温度为0～30℃，优选20～25℃。析晶时间为4-6h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(5)中所用的第二有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选甲基叔丁基醚；第二有机溶剂与泮托拉唑硫醚的重量比为1.4～1.8:1，优选1.6:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(6)中所述的第一有机溶剂为丙酮、异丙醇中的一种，优选丙酮；第一有机溶剂：左旋泮托拉唑精品的重量比为1.8～2.5:1，优选2:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(6)中所述的第二有机溶剂溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选甲基叔丁基醚；第二有机溶剂：左旋泮托拉唑精品的重量比为8～10:1，优选8.8:1；氢氧化钠溶液的浓度为25～35重量％，优选30重量％；氢氧化钠溶液与左旋泮托拉唑精品的重量比为0.3～0.45:1，优选0.36:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，其中，步骤(6)中的析晶温度为-5～10℃，优选0～5℃；析晶时间为2～2.5h。
本发明的左旋泮托拉唑钠制备方法采用了全新的投料方式，即在体系达到反应温度后再将水滴加至反应液中，从而直接生成手性配合物，降低水与钛酸四异丙酯接触的机会，以确保原料反应较完全，从而提升收率，尤其适用于大批量工业化生产。
本发明的左旋泮托拉唑钠制备方法，没有发生消旋化，产品的光学纯度高，达99.8％以上。
本发明的左旋泮托拉唑钠制备方法采用氢氧化钠溶液成盐，提高了劳动保护，且降低了环境污染。
本发明只需一次重结晶就可制备出高纯度的左旋泮托拉唑精品，减少了重结晶损失，提高了收率。
本发明制备出的左旋泮托拉唑钠的单个杂质小于0.1％、总杂质小于0.3％，纯度达到99.7％以上。
本发明制备方法反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。
具体实施方式
下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。
实施例1
向反应瓶中加入甲苯1.04kg，泮托拉唑硫醚200g，D-(-)-酒石酸二乙酯68g，钛酸四异丙酯46g，加毕升温至65～70℃搅拌反应30min，缓慢滴加纯化水1.5g，滴毕，搅拌反应1h。将反应液降温至20～25℃，加入N,N-二异丙基乙胺20.8g，搅拌30min。将溶液降温至-5～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯288g，保温搅拌13h，停止反应。反应液中分别用1000g、400g、400g的7.5重量％氢氧化钠溶液萃取3次，合并所有水层。水层用冰醋酸调节pH值至8.5～9.0，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量720g，合并乙酸乙酯层，40～45℃减压浓缩至有固体析出，0～5℃析晶2h，过滤，得左旋泮托拉唑粗品。向粗品中加入丙酮430g，升温至40～45℃下搅拌溶解，溶液降温至20～25℃，滴加纯化水1000g，保温搅拌4h析晶。抽滤，滤饼用200g丙酮-水(1:2，v/v)的混合溶剂洗涤，抽滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤2次，每次158g，固体40～45℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精品149g，收率为71.6％。
反应瓶内加入左旋泮托拉唑精品149g，丙酮298g，室温搅拌，滴加氢氧化钠溶液(由氢氧化钠15.6g溶于纯化水37g中制成)，体系溶清后继续搅拌20min，降温至0～5℃，滴加甲基叔丁基醚1300g，滴加完毕后0～5℃搅拌析晶2.5h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚55g洗涤，35～40℃减压干燥，得左旋泮托拉唑钠138.2g，收率为88.0％，色谱纯度99.9％。
实施例2
向20L反应釜中加入甲苯5.2kg，泮托拉唑硫醚1.0kg，D-(-)-酒石酸二乙酯0.34kg，钛酸四异丙酯0.23kg，加毕升温至65～70℃搅拌反应40min，缓慢滴加纯化水7.4g，滴毕，保温搅拌反应1h。将反应液降温至20～25℃，加入N,N-二异丙基乙胺0.1kg，搅拌45min。将溶液降温至-5～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯1.44kg，保温搅拌14h，停止反应。反应液中分别用5kg、2kg、2kg的7.5重量％氢氧化钠溶液萃取3次，合并所有水层。水层用冰醋酸调节pH值至8.5～9.0，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量3.6kg，合并乙酸乙酯层，40～45℃减压浓缩至有固体析出，0～5℃析晶3h，过滤，得左旋泮托拉唑粗品。向粗品中加入丙酮2.1kg，升温至40～45℃下搅拌溶解，溶液降温至20～25℃，滴加纯化水5kg，保温搅拌4h析晶。抽滤，滤饼用1kg丙酮-水(1:2，v/v)的混合溶剂洗涤，抽滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤2次，每次0.8kg，固体40～45℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精品0.72kg，收率为69.2％。
