CN106536502B - 被杂芳基取代的苯基四氢异喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

提供具有优异的NHE3抑制作用的下述式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。（式［1］中，A表示下述式［2］所示的结构，在此，式［2］中，R11和R12表示卤素原子等，R2表示C1‑6烷基等，环E表示***、四唑、嘧啶等，R31和R32表示氢原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基等，W表示单键、式‑NH‑、式‑O‑、或式‑CONH‑，Y表示氢原子或下述式［3’］所示的结构。）

Description

被杂芳基取代的苯基四氢异喹啉化合物
技术领域
本发明涉及具有钠/质子交换转运体3（Na＋/H＋ exchanger 3、Natrium HydrogenExchanger 3、以下也称为"NHE3"）抑制作用的新型化合物和含有它们作为有效成分的药物。
背景技术
便秘和便秘症是指通便的次数和排便量减少、粪便的***时伴随痛苦或困难的状态。由于饮食生活的变化、运动不足、受时间所拘束而压力大的社会生活、人口的老龄化，推测便秘症的频度在增加。
摄取的食物在胃和小肠消化，其营养成分主要在小肠被吸收。然后，成为不消化物的肠内容物由小肠运送至大肠。大肠中水分被吸收的同时进行固形化，通过蠕动运动移动至***侧，到达S状结肠而滞留。滞留的粪便通过被称为大蠕动的收缩运动而流入直肠内时，直肠壁推进并通过该刺激而传递至脊髄的排便中枢，产生排便反射，引起******的松弛、直肠的收缩。同时在大脑意识为便意，随意地提高腹压，进行排便。但是，由于年龄增加、饮食生活的变化或运动不足等，下部消化道的自主神经功能、运动功能或排便反射功能降低时、或肠道中的水分的过吸收、肠液分泌降低等被诱发时，会发生便秘症。
对大多数的便秘症患者而言，即使伴有不快感但对日常生活很少会带来大的障碍，因此多利用OTC药、民间疗法等自己进行治疗。但是，便秘除QOL降低外，因便秘导致全身扰乱、便秘作为伴随全身疾病的一部分症状而发生时，被指出其治疗的重要性。
便秘症根据其原因可分为器质性便秘和功能性便秘。器质性便秘是由于大肠息肉、大肠癌等而消化道闭塞从而发病的便秘。另一方面，功能性便秘被分类为药物性便秘和症候性便秘和慢性特异性便秘症。药物性便秘是由于阿片类等抑制肠道运动的药物而引起的便秘。症候性便秘是因消化器官疾病以外的疾病而继发性地发病的便秘。而且，慢性特异性便秘症是功能性便秘中最高频度发病的便秘。慢性特异性便秘症由于压力、饮食环境的变化而发病。
便秘型过敏性肠症候组（IBS-C）是消化道没有器质性的变化、以腹痛・腹部不快感和通便异常为主体的消化器官症状持续发生的便秘症。功能性便秘的患者的一部分有时也被分类为IBS-C。
作为便秘症所使用的药剂，可列举分类为氧化镁等盐类下剂或乳果糖等糖类下剂的渗透压性下剂、聚卡波非钙等膨胀性下剂、番泻苷、匹克硫酸钠等刺激性下剂、二辛基磺基琥珀酸钠等浸润性下剂等。也使用普卢卡必利等5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂、鲁比前列酮等类型-2氯离子通道（ClC-2）激动剂等。
便秘症的药物治疗时，首先使用盐类下剂或膨胀性下剂。作为盐类下剂的氧化镁在用于高龄者或肾障碍时等需要注意高镁血症。作为膨胀性下剂的聚卡波非钙作用稳定且表现效果需要时间。使用这些药剂不充分时，可使用刺激性下剂。但是，刺激性下剂作用于肠道神经丛而使蠕动运动亢进，但长期使用会形成习惯性，产生神经丛的萎缩而使大肠的松弛恶化。尽可能要少量且短时间地使用。
近年来，已被认可的鲁比前列酮被发现有恶心、呕吐的副作用。另外，对于肾功能高度降低的患者慎重给药。
因此，报告有已知的便秘治疗药在安全性方面、药效方面可以说尚不完善，任一药剂的满足度均不高（非专利文献1和2）。期望创造出更安全且更有效的便秘症治疗药，认为这样的药剂对多数慢性便秘症患者来说是有益的。
而且，消化道内分泌的消化液中存在大量的钠。通过消化道将其再吸收，可维持钠在体内的稳态。即，消化道吸收体液9L和约800mmol的钠，其中7.5L的体液和钠650mmol来自消化液，剩余的1.5L的体液和150mmol的钠来自口服（非专利文献3）。消化道基本吸收全部的钠，在粪便中***的钠为5mmol左右。
该钠再吸收的主要机制是电中性（electroneutral）的转运和电位型（electrogenic）的转运（非专利文献4）。电中性转运主要利用在小肠和近端结肠所表达的NHE3来进行。例如，报告有空肠中的钠吸收的一半左右来自NHE3（非专利文献5）。电位型转运利用远端结肠的上皮钠通道ENac进行。
抑制肠道的NHE3活性的物质（以下记为NHE3抑制物质）通过抑制来自肠道的钠吸收，可在肠道内使钠滞留。滞留的钠由于渗透压而排出水分，由此使肠道内容物软化。因此，认为NHE3抑制物质作为慢性便秘、IBS-C或药剂诱导性便秘的治疗药有用（非专利文献6和7）。
另外，NHE3抑制物质抑制来自肠道的钠吸收，在粪便中排出钠。因此，认为作为模拟减盐的药剂也有用。
作为已知的高血压治疗药、肾症治疗药，可使用血管紧张素受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药等降压药，但这些药剂的效果不充分。另外，减盐疗法已知对这些疾病的预防和治疗有益，但在现代生活中难以持续地遵守减盐。另一方面，报告有模拟减盐的NHE3抑制物质对大鼠可使血压降低，进一步与血管紧张素转换酶抑制药联用可更强力地降低血压（非专利文献6）。因此，认为NHE3抑制物质以单剂和与已知的降压药的联用疗法可发挥治疗效果。
