CN106551942A - 一种治疗代谢综合征的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗代谢综合征的药物组合物，含有药物活性成分和药学上可接受的载体，所述药物活性成分由黄连素、谷维素和维生素B6组成，黄连素、谷维素和维生素B6三者的重量配比为(30-60):4.8:(1-2)。按本发明，黄连素的有效用量对成人来说为1.5-3.0g/天，谷维素的有效用量对成人来说为0.24g/天，维生素B6的有效用量为0.05-0.1g/天，黄连素、谷维素及维生素B6合用，在改善体重、降低血糖、降低血脂及肝脂方面很有效。同时，与单独使用黄连素相比，本发明药物组合物在降血糖方面具有明显的协同增效的作用。本发明还公开了前述药物组合物的用途。

Description

一种治疗代谢综合征的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种治疗代谢综合征的药物组合物及其用途。

背景技术

代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢性疾病(如中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、血脂异常以及高尿酸血症等)合并出现为特点，以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)为共同病理生理基础的临床症候群。1998年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)和2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗计划第三次方案(NCEP-ATPIII)统一将其命名为代谢综合征。随着生活方式、膳食结构的改变，以MS为代表的代谢异常疾病已成为当今影响人类健康的主要疾病之一，并有可能导致全球范围内糖尿病和心血管疾病的发病率增加。因此，如何防治MS已成为目前医学界研究的热点课题。

黄连素又名小檗碱，是从天然药材黄连，黄柏等含小檗碱的药物中提取的生物碱，也可人工合成。现代临床及药理学研究证实，黄连素能够调节糖代谢和脂质代谢、显著降低胆固醇、改善胰岛素抵抗，并对MS大鼠肝脏和肾脏有保护作用，因而在治疗MS方面有非常广泛的应用前景。然而，医学研究及临床实践发现，黄连素的主要副作用是可使胃酸过多及导致便秘，大量应用后偶有恶心、呕吐、皮疹及发热，甚至可能导致横纹肌溶解症及乳酸中毒症。常服黄连素可能会导致B族维生素吸收障碍，从而出现周围神经炎。

谷维素是谷糖提取物，可能通过调节植物神经生理的失调，提高机体免疫功能，减少了MS患者外周IR，并在降低血脂和抗脂质氧化方面有一定作用。研究表明，与黄连素伍用，可促进黄连素吸收并更好的控制血糖，同时可通过调节自主神经，平衡激素分泌而降低周围神经炎等黄连素不良反应的发生。

维生素B6在体内起转氨酶、氨基酸脱羧酶的辅酶作用，能抑制自由基的形成，减少脂质过氧化反应及蛋白质糖基化反应，保证核酸和蛋白质的合成与细胞的正常增殖，保证与一羟色胺、牛磺酸、多巴胺等神经递质的正常代谢，保证正常的免疫功能，缺乏时免疫力下降。研究表明，维生素B6可缓解MS的临床症状，同时可恢复由于服用黄连素导致的B族维生素吸收障碍，改善黄连素的副作用。

应用含有黄连素、谷维素和维生素B6配伍用于治疗代谢综合征的药物组合物尚未报道。

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种在改善体重、降低血糖、降低血脂及肝脂方面很有效，在降血糖方面具有明显协同增效作用的治疗代谢综合征的药物组合物，并提供前述药物组合物的医药用途。

根据实施例，本发明提供的一种治疗代谢综合征的药物组合物，含有药物活性成分和药学上可接受的载体，其创新点在于，所述药物活性成分由黄连素、谷维素和维生素B6组成，黄连素、谷维素和维生素B6三者的重量配比为(30-60):4.8:(1-2)。

本发明中，黄连素、谷维素和维生素B6三者的重量配比是基于：黄连素的有效用量对成人来说为1.5-3.0g/天，谷维素的有效用量对成人来说为0.24g/天，维生素B6的有效用量为0.05-0.1g/天。

本发明中，黄连素、谷维素和维生素B6，可以是市售的，也可以是精制或合成加工的，制备的方法不受限制，只要是最终原料能得到黄连素、谷维素和维生素B6就可。

本发明中，治疗代谢综合征的药物组合物的制备过程并无特别之处，按照黄连素、谷维素和维生素B6三者的重量配比，加上药学上可接受的合适的辅料，制成口服制剂。

本发明中，所述的药物组合物不包括其它活性成分。

本发明中，所述的代谢综合征包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱或肥胖。

随后的实施例将证明，本发明通过三种药物合用，在降血糖方面具有明显的协同增效的作用，具有降血糖、降血脂、肝脂及改善肥胖的疗效。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

