CN106543256A

CN106543256A - 稳定的奥贝胆酸化合物

Info

Publication number: CN106543256A
Application number: CN201510604113.7A
Authority: CN
Inventors: 严洁
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2015-09-22
Filing date: 2015-09-22
Publication date: 2017-03-29

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥贝胆酸一水合化合物，本发明得到的奥贝胆酸水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

稳定的奥贝胆酸化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥贝胆酸水合物及其制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸（CDCA）的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体（FXR）的天然配体。

　　奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸（OCA）提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15%，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。其结构式如下：

奥贝胆酸结构式

本发明人经过对奥贝胆酸研究，本发明了一种新的奥贝胆酸水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种奥贝胆酸一水合物。

本发明的另一个目的，公开了奥贝胆酸一水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含奥贝胆酸一水合物的药物组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种奥贝胆酸一水合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.25%—5.26%(重量百分比)之间。奥贝胆酸倍半水合物中水的理论含量为4.10%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。

该奥贝胆酸一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了奥贝胆酸水合物晶体的制备方法，通过将奥贝胆酸在丙酮-乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：奥贝胆酸加入4-5倍（重量—体积比）丙酮-乙腈-水=5-6：3-4： 2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

所用奥贝胆酸可以通过商业途径方便地得到。

本发明的又一个目的，提供了包含奥贝胆酸水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥贝胆酸水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 奥贝胆酸中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，奥贝胆酸有吸湿增重，对湿不稳定性。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的奥贝胆酸从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。

用卡尔费休法测得的水分为0.22%。

实施例 1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入200克奥贝胆酸和1000ml的丙酮-乙腈-水（6：4：2）混合液，开动搅拌，加热升温至70℃-75℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温8小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到奥贝胆酸白色结晶181.6克, 熔点为183.1℃-184.6℃,含量99.86%。经卡尔费休法测定，含有4.10%(重量百分比)的水分。

仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例 2

含有奥贝胆酸一水合物的片剂

处方：奥贝胆酸一水合物 100克，乳糖160克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：PEG-4000与奥贝胆酸一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims

1.式Ⅰ所示奥贝胆酸化合物，

（Ⅰ）

用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.25%—5.26%(重量百分比)的水分；

所述奥贝胆酸水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

峰数 2θ角（°）实测值 d（Å）实测值 1 7.420 11.9042 2 11.180 7.9077 3 14.020 6.3116 4 15.540 5.6975 5 16.620 5.3296 6 18.020 4.9186 7 19.440 4.5624 8 20.200 4.3924 9 22.460 3.9553 10 24.180 3.6777 11 25.800 3.4503 12 26.720 3.3336 13 27.800 3.2065 14 28.960 3.0806 15 30.200 2.9569 16 33.100 2.7041 17 34.640 2.5874 18 37.340 2.4062 19 39.420 2.2839 20 43.620 2.0733

2θ衍射角的误差为±0.2。

2. 权利要求1所述奥贝胆酸水合物晶体的制备方法，通过将奥贝胆酸在丙酮—乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：奥贝胆酸加入4-5倍重量/体积比丙酮-乙腈-水=5-6：3-4：2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的奥贝胆酸水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥贝胆酸水合物的组合物。

5.权利所要求4所述的奥贝胆酸水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。