反应釜内加入左旋泮托拉唑精品0.72kg，丙酮1.44kg，室温搅拌，滴加氢氧化钠溶液(由氢氧化钠0.075kg溶于纯化水0.18kg中制成)，体系溶清后继续搅拌30min，降温至0～5℃，滴加甲基叔丁基醚6.3kg，滴加完毕后0～5℃搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚0.27kg洗涤，35～40℃减压干燥，得左旋泮托拉唑钠0.66kg，收率为86.8％，色谱纯度99.7％，光学纯度99.9％。
实施例3
向50L反应釜中加入甲苯15.6kg，泮托拉唑硫醚3.0kg，D-(-)-酒石酸二乙酯1.02kg，钛酸四异丙酯0.69kg，加毕升温至65～70℃搅拌反应40min，缓慢滴加纯化水22.2g，滴毕，搅拌反应1h。将反应液降温至15～20℃，加入N,N-二异丙基乙胺0.31kg，搅拌45min。将溶液降温至-5～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯4.32kg，保温搅拌14h，停止反应。反应液中分别用15kg、6kg、6kg的7.5重量％氢氧化钠溶液萃取3次，合并所有水层。水层用冰醋酸调节pH值至8.0～8.5，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量10.8kg，合并乙酸乙酯层，40～45℃减压浓缩至有固体析出，0～5℃析晶4h，过滤，得左旋泮托拉唑粗品。向粗品中加入丙酮6.3kg，升温至45～50℃下搅拌溶解，溶液降温至20～25℃，滴加纯化水15kg，保温搅拌4h析晶。抽滤，滤饼用3kg丙酮-水(1:2，v/v)的混合溶剂洗涤，抽滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤2次，每次2.4kg，固体40～45℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精品2.28kg，收率为72.8％。
反应釜内加入左旋泮托拉唑精品2.28kg，丙酮4.56kg，室温搅拌，滴加氢氧化钠溶液(由氢氧化钠0.25kg溶于纯化水0.57kg中制成)，体系溶清后继续搅拌30min，降温至0～5℃，滴加甲基叔丁基醚20kg，滴加完毕后0～5℃搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚0.84kg洗涤，35～40℃减压干燥，得左旋泮托拉唑钠2.21kg，收率为92.1％，色谱纯度99.7％，光学纯度99.9％。
实施例4
向100L反应釜中加入甲苯41.6kg，泮托拉唑硫醚8.0kg，D-(-)-酒石酸二乙酯2.72kg，钛酸四异丙酯1.84kg，加毕升温至65～70℃搅拌反应45min，缓慢滴加纯化水59.2g，滴毕，搅拌反应1.5h。将反应液降温至20～25℃，加入N,N-二异丙基乙胺0.83kg，搅拌45min。将溶液降温至-5～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯11.52kg，保温搅拌14.5h，停止反应。反应液中分别用40kg、16kg、16kg的7.5重量％氢氧化钠溶液萃取3次，合并所有水层。水层用冰醋酸调节pH值至8.0～8.5，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量28.8kg，合并乙酸乙酯层，40～45℃减压浓缩至有固体析出，0～5℃析晶4h，过滤，得左旋泮托拉唑粗品。向粗品中加入丙酮16.8kg，升温至40～45℃下搅拌溶解，溶液降温至20～25℃，滴加纯化水40kg，保温搅拌5h析晶。抽滤，滤饼用8kg丙酮-水(1:2，v/v)的混合溶剂洗涤，抽滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤2次，每次6.4kg，固体40～45℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精品5.96kg，收率为71.4％。
反应釜内加入左旋泮托拉唑精品5.96kg，丙酮11.92kg，室温搅拌，滴加氢氧化钠溶液(由氢氧化钠0.648kg溶于纯化水1.49kg中制成)，体系溶清后继续搅拌30min，降温至0～5℃，滴加甲基叔丁基醚52.4kg，滴加完毕后在0～5℃下搅拌析晶4h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚2.2kg洗涤，35～40℃减压干燥，得左旋泮托拉唑钠5.15kg，收率为81.7％，色谱纯度99.8％，光学纯度99.8％。
实施例5