实施例1

一、实验材料

1.仪器试剂：血糖仪及血糖试纸购自强生(上海)医疗器械有限公司，血脂5项在上海中医药大学附属龙华医院检验科测试，电子分析天平(BS124S)购自北京赛多利斯仪器***有限公司，低温高速离心机(5426)购自德国Appendorf公司，微型漩涡混合器(QL-901)购自江苏海门其林贝尔仪器制造有限公司，甘油三酯试剂盒购自南京建成生物试剂公司，紫外可见分光光度计(UV-mini1240)购自日本岛津公司。

2实验动物：SPF级雄性6-8周龄Wistar雄性大鼠32只(购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，适应性喂养1周后，随机分为普通膳食组(n＝8)和高脂高糖膳食(n＝8)，分笼喂养，自由饮水，室温18～26℃，每日喂食，隔日换水，湿度50％左右。

3.实验药物：链脲佐菌素(STZ)购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司。盐酸小檗碱片购自上海信谊天平药业有限公司，批号：H20034013。谷维素片购自上海青平药业有限公司，批号：H31020659。维生素B6片购自上海信谊黄河制药有限公司，批号：H31020308。柠檬酸和柠檬酸钠购自国药集团上海化学试剂有限公司。

二、实验方法

1.动物造模：正常对照组8只大鼠予以普通饲料喂养，模型对照组予以高糖高脂饲料(猪油10％，蔗糖20％，胆固醇2％，胆酸钠1％，普通饲料67％)喂养，喂养4周后，按体重腹腔注射25mg/kg新鲜配制的0.1％STZ溶液，注射后72h非同日连续3次测定血糖 均≥16.7mmol/L为糖尿病造模成功。

2.分组及给药：除正常对照组(A组)8只大鼠外，其余24只大鼠随机分为3组：模型对照组(B组)，C组，D组，每组8只大鼠。将各活性成分成人剂量按人鼠等效剂量估算为黄连素150-300mg/kg/天、谷维素24mg/kg/天和维生素B65-10mg/kg/天。将黄连素150mg/kg/天、谷维素24mg/kg/天及维生素B610mg/kg/天(C组)和黄连素300mg/kg/天、谷维素24mg/kg/天和维生素B65mg/kg/天(D组)配成药液按0.5ml/100g予以灌胃，模型对照组与正常对照组每天给等体积生理盐水灌胃一次。

3.实验指标测定

3.1体重的测量

所有大鼠在实验过程中，每周测量1次体质量。

试验结果如表1所示。

表1.药物组合物对代谢综合征大鼠的体重调节作用

注：与正常组相比，*P<0.05，**P<0.01；与模型组相比，^#P<0.05，**P<0.01

A组为正常对照组；

B组为模型对照组；

C组为黄连素150mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B610mg/kg；

D组为黄连素300mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B65mg/kg。

由表1的数据可知，本发明的两个复方组与模型组相比有显著性差异，这表明本发明复方三种组合物有很好的抑制肥胖和减肥的药效。

3.2血脂的测量

给药4周后，将大鼠禁食12小时，不禁水，2％戊巴比妥麻醉后腹主动脉取血，室温静置2小时后于3000rpm离心15分钟，取上清在上海中医药大学附属龙华医院检验科完成总胆固醇、低密度脂蛋白等检测。

试验结果：如表2所示。

表2.药物组合物对代谢综合征大鼠的降血脂作用

注：与正常组相比，*P<0.05，**P<0.01；与模型组相比，^#P<0.05，^##P<0.01

A组为正常对照组；

B组为模型对照组；

C组为黄连素150mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B610mg/kg；

D组为黄连素300mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B65mg/kg。

由表2的数据可知，本发明的一复方组(C组)与模型组相比，总胆固醇水平具有显著性差异；另外，低密度脂蛋白水平具有极显著差异；这表明本发明复方三种组合物有很好的降低血脂效果。