在此，重度肾功能降低的肾功能不全患者不能将剩余的钠和体液充分***至尿中。而且，利尿药的药效也会消失。因此，每周必须接受数次血液透析。透析间歇因体液滞留而导致体重增加和血压上升发病，利用透析操作引起基于改善体液滞留而带来的血压降低。该体液滞留和透析的除水反复进行、血压的上升下降会给肾功能不全患者的心功能带来不良影响，增大心脏疾病发病风险，使予后恶化。因此，由于肾功能不全患者要减轻血压的变动，因此透析间歇要求严格的减盐和饮水限制，但由于其严格程度，难以遵守。报告有NHE3抑制物质在大鼠中粪便中的钠排出亢进、抑制体液滞留、抑制心肥大（非专利文献7）。
因此，认为NHE3抑制物质作为减轻肾功能不全患者的心脏疾病发病风险的药剂也有用。
另一方面，报告某种NHE3抑制物质不仅抑制来自肠道的钠吸收，还抑制磷吸收，粪便中的磷排出亢进（专利文献24、非专利文献8）。另外，报告某种NHE3抑制物质在肾功能不全大鼠的给药中，使血中磷浓度降低。
磷代谢可通过小肠和肾脏中的吸收和***这二个主要的作用来维持。一天约摄取1.2g的磷，其3分之1约0.4g***至粪便中，剩余3分之2约0.8g被吸收（非专利文献9）。而且，每天约0.8g的磷***至尿中。另外消化液中也含有磷，***至粪便中。体内也为骨和血液间磷的平衡状态。
在此，肾功能重度降低的肾功能不全患者由于一天不能***约0.8g的磷，血中磷浓度上升，发生高磷血症。高磷血症时，引起骨、副甲状腺的功能异常，发生骨质疏松症、副甲状腺功能亢进症。另外，磷和钙一起沉积于血管，钙化，因此心血管疾病的发病风险增大。
日本透析医学会的指导原则"伴随慢性肾脏病的骨・矿物代谢异常的诊疗指导原则"中，报告慢性肾脏病所发生的矿物代谢异常在骨、副甲状腺的异常的同时，通过血管的钙化等，对生命予后带来大的影响，建议这些复合疾病为伴随慢性肾脏病的骨-矿物代谢异常（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder、以下也称为CKD-MBD）（非专利文献10）。CKD-MBD指导原则中，特别指出，高磷血症引起骨、副甲状腺的功能异常，血管钙化变差，骨疏松症、心血管疾病的发病风险增大，对生命予后带来大的影响。而且，推荐优先治疗高磷血症。
肾功能不全患者利用透析进行血中磷的除去。但是，仅用透析不能将血中磷浓度维持为正常范围。因此，作为次佳方案，可使用高磷血症治疗药的磷吸附药。磷吸附药是在肠道内与磷结合、直接移行至粪便中、由此使磷排出亢进的药剂。这种药剂虽然血中磷浓度的降低作用确实，但服用量为一天数克，服药负担大。本来就不得不限制饮水，但对服药片数多的透析患者来说，因服药负担而严重损害坚持性（Adherence）。另外，磷吸附药分类为含金属类型和聚合物系的磷吸附药，但分别存在问题。金属系的磷吸附药存在因金属负荷导致的长期安全性的忧虑。另外，聚合物系的磷吸附药由于在肠道内膨胀，便秘、腹胀感等消化道症状频发。
因此，期待新型高磷血症治疗药在安全性方面、便利性方面得到改善且坚持性良好的药物。
NHE3抑制物质不含金属也不含聚合物，因此不存在上述磷吸附药特有的副作用。另外，认为与磷吸附药相比服用量也能降低。因此，认为NHE3抑制物质在安全性方面、便利性方面得到改善、作为坚持性良好的高磷血症治疗药有用。而且，也认为可长期使用的NHE3抑制物质作为改善CKD-MBD的药剂有用。
另外，对于肾功能不全患者，为了不使体液滞留恶化，要求饮水限制。因此，肠道内的水分含量降低。另外，肾功能不全患者也存在高钾血症的风险，钾摄取受到制限，因此要求蔬菜的摄取限制。由于该饮水限制蔬菜摄取限制，因此肾功能不全患者高频地发生便秘。认为NHE3抑制物质对于肾功能不全患者特有的便秘也具有改善作用。
如此，NHE3抑制物质成为可治疗肾功能不全患者的高磷血症和CKD-MBD的药剂、和可降低体液滞留的药剂、以及也可改善肾功能不全患者的便秘的药剂，可期待作为总体改善肾功能不全患者的QOL且非常有用的药剂。
心功能不全患者中也会发生体液滞留。而且，该体液滞留进一步使心功能变差。一般地，心功能不全治疗中使用利尿药，但利尿药对肾功能有所降低的患者的药效减弱，另外，有时引起钾异常。NHE3抑制物质可将与肾功能无关的体液排出至粪便中。因此，认为NHE3抑制物质作为新型心功能不全治疗药有用。
另外，肝硬化患者中，体液滞留也会发病。另外，通过对2型糖尿病的治疗有用的PPAR激动剂等也会使药剂性的体液滞留发病。认为NHE3抑制物质也可减轻这些体液滞留。
作为抑制NHE3的化合物，报告有酰基胍衍生物（专利文献1）、脒衍生物（专利文献2～3）、胍衍生物（专利文献4～6）、四氢异喹啉衍生物（专利文献7～14）、2-氨基咪唑烷或2-氨基咪唑衍生物（专利文献15～19）、氨基二氢异喹啉衍生物（专利文献20～21）、氨基茚满衍生物（专利文献22～23）等，但未公开具有本发明的结构的化合物。
另外，报告某种NHE3抑制化合物具有磷吸收抑制作用，但未报告具有本发明的结构的化合物的该作用（专利文献24、非专利文献8）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : WO97/24113号
专利文献2 : WO2001/021582号
专利文献3 : WO2001/072742号
专利文献4 : WO2001/0791866号
专利文献5 : WO2003/051866号
专利文献6 : WO2003/055490号
专利文献7 : WO2003/048129号
专利文献8 : WO2003/055880号
专利文献9 : WO2004/085404号
专利文献10 : WO2006/032372号
专利文献11 : WO2006/074813号
专利文献12 : WO2007/033773号
专利文献13 : WO2010/078449号
专利文献14 : WO2014/029984号
专利文献15 : WO2003/053434号