向200L反应釜中加入甲苯52kg，泮托拉唑硫醚10kg，D-(-)-酒石酸二乙酯3.4kg，钛酸四异丙酯2.3kg，加毕升温至65～70℃搅拌反应45min，缓慢滴加纯化水74g，滴毕，搅拌反应1.5h。将反应液降温至20～25℃，加入N,N-二异丙基乙胺1.04kg，搅拌45min。将溶液降温至-5～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯14.4kg，保温搅拌14.5h，停止反应。反应液分别用50kg、20kg、20kg的7.5重量％氢氧化钠溶液萃取3次，合并所有水层。水层用冰醋酸调节pH值至8.0～8.5，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量36kg，合并乙酸乙酯层，40～45℃减压浓缩至有固体析出，0～5℃析晶3h，过滤，得左旋泮托拉唑粗品。向粗品中加入丙酮21kg，升温至40～45℃下搅拌溶解，溶液降温至20～25℃，滴加纯化水50kg，保温搅拌4h析晶。抽滤，滤饼用10kg丙酮-水(1:2，v/v)的混合溶剂洗涤，抽滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤2次，每次8kg，固体40～45℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精品7.51kg，收率为72.2％。
反应釜内加入左旋泮托拉唑精品7.51kg，丙酮15kg，室温搅拌，滴加氢氧化钠溶液(由氢氧化钠0.784kg溶于纯化水1.88kg中制成)，体系溶清后继续搅拌30min，降温至0～5℃，滴加甲基叔丁基醚66.1kg，滴加完毕后0～5℃搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚2.78kg洗涤，35～40℃减压干燥，得左旋泮托拉唑钠6.73kg，收率为84.8％，总收率为61.2％，色谱纯度99.9％，光学纯度99.9％。
对比例
参照专利CN102863426A的工艺，本发明人进行了10kg的中试放大研究，反应至15h时取样HPLC检测，反应液中依然有34.4％泮托拉唑硫醚未参与反应，且延长反应时间原料也无明显变化。反应异常导致左旋泮托拉唑粗品纯度仅为76.9％(主要是泮托拉唑硫醚残留)，需精致2次才能达到纯度要求，原料反应不完全及精制次数的增加，最终仅得到2.06kg成品，总收率16.8％，色谱纯度99.9％，光学纯度99.9％。虽然产品纯度与实施例5相近，但收率相差较大。
其中，以上实施例与对比例中所涉及的检测方法:
1、左旋泮托拉唑钠有关物质的检测方法
色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(AgilentEclipse XDB-C18，150mm×4.6mm，5μm色谱柱)；流动相A为磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至7.6)，流动相B为乙腈，流动相A：流动相B＝70:30；流速为1.0ml/min；检测波长为292nm。精密量取***适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
2、左旋泮托拉唑钠光学异构体的检测方法
色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Diamonsil-C18，150mm×4.6mm，5μm色谱柱)；流动相A为磷酸二氢钠-磺丁基-β-环糊***溶液(加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至2.5)，流动相B为乙腈，流动相A：流动相B＝80:20；流速为0.8ml/min；检测波长为292nm。精密量取***适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

Claims (10)

1.一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)将泮托拉唑硫醚、甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯与钛酸四异丙酯混合，加热至60～80℃，搅拌反应20min～1h；
(2)向步骤(1)得到的溶液中滴加纯化水，滴加完毕后，在60～80℃下保温搅拌0.5～2h；
(3)加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌，降温至-10～0℃，滴加过氧化氢二异丙苯，滴加完毕后保温搅拌反应10～16h，停止反应；
(4)用5～20重量％氢氧化钠溶液萃取1～3次，冰醋酸调节pH，乙酸乙酯萃取1～3次；乙酸乙酯层经减压浓缩，低温析晶得左旋泮托拉唑粗品；
(5)将左旋泮托拉唑粗品于40～55℃条件下溶解在第一有机溶剂中，降温至0～30℃，滴加纯化水，保温搅拌析晶2～7h，抽滤，滤饼先用第一有机溶剂和水组成的混合溶剂洗涤，再用第二有机溶剂洗涤2次，即得左旋泮托拉唑精品；
(6)将左旋泮托拉唑精品溶于第一有机溶剂，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌10min～1h，降温至-5～10℃，滴加第二有机溶剂，滴加完毕在-5～10℃下保温析晶1～4h，抽滤，滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥，得左旋泮托拉唑钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的加热温度为65～70℃；搅拌反应时间为30～45min；D-(-)-酒石酸二乙酯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.5～0.8:1，优选0.6:1；钛酸四异丙酯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.25～0.4:1，优选0.3:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中在65～70℃下滴加纯化水；保温搅拌的时间为1～1.5h；