3.3肝脂的测量

给药4周后，将大鼠禁食12小时，不禁水，2％戊巴比妥钠麻醉后剖开腹腔取大鼠肝 脏，匀浆后进行肝脏甘油三酯的检测。

试验结果如表3所示。

表3.药物组合物对代谢综合征大鼠的降肝脂作用

注：与正常组相比，*P<0.05，**P<0.01；与模型组相比，^#P<0.05，^##P<0.01

A组为正常对照组；

B组为模型对照组；

C组为黄连素150mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B610mg/kg；

D组为黄连素300mg/kg+谷维素24mg/kg+维生素B65mg/kg

由表3的数据可知，本发明的一复方组(D组)与模型组相比，肝脏中甘油三酯水平具有极显著性差异；这表明本发明复方三种组合物有很好的降低肝脂效果。

4统计方法

所有数据以表示，采用SPSS16.0统计学软件，进行方差分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

实施例2

一、实验材料

1.仪器试剂：血糖仪及血糖试纸购自强生(上海)医疗器械有限公司

2.实验动物：SPF级雄性5-8周龄db/db小鼠39只(购自南京大学模式动物研究所)， 5-8周龄C57BL/6小鼠10只(购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，适应性喂养1周，自由饮水，室温18～26℃，每日喂食，隔日换水，湿度50％左右。

3.实验药物：盐酸小檗碱片购自上海信谊天平药业有限公司，批号：H20034013。谷维素片购自上海青平药业有限公司，批号：H31020659。维生素B6片购自上海信谊黄河制药有限公司，批号：H31020308。

二、实验方法

1.动物分组：10只C57BL/6小鼠作为正常对照组，将39只db/db小鼠禁食12小时后测量空腹血糖，按血糖随机分为模型对照组(B组)，C组，D组，E组。

2.给药：将各活性成分成人剂量按人鼠等效剂量估算为黄连素210-420mg/kg/天、谷维素33.6mg/kg/天和维生素B67-14mg/kg/天。将黄连素210mg/kg/天、谷维素33.6mg/kg/天及维生素B614mg/kg/天(C组)、黄连素420mg/kg/天、谷维素33.6mg/kg/天及维生素B67mg/kg/天(D组)和黄连素210mg/kg/天(E组)配成药液予以灌胃，模型对照组与正常对照组每天给等体积生理盐水灌胃一次。

3.空腹血糖测定：所有小鼠前一天晚上20时开始禁食，不禁水，次日早上8点测空腹血糖。采用强生血糖仪，每2周测量1次血糖，在无麻醉条件下，用采血针采血1滴滴于血糖试纸上。***强生血糖仪器，读取读数。

试验结果如表4所示。

表4、不同药物对代谢综合征大鼠的降血糖作用

注：与正常组相比，^**P<0.01；与模型组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与单用黄连素组相比， ^●P<0.05，^●●P<0.01

A组为正常对照组；

B组为模型对照组；

C组为黄连素210mg/kg+谷维素33.6mg/kg+维生素B614mg/kg；

D组为黄连素420mg/kg+谷维素33.6mg/kg+维生素B67mg/kg。

E组为黄连素210mg/kg

由表4的数据可知，本发明的两种复方组与模型组相比，空腹血糖水平具有极显著性差异；另外，本发明的一复方组与单用黄连素组相比，空腹血糖水平具有极显著性差异；这表明本发明的组合物对血糖有很好的调节能力，且调节能力明显好于黄连素单独使用。

Claims (7)

1.一种治疗代谢综合征的药物组合物，含有药物活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于，所述药物活性成分由黄连素、谷维素和维生素B6组成，黄连素、谷维素和维生素B6三者的重量配比为(30-60):4.8:(1-2)。

2.根据权利要求1所述的治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，黄连素为人工合成黄连素或从植物中提取精制的天然黄连素。

3.根据权利要求1或2所述的治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，谷维素为人工合成谷维素或从植物中提取精制的天然谷维素。

4.根据权利要求3所述的治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，维生素B6为人工合成维生素B6或从植物中提取精制的天然维生素B6。

5.根据权利要求3所述的治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，黄连素、谷维素和维生素B6，加上药学上可接受的载体，制成口服制剂。

6.权利要求1-5中任何一项所述的治疗代谢综合征的药物组合物用于降低肥胖、降低血脂，或降低肝脂及血糖。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的代谢综合征包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱或肥胖。