专利文献16 : WO2003/101984号
专利文献17 : WO2004/069806号
专利文献18 : WO2004/069811号
专利文献19 : WO2005/026173号
专利文献20 : WO2007/107245号
专利文献21 : WO2007/107246号
专利文献22 : WO2010/025856号
专利文献23 : WO2014/029983号
专利文献24 : WO2014/169094号
非专利文献
非专利文献1 : Alimentary Pharmacology and Therapeutics，37，137-145，2013
非专利文献2 : Alimentary Pharmacology and Therapeutics，25，599-608，2007
非专利文献3 : Annual Review of Physiology, 67，411-443，2005
非专利文献4 : Journal of physiology and pharmacology，57，7，51-79，2006
非专利文献5 : American Journal of Physiology-Gastrointestinal andLiver Physiology，282，G776-G784，2002
非专利文献6 : Hypertension，60，1560-1567，2012
非专利文献7 : Science Translational Medicine，6，227ra36，1-6，2014
非专利文献8 : Journal of the American Society of Nephrology，26，5，1138-1149，2015
非专利文献9 : 透析ネクストVIII, 2012
非专利文献10 : 透析会誌，45，4，301-356，2012。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供具有优异的NHE3抑制作用的化合物。
解决问题的方法
本发明人等为了实现上述课题反复进行了认真研究，结果发现下述式［1］所示的化合物具有优异的NHE3抑制作用。
即，本发明
（1）提供下述式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
[化1]
（式［1］中，A表示下述式［2］所示的结构，
[化2]
在此，式［2］中，
R11和R12相同或不同，表示氢原子或卤素原子，
R2表示氢原子或C1-6烷基，
环E表示吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、***、噁二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、或吡嗪，
R31和R32相同或不同，表示氢原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或单C1-6烷基氨基，
W表示单键、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，
Y表示氢原子或下述式［3’］中的任一结构，
[化3]
在此，式［3’］中，
Z1表示下述式组［4’］中的任一结构，
[化4]
Z3表示下述式［4-a］的结构，
[化5]
L2、L2’、L2”和L2’”相同或不同，表示下述式组［5］中的任一结构，
[化6]
A’、A”和A’”表示与前述A所示的结构相同的结构。）。
（2）作为本发明的另一实施方式，提供（1）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Y为氢原子或下述式［3］所示的结构，
[化7]
在此，式［3］中，
Z1为下述式组［4］中的任一结构，
[化8]
L2和L2’相同，为下述式组［5］中的任一结构，
[化9]
A’为与前述A所示的结构相同的结构。
（3）作为本发明的另一实施方式，提供（1）或（2）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Y为下述式［3］所示的结构
[化10]
（式［3］中，L2、L2’、Z1、和A’如前所述。）。
（4）作为本发明的另一实施方式，提供（1）～（3）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z1为下述式组［6］中的任一结构
[化11]
。
（5）作为本发明的另一实施方式，提供（4）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
前述式［2］所示的结构为下述式［7］
[化12]
（式［7］中，环E和W如前所述。）。
（6）作为本发明的另一实施方式，提供（5）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
前述式［7］中，下述式［8］所示的结构为下述式组［9］中的任一结构
[化13]
[化14]
。
（7）作为本发明的另一实施方式，提供下述式［16］所示的、（1）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
[化15]
（式［16］中，
R11和R12为卤素原子，
R2为C1-6烷基，
环E为吡唑、咪唑、***、四唑、吡啶、哒嗪、或嘧啶，
W为单键、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，
Z1为下述式组［17］中的任一结构，
[化16]
L2和L2’为下述式组［5］中的任一结构
[化17]
。
（8）作为本发明的另一实施方式，提供（7）记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R11和R12为氯原子，