纯化水：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.125～0.2:1；优选地，D-(-)-酒石酸二乙酯：钛酸四异丙酯：纯化水的摩尔比为2:1:0.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中N,N-二异丙基乙胺：泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.2～0.5:1，优选0.3:1；过氧化氢二异丙苯：泮托拉唑硫醚的摩尔比为2.5～3:1，优选2.7:1；
滴加过氧化氢二异丙苯的温度及反应的温度为-5～0℃；反应的时间为12～15h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中采用7.5～10重量％氢氧化钠溶液；
冰醋酸调节pH至8.0～9.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)、步骤(6)中所述第一有机溶剂为丙酮、异丙醇中的一种，优选地，为丙酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)、步骤(6)中所述第二有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中粗品溶解的温度为40～50℃；
滴加纯化水及析晶的温度为0～30℃，优选20～25℃；
纯化水：泮托拉唑硫醚的重量比为4～6：1，优选5～5.5：1；
析晶时间为4-6h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中第一有机溶剂：左旋泮托拉唑精品的重量比为1.8～2.5:1，优选2:1；
第二有机溶剂：左旋泮托拉唑精品的重量比为8～10:1，优选8.8:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)的析晶温度为-5～10℃，优选0～5℃；
析晶时间为2～2.5h。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230554A (zh) * 2021-12-24 2022-03-25 湖南赛隆药业有限公司 左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法
CN114249709A (zh) * 2021-12-24 2022-03-29 湖南赛隆药业有限公司 左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102863426A (zh) * 2012-09-21 2013-01-09 湖南赛隆药业有限公司 改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法
CN103804355A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 陕西合成药业有限公司 泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法
CN104138357A (zh) * 2014-05-22 2014-11-12 浙江磐谷药源有限公司 左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
CN104203938A (zh) * 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104203938A (zh) * 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN102863426A (zh) * 2012-09-21 2013-01-09 湖南赛隆药业有限公司 改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法
CN103804355A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 陕西合成药业有限公司 泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法
CN104138357A (zh) * 2014-05-22 2014-11-12 浙江磐谷药源有限公司 左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230554A (zh) * 2021-12-24 2022-03-25 湖南赛隆药业有限公司 左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法
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