CN106551911A - 一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，它包含活性成分乐伐替尼的环糊精包合物及药学上可接受的其他载体，采用冷冻干燥的干法制粒工艺，严格控制制备过程中的温度和湿度制备而成。本发明通过将乐伐替尼用环糊精包合，同时采用了冷冻干燥和干法制粒的制备工艺，大大克服了主药乐伐替尼极易吸湿、稳定性极差、无法制备成口服制剂的缺点，同时不影响崩解，也不影响主药成分的溶出，且本品不是包衣片，避免了常规包衣片溶出较慢的缺点。

Description

一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说涉及一种可用于口服的乐伐替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4，除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶。

美国FDA批准lenvatinib治疗侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者，适用于在接受放射性碘治疗后疾病仍恶化（放射性碘难治性疾病）的患者。

乐伐替尼具有引湿性，在加湿、加热条件下化学性质不稳定，容易发生分解，而且药物表面易发生凝胶化，由于吸湿引起溶出滞后的情况。

为了能够提高乐伐替尼的理化稳定性以及溶解性，本发明人通过潜心的研究，对制剂的处方组成进行了大量的筛选，采用环糊精包合和冷冻干燥联合的制备工艺，严格控制每一步制备过程的温度和湿度条件，制备得到了具有高稳定性、可以口服的乐伐替尼组合物制剂。本发明人发现乐伐替尼由于其特殊的化学结构，能够与环糊精包合物形成稳定的复合物，这种特殊的结构大大增加了乐伐替尼的溶解性和理化稳定性，从而增强了药物制剂的稳定性，免受光，氧，热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长。由于药物分子与环糊精上的羟基相互作用，而使药物的溶解度和溶出速率增加。掩盖药物的不良臭味和降低刺激性，提高了生物利用度。

发明内容

本发明的目的主要是提供了一种稳定的乐伐替尼片及其制备方法，通过处方和工艺来改善此类药物的不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定，同时具有较高的溶出度，在胃液中迅速溶解，快速起效。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为10%～30%的乐伐替尼环糊精包合物，其中乐伐替尼与环糊精的比例按重量份计为1:3～6。

其中，环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD，羟丙基-β-CD，羟丙基-γ-CD中的一种或几种。

该药物组合物中还含有重量百分比5%～30%的粘合剂，5%～25%的崩解剂，20%～45%的填充剂，0.3～2%的润滑剂。

优选地，该药物组合物中含有重量百分比10%乐伐替尼环糊精包合物，25%的粘合剂，18%的崩解剂，45%的填充剂， 2%的润滑剂，其中乐伐替尼与环糊精的比例为1:3。

优选地，该药物组合物中含有重量百分比30%乐伐替尼环糊精包合物，20%的粘合剂，10%的崩解剂，38%的填充剂， 2%的润滑剂，其中乐伐替尼与环糊精的比例为1:5。

其中，粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的 一种。

其中，填充剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、可溶性糊精中的一种或一种以上的混合物。

制备乐伐替尼药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

a、按处方量称取各原辅料；

b、将环糊精溶解在纯化水中，按照处方比例缓慢加入乐伐替尼原料，搅拌制得均一溶液，冷冻干燥，制得冻干混合物Ⅰ；

c、将冻干混合物Ⅰ粉碎或超微粉碎，过100目筛，按处方比例加入粘合剂、崩解剂、填充剂，混合5分钟以上，再加入处方量一半的润滑剂，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；

d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的润滑剂加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；

e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机通过粉末直压进行压片，置真空干燥机内干燥；

f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。

其中，冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-10℃～-40℃；抽真空的参数：压力小于等于100Pa、温度范围-10℃～-30℃；干燥条件为：压力小于等于100 Pa、温度为0-30℃。

进一步地，冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-15℃～-30℃；抽真空的参数：压力小于等于80Pa、温度范围-10℃～-20℃；干燥条件为：压力小于等于80Pa、温度为10-25℃。