R2为甲基，
环E为***、四唑、吡啶、哒嗪、或嘧啶，
W为单键、式-NH-、或式-CONH-，
Z1为下述式组［17’］中的任一结构
[化18]
。
（9）作为本发明的另一实施方式，提供（8）所记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
前述式［16］中，下述式［8］所示的结构为下述式组［18］中的任一结构
[化19]
[化20]
。
（10）作为本发明的另一实施方式，
提供以下所示的（1）或（7）所记载的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化21]
[化22]
。
（11）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药物。
（12）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的NHE3抑制剂。
（13）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的肠内水分分泌促进剂。
（14）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的便秘的预防药或治疗药。
（15）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的钠吸收抑制剂。
（16）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的高血压的预防药或治疗药。
（17）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的肾症的预防药或治疗药。
（18）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的体液滞留的预防药或治疗药。
（19）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的磷吸收抑制剂。
（20）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的高磷血症的预防药或治疗药。
（21）作为本发明的另一实施方式，
提供含有（1）～（10）中任一项记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的CKD-MBD的预防药或治疗药。
发明的效果
通过本发明，能提供具有优异的NHE3抑制作用的化合物。
本发明化合物具有NHE3抑制作用。以本发明化合物作为有效成分的药物可成为便秘、高血压、肾症、来自肾功能不全的体液滞留、心功能不全、肝硬化、药剂所导致的体液滞留的预防或治疗有效的药物。
另外，本发明化合物中也存在具有磷吸收抑制作用的成分。将这些化合物作为有效成分的药物可成为对高磷血症、CKD-MBD的预防或治疗有效的药物。
具体实施方式
本发明提供具有优异的NHE3抑制作用的前述式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
以下对本发明的化合物进一步详细地说明，但本发明不限定于例示的内容。
"卤素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
"C1-6烷基"表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基。例如，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基等。
"C1-6烷氧基"表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。例如，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、2-甲基丁氧基、正己基氧基、异己基氧基等。
"单C1-6烷基氨基"表示具有1个前述"C1-6烷基"作为取代基的氨基。例如可列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、2-甲基丁基氨基、正己基氨基、异己基氨基等。
本发明化合物的一个优选实施方式如下所示。
优选R11为卤素原子，更优选R11为氯原子，
优选R12为卤素原子，更优选R12为氯原子，
优选R2为C1-6烷基，更优选R2为甲基，
优选环E为吡唑、咪唑、***、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、或吡嗪，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键或式-NH-，
更优选环E为***、四唑、或嘧啶，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键或式-NH-，
一个进一步优选的环E为***或四唑，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键，
此时，特别优选环E和W（前述式［7］中，下述式［8］所示的结构）为下述式组［10］中的任一结构，
[化23]
[化24]
。
另一进一步优选的环E为嘧啶，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为式-NH-，
此时，特别优选环E和W（前述式［7］中，下述式［8］所示的结构）为下述式［11］的结构，
[化25]
[化26]
优选Y为下述式［3］所示的结构，
[化27]
在此，
优选Z1为下述式组［6］中的任一结构，
[化28]
优选L2和L2’为下述式组［5］中的任一结构。
[化29]
。
本发明化合物的另一优选实施方式如下所示。
优选R11为卤素原子，更优选R11为氯原子，
优选R12为卤素原子，更优选R12为氯原子，
优选R2为C1-6烷基，更优选R2为甲基，
优选环E为吡唑、咪唑、***、四唑、吡啶、哒嗪、或嘧啶，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键、式-NH-、或式-CONH-，
更优选环E为***、四唑、吡啶、哒嗪、或嘧啶，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键、式-NH-、或式-CONH-，
一个进一步优选的环E为***或四唑，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为单键，
此时，特别优选环E和W（前述式［7］中，下述式［8］所示的结构）为下述式组［19］中的任一结构，
[化30]
[化31]
另一进一步优选的环E为吡啶、哒嗪、或嘧啶，
此时，优选R31为氢原子，优选R32为氢原子，
此时，优选W为式-NH-或式-CONH-，
此时，特别优选环E和W（前述式［7］中，下述式［8］所示的结构）为下述式［20］的结构，
[化32]
[化33]
优选Y为下述式［3］所示的结构，
[化34]
在此，
优选Z1为下述式组［17］中的任一结构，
[化35]
更优选Z1为下述式组［17’］中的任一结构，
[化36]
优选L2和L2’为下述式组［5］中的任一结构。
[化37]
本发明化合物的一个优选实施方式为下述式［1-a］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
[化38]
在此，环E、W、Z1、L2、和L2’的优选实施方式如上所述。
此时，更优选的实施方式为：
环E为***、四唑、或嘧啶，
此时，优选W为单键或式-NH-的情况。
此时，一个进一步优选的实施方式为：
环E为***或四唑，
此时，优选W为单键的情况，
此时，特别优选的实施方式为：
前述式［1-a］中，下述式［8］所示的结构为下述式组［10］中的任一结构的情况。
[化39]
[化40]
此时，另一进一步优选的实施方式为：
环E为嘧啶，
此时，优选W为式-NH-，
Z1为下述式［12］的结构，
[化41]
L2和L2’相同，为下述式组［13］中的任一结构时，
[化42]
此时，特别优选实施方式为：
前述式［1-a］中，下述式［8］所示的结构为下述式［11］的结构的情况。
[化43]
[化44]
本发明化合物的另一优选实施方式为下述式［1-a］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
[化45]
在此，环E、W、Z1、L2、和L2’的优选实施方式如上所述。
此时，更优选实施方式为：
环E为***、四唑、吡啶、哒嗪、或嘧啶，
此时，优选W为单键、式-NH-、或式-CONH-的情况。
此时，一个进一步优选的实施方式为：
环E为***或四唑，
此时，优选W为单键时，
优选Z1为下述式［17’］的结构，
[化46]
优选L2和L2’相同，为下述式组［5］中的任一结构。
[化47]
此时，特别优选实施方式为：
前述式［1-a］中，下述式［8］所示的结构为下述式组［19］中的任一结构的情况，
[化48]
[化49]
此时，另一进一步优选的实施方式为:
环E为吡啶、哒嗪、或嘧啶，
此时，优选W为式-NH-或式-CONH-，
优选Z1为下述式［21］的结构，
[化50]
L2和L2’相同，为下述式组［22］中的任一结构的情况，
[化51]
此时，特别优选实施方式为：
前述式［1-a］中，下述式［8］所示的结构为下述式［23］的结构的情况。
[化52]
[化53]
本发明的化合物为被杂芳基取代的苯基四氢异喹啉化合物，本发明的化合物也可以为其制药学上可接受的盐（以下适当称为"本发明的化合物"。）。
作为制药学上可接受的盐，例如可列举盐酸盐、溴化氢酸盐、碘化氢酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐之类的无机酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐之类的磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐之类的有机酸盐等酸加成盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐、或锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐之类的无机盐或铵盐、三乙基胺盐、二异丙基胺盐、环己基胺盐之类的与有机碱的盐。应予说明，盐中包括含水盐。
本发明的化合物有时具有不对称中心，此时存在各种光学异构体。因此，本发明的化合物能以（R）和（S）的各自的光学活性体的形式、及以消旋体或（RS）混合物的形式存在。另外，具有2个以上不对称中心的化合物时，还存在基于各自的光学异构体的非对映体。本发明的化合物还包含以任意比例包含这些全部类型的混合物。例如，非对映体可通过本领域技术人员熟知的方法、例如分离结晶法等进行分离，另外，光学活性体可通过为了该目的而熟知的有机化学的方法而得到。另外，本发明的化合物中有时存在顺式体、反式体等几何异构体。另外，本发明的化合物具有互变异构，存在各种互变异构体。本发明的化合物还包括它们的异构体、和以任意比例含有它们的异构体的混合物。
另外，本发明化合物或其盐形成水合物或溶剂合物时，它们也包含在本发明化合物或其盐的范围内。
本发明化合物具有NHE3抑制作用。本发明化合物通过在肠道内使钠滞留、排出水，由此可使肠道内容物软化、消除便秘。在此，便秘包括器质性便秘、药物性便秘和症状性便秘和其它便秘。