冷冻干燥技术是把含有大量水分的物质预先冻结成固体，然后在真空条件下适当加热使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架子中， 因此干燥后的产品体积几乎不变。整个干燥是在较低的温度下进行的。冷冻干燥的优点主要有：低温冷冻干燥对许多热敏性物质特别适用，如蛋白质、微生物等不会发生变性或失活；低温冷冻干燥时，产品挥发性成份损失小；低温冷冻干燥过程中，可以有效抑制微生物的生长和酶的作用；低温冷冻干燥基本保证了产品的原有的结构，不会发生浓缩现象；干燥后的产品疏松多孔呈海绵状，加水后溶解，可迅速恢复原来的形状；真空干燥时基本不含氧气，因此一些易氧化的物质得到保护；低温冷冻干燥可排除95%以上的水份，干燥后的产品能长期保存不变质。

具体实施方式 :

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：

乐伐替尼片的处方组成 乐伐替尼 10g

羟丙基-α-CD 30g

淀粉浆 50g

聚维酮 36g

乳糖 90g

滑石粉 4g

制成 1000片

具体的制备方法：

a、称取处方量羟丙基-α-CD环糊精溶解于纯水，称取处方量乐伐替尼加入环糊精溶解中，搅拌至溶液澄清透明，形成乐伐替尼环糊精包合物，冷冻干燥，预冻温度为-40℃，85Pa、-20℃下抽真空，100 Pa、20℃下干燥制得冻干混合物Ⅰ；

b、将冻干混合物Ⅰ粉碎，过100目筛，按处方比例加入淀粉浆、聚维酮、乳糖，混合5分钟以上，再加入滑石粉，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；

c、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的滑石粉加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；

d、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机压片，置真空干燥机内干燥；

e、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。

进一步地，冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-10℃～-40℃；抽真空的参数小于等于100Pa、温度范围-10℃～-30℃；干燥条件为0-30℃、小于等于100Pa。

检测结果：

（1） 按此方法制备的片剂，硬度为3.0kg；

（2） 按此方法制备的片剂，其崩解时限为1分52秒；

（3） 按此方法制备的片剂，其溶出度为99%。

崩解时限的检测方法：按照中国药典2005版二部附录XA崩解时限检查法项下的方法进行检查。

溶出度的检测方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005版二部附录XC第三法），以水100ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操 作，经30分钟时，取溶液100μl注入液相色谱进样。另取乐伐替尼对照品适量，用无水乙醇制成0.5μg/ml的溶液，精密量取此溶液1ml置于 10ml容量瓶中，加水稀释至刻度即得对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%。

实施例2：

乐伐替尼 10g

羟丙基-γ-CD 50g

羟丙甲纤维素 40g

羧甲基淀粉钠 20g

甘露醇 76g

硬脂酸镁 4g

具体的制备方法：

a、称取处方量羟丙基-γ-CD环糊精溶解于纯水，称取处方量乐伐替尼加入环糊精溶解中，搅拌至溶液澄清透明，形成乐伐替尼环糊精包合物，冷冻干燥，预冻温度为-30℃，75 Pa、-20℃下抽真空，90 Pa、20℃下干燥制得冻干混合物Ⅰ；

b、将冻干混合物Ⅰ粉碎，过100目筛，按处方比例加入羟丙基纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠，混合5分钟以上，再加入硬脂酸镁，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；

d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的硬脂酸镁加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；

e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机压片，置真空干燥机内干燥；

f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。

检测结果：

（1）按此方法制备的片剂，硬度为3.5kg；

（2）按此方法制备的片剂，其崩解时限为1分13秒；

（3）按此方法制备的片剂，其溶出度为105%。

对比例1：

乐伐替尼片的处方组成

乐伐替尼 10g

羟丙基-α-CD 20g

淀粉浆 50g

聚维酮 36g

乳糖 90g

滑石粉 4g

制成 1000片

具体的制备方法：

a、称取处方量羟丙基-α-环糊精溶解于纯水，称取处方量乐伐替尼加入环糊精溶液中，搅拌至溶液澄清透明，形成乐伐替尼环糊精包合物，冷冻干燥，预冻温度为-30℃，75 Pa、-20℃下抽真空，90 Pa、20℃下干燥制得冻干混合物Ⅰ；