本发明化合物还可以与具有NHE3抑制作用以外的作用机制的已知的便秘治疗药或开发中的药物联用来使用。通过将本发明化合物与其它药剂组合，与分别以单剂量所得的效果相比，联用时可期待更强的药理效果。
作为上述可联用的已知的便秘治疗药，可列举例如分类于氧化镁等盐类下剂或乳果糖等糖类下剂的渗透压性下剂、聚卡波非钙等膨胀性下剂、番泻苷や匹克硫酸钠等刺激性下剂、二辛基磺基琥珀酸钠等浸润性下剂、莫沙必利等5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂、鲁比前列酮等类型-2氯离子通道（ClC-2）激动剂等。
作为上述可联用的开发中的药物，可列举例如利那洛肽等苷酸环化酶受体激动剂、甲基纳曲酮等阿片类受体拮抗剂、エロビキシバット等IBAT抑制物质、KWA-0711等SGLT1抑制物质、DSP-6952等5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂、DS-3801等GPR38激动剂。
本发明化合物通过在肠道内抑制钠的吸收、在粪便中排出钠，由此可预防或治疗高血压。在此，高血压包括本态性高血压、二次性高血压、食盐敏感性高血压。另外，认为作为模仿减盐的药剂也有用。
本发明化合物通过在肠道内抑制钠的吸收，可预防或治疗肾病。在此，肾症包括糖尿病性肾症、肾小球肾炎、肾硬化症、多发性嚢胞肾。
本发明化合物抑制在肠道内钠的吸收，使粪便中的钠排出和体液排出亢进，因此可预防或治疗体液滞留。在此，体液滞留包括肾功能不全引起的体液滞留、心功能不全引起的体液滞留、肝硬化引起的体液滞留、药剂引起的体液滞留。
因此，本发明化合物也可以与具有NHE3抑制作用以外的作用机制的已知的高血压治疗药、肾症治疗药、以及改善体液滞留的已知的治疗药或开发中的药物联用来使用。通过将本发明化合物与其它药剂组合，与分别以单剂量所得的效果相比，联用时可期待更强的药理效果。
作为上述可联用的已知的高血压治疗药、肾症治疗药、心功能不全治疗药以及改善体液滞留的药物，可列举例如坎地沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂、赖诺普利等血管紧张素转换酶抑制剂、依普利酮等醛固酮受体拮抗剂、阿利吉仑等肾素抑制剂、氨氯地平等钙通道拮抗剂、噻嗪系、髓袢利尿药等利尿药、卡维地洛等α和β阻断药、胺碘酮等K通道阻断药等。
作为上述可联用的开发中的药物，可列举例如阿曲生坦等内皮素受体拮抗剂、鲁伯斯塔等PKC抑制药、BMS-741672等CCR2受体拮抗剂、BAY-94-8862等醛固酮受体拮抗剂、ACT-058362等尾加压素受体拮抗剂、PF-489791等磷酸二酯酶抑制药、ダグルトリル等NEP/ECE抑制药、LY-2382770等TGFβ抗体、氨基胍等糖化反应抑制剂、バルドキソロンメチル等Keap1-Nrf2活性化药、ASP-8232等VAP-1抑制药、醛固酮合成酶抑制药、肠道内胰蛋白酶抑制药、LPA受体拮抗剂、环氧化物水解酶抑制药、EP4受体拮抗剂等。
另外，本发明化合物通过与糖尿病治疗药或开发中的药物的组合，可期待抑制糖尿病性肾症的进展。
作为上述可联用的糖尿病治疗药，可列举胰岛素制剂、阿卡波糖等α-葡萄糖苷抑制药、鲁格列净
等SGLT2抑制药、二甲双胍等双胍类药、米格列奈等胰岛素分泌促进药、西他列汀等二肽基肽酶IV抑制药、利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂、吡格列酮等PPARγ激动剂、依帕司他等醛糖还原酶抑制药等。
作为上述可联用的开发中的药物，可列举PF-04937319等葡萄糖激酶活化剂、MK-0893等胰高血糖素受体拮抗剂、TTP054等GLP-1受体激动剂、普兰林肽等胰淀素激动剂、INCB-13739等11βHSD1抑制药、TAK-875等GPR40受体激动剂、PSN-821等ACC抑制药、PSN-821等GPR119受体激动剂、LC-540449等GPR120受体激动剂、SB-756050等TGR5受体激动剂、雷尼司他等醛糖还原酶抑制药、KWA-0711等SGLT1抑制物质、脂联素受体激动剂等。
另外，本发明化合物抑制在肠道内的磷的吸收，在粪便中排出磷。因此，认为作为高磷血症治疗药也有用。
本发明化合物通过抑制在肠道内的磷的吸收，可预防或治疗CKD-MBD。在此，CKD-MBD包括高磷血症、高钙血症、副甲状腺功能亢进症、血管钙化和骨代谢异常引起的骨质疏松。
因此，本发明化合物也可以与具有NHE3抑制作用以外的作用机制的CKD-MBD的已知的治疗药或开发中的药物联用来使用。通过将本发明化合物与其它药剂组合，与分别以单剂量所得的效果相比，联用时可期待更强的药理效果。
作为可联用的已知的CKD-MBD的治疗药，可列举例如碳酸钙、盐酸司维拉姆、Bikisaroma（ビキサロマー）、碳酸镧、枸橼酸铁等磷吸附药、西那卡塞、ファレカルシトリオール等副甲状腺功能亢进症治疗药、伊班膦酸钠等双膦酸盐制剂等骨质疏松症治疗药等。
作为可联用的开发中的CKD-MBD的治疗药，可列举例如PA21等磷吸附药、ONO-5163、KHK7580等副甲状腺功能亢进症的治疗药等。
本发明化合物可以单独或与药学或药剂学可接受的添加剂一起给药。
为了将本发明的化合物用作药物，可以为固体组合物、液体组合物和其它组合物的任一种形式，可根据必要选择最适合的形式。本发明的药物可在本发明的化合物中配合药学上可接受的添加剂来制造。具体而言，可添加常用的赋形剂或稀释剂、和根据需要一般使用的结合剂、崩解剂、润滑剂、包覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂或水性或非水性溶剂等，可根据常用的制剂技术制备为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。作为前述添加剂，可列举例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、玉米淀粉、胶、明胶、海藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、琼脂、果胶、***胶、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油可可脂、乙二醇、低粘度羟基丙基纤维素（HPC-L）、微结晶纤维素、羧基甲基纤维素（CMC）、羧基甲基纤维素钠（CMC-Na）等其它常用的添加剂。
另外，本发明化合物可与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包接化合物而进行制剂化。
对本发明的药物而言，关于本发明化合物和前述可联用的化合物，可制为单一的制剂（配合剂）或制为分别进行制剂化而得到的2种以上的制剂。将这些化合物分别制剂化而成为2种以上的制剂时，可将各个制剂同时或间隔一定时间间隔地给药。该2种以上的制剂可在1天分别以不同的次数给药。另外，该2种以上的制剂还可以以不同的路径给药。
将本发明的药物制为不同的2种制剂时，在同时或在极短间隔给药的可能性高，因此优选在例如市售的药物的说明书、销售单行本等文字中记载各自联用的内容。
本发明化合物的制剂的制造例示于以下。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分：式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉、HPC-L。
将式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐和乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们用混合机混合。向混合粉末添加HPC-L水溶液，捏合、造粒（挤出造粒）后，干燥。将得到的干燥颗粒用振动筛过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
成分：式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁。
将式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐和乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们与硬脂酸镁用混合机混合，得到散剂。可将得到的散剂填充于胶囊。
制剂例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分：式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉、HPC-L。
将式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐和乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们用混合机混合。向混合粉末添加HPC-L水溶液，捏合、造粒后，干燥。将得到的干燥颗粒用振动筛过筛整粒，得到颗粒。可将得到的颗粒填充于胶囊。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
成分：式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、微结晶纤维素、硬脂酸镁、CMC-Na。
将式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖和微结晶纤维素、CMC-Na过筛，混合。向混合粉末添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将本混合粉末直接压制得到片剂。
使用本发明化合物作为NHE3抑制剂等时，可以将本发明化合物直接经口给药。另外，也可以将含有本发明化合物作为有效成分的制剂经口给药。
使用本发明化合物作为磷吸收抑制剂等时，可以将本发明化合物直接经口给药。另外，也可以将含有本发明化合物作为有效成分的制剂经口给药。
本发明化合物的给药量根据给药对象、给药路径、对象疾病、症状等而不同，例如对呈现成人贫血的患者经口给药时，通常1次剂量为0.1mg～1000mg、优选1mg～200mg，该量优选1天1次～3次、或2天～3天给药1次。
本发明化合物可利用以下所示的方法合成，下述制造方法是显示一般的制造方法例子的方法，不限定制造方法。
本发明化合物的合成能使用化学领域中本身公知的方法、或与其类似的经过一种或二种以上的工艺的方法。作为该方法，例如可列举オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS） 第2版 アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC.）1986年刊、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations） ブイシーエイチ パブリッシャーズ（VCH Publishers Inc.）1989年刊、肽合成的基础与实验 丸善株式会社刊 1985年、等所记载的方法等。
本发明化合物的合成中，起始原料或中间体等所含的官能团的适当的保护和脱保护的方法可根据本领域技术人员周知的方法、例如グリーンズ プロテクティブ グループスイン オーガニック シンセシス（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）ジョン・ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons社）2006年刊等所记载的方法进行实施。