b、将冻干混合物Ⅰ粉碎，过100目筛，按处方比例加入淀粉浆、聚维酮、乳糖，混合5分钟以上，再加入硬脂酸镁，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；

d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的硬脂酸镁加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；

e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机压片，置真空干燥机内干燥；

f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。

检测结果：

（1）按此方法制备的片剂，硬度为3.6kg；

（2）按此方法制备的片剂，其崩解时限为3分54秒；

（3）按此方法制备的片剂，其溶出度为92%。

由此可见，当乐伐替尼与环糊精重量份比不在1:3～6内，制得的药物组合物的崩解性能和溶出度都不及本发明的药物组合物。

对比例2：

乐伐替尼片的处方组成

乐伐替尼 10g

淀粉浆 50g

聚维酮 36g

乳糖 90g

滑石粉 4g

制成 1000片

制备工艺步骤如下：

1)将乐伐替尼及其他辅料50-70℃干燥至水分＜3.0％，过100目筛备用。

2)按处方量称取乐伐替尼、稀释剂、崩解剂置快速搅拌制粒机内混合均匀后，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒。

3)湿颗粒置干燥箱内50-70℃干燥，20目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合，将所得颗粒进行压片得片剂。

试验例1：乐伐替尼环糊精包合物制备的片剂有关物质(总杂质)的考察

影响因素试验

取实施例1-2和对比例1中乐伐替尼片剂，分别置光照(4500LX±500LX)、高温(60℃)、高湿(92.5％)条件下放置，分别于第5天、10天取样检测有关物质结果如表2所示： 表1.实施例1-2与对比例1影响因素试验检测有关物质(％)

乐伐替尼片影响因素试验中，片剂的性状和含量基本未发生变化，由表1的试验结果可以看出，本发明的乐伐替尼片有关物质远低于对比例。说明本发明所制备的片剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的保存期。

Claims (8)

1.一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为10%～30%的乐伐替尼环糊精包合物，其中乐伐替尼与环糊精的比例按重量份计为1:3～6。

2.根据权利要求1所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的乐伐替尼的环糊精包合物中的环糊精选自α- CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1或2所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中还含有重量百分比5%～30%的粘合剂，5%～25%的崩解剂，20%～45%的填充剂，0.3～2%的润滑剂。

4.根据权利要求1至4所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种。

5.根据权利要求1至5所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、可溶性糊精中的一种或一种以上的混合物。

6.一种如权利要求1所述的制备乐伐替尼药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤： a、按处方量称取各原辅料； b、将环糊精溶解在纯化水中，按照处方比例缓慢加入乐伐替尼原料，搅拌制得均一溶液，冷冻干燥，制得冻干混合物Ⅰ； c、将冻干混合物Ⅰ粉碎或超微粉碎，过100目筛，按处方比例加入粘合剂、崩解剂、填充剂，混合5分钟以上，再加入处方量一半的润滑剂，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ； d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的润滑剂加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥； e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机通过粉末直压进行压片，置真空干燥机内干燥； f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。

7.根据权利要求7所述的一种制备乐伐替尼药物组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-10℃～-30℃；抽真空的参数：压力小于等于100Pa、温度范围-10℃～-30℃；干燥条件为：压力小于等于100Pa、温度为0-30℃。

8.根据权利要求8所述的一种制备乐伐替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-15℃～-20℃；抽真空的参数：压力小于等于80Pa、温度范围-10℃～-20℃；干燥条件为：压力小于等于80Pa、温度为10-25℃。