本发明化合物的一般的制造方法示于方案1-18，下述制造方法显示实施例所占大部分化合物的一般的制造方法例，但不限定制造方法。通过使用改变实施工序的顺序、对羟基、氨基施予保护基而实施反应的工序中实施脱保护、在各个工序过程中追加新的工序，在不脱离本发明的范围内改变R2、R11、R12、环E、G2、G3、G4、ZA、ZB、X1、Z1、和W等本领域技术人员周知的方法，也可以制造本发明化合物。
本一般的制造方法中，"薗头偶合反应"是指例如在不活性溶剂中，在20℃-200℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，使用钯催化剂和铜催化剂，使芳基卤化合物或杂芳基卤化合物与乙炔化合物进行偶合的反应。
作为"薗头偶合反应"所用的钯催化剂，例如可列举四三苯基膦钯（0）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）、双（三苯基膦）二氯化钯（II）等本领域技术人员公知的钯催化剂。另外，作为铜催化剂，例如可列举碘化铜（I）、溴化铜（I）、氯化铜（I）等本领域技术人员公知的铜催化剂。
本一般的制造方法中，"Huisgen环化反应"是指例如在不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，在铜催化剂、碱的存在下或不存在下、和抗坏血酸钠存在下、或不存在下，使叠氮化合物与炔化合物进行 [3＋2]偶极环化加成的反应。
作为"Huisgen环化反应"所用的铜催化剂，例如可列举碘化铜（I）、溴化铜（I）、硫酸铜（II）等本领域技术人员公知的铜催化剂。
本一般的制造方法中，"铃木偶合反应"是指例如在不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，在钯催化剂和碳酸钾、碳酸钠等碱存在下，使乙烯基卤化合物、芳基卤化合物或杂芳基卤化合物与芳基硼化合物或杂芳基硼化合物进行偶合的反应。
作为"铃木偶合反应"所用的钯催化剂，可列举四（三苯基膦）钯（0）、双（二亚苄基丙酮）钯（0）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）、双（三苯基膦）二氯化钯（II）、双（三苯基膦）钯（II）双乙酸盐或［1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯（II） 二氯甲烷络合物（1：1）等本领域技术人员公知的钯催化剂。另外，在碱存在下，使用乙酸钯（II）或钯-活性碳和三苯基膦，在体系中发生钯（0）催化，也可以用于反应。
以下的一般的合成法中使用的原料即化合物（1-a）、（2-a）、（3-a）、（3-b）、（3-c）、（3-e）、（5-b）、（6-a）、（7-a）、（7-b）、（8-a）、（8-b）、（8-c）、（10-a）、（10-b）、（10-d）、（10-j）、（11-a）、（11-g）、（12-a）、（12-b）、（13-b）、（14-a）、（16-c）、（18-a）可以以市售化合物、公知化合物、或使用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由容易获得的化合物合成的化合物的形式获得。
方案1：由化合物（1-a）至化合物（1-b）、（1-c）的合成法
[化54]
（方案中，R2、R11、和R12与前述相同。）。
工序（1-1）：
化合物（1-b）、化合物（1-c）的制造方法：通过使用手性分取HPLC等使化合物（1-a）进行光学分割，从而能以高光学纯度获得化合物（1-b）、化合物（1-c）。
方案2：由化合物（1-b）至化合物（2-c）的合成法
[化55]
（方案中，R2、R11、和R12与前述相同，G1表示乙炔基的保护基。）。
工序（2-1）：
化合物（2-b）的制造方法：通过进行化合物（1-b）与化合物（2-a）的"薗头偶合反应"，可制造化合物（2-b）。
工序（2-2）：
化合物（2-c）的制造方法：以化合物（2-b）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，通过使用碳酸钾、或四丁基氟化铵等的脱保护反应，可制造化合物（2-c）。
方案3：由化合物（1-b）、或（3-d）至化合物（3-f）的合成法
[化56]
（方案中，R2、R11、R12、R31、R32、和环E与前述相同，Hal表示卤素原子。）。
工序（3-1）：
化合物（3-f）的制造方法：通过进行化合物（1-b）和化合物（3-a）的"铃木偶合反应"，可制造化合物（3-f）。
工序（3-2）：
化合物（3-f）的另一制造方法：通过进行化合物（1-b）和化合物（3-b）的"铃木偶合反应"，可制造化合物（3-f）。
工序（3-3）：
化合物（3-f）的另一制造方法：通过使化合物（1-b）和化合物（3-c）不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，使用四（三苯基膦）钯（0）等钯（0）催化剂进行偶合反应，可制造化合物（3-f）。
工序（3-4）：
化合物（3-d）的制造方法：通过以化合物（1-b）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，在［1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯（II）二氯甲烷络合物（1：1）等钯催化剂、和乙酸钾等碱存在下，使双（频那醇）二硼酸酯反应，可制造化合物（3-d）。
工序（3-5）：
化合物（3-f）的另一制造方法：通过进行化合物（3-d）与化合物（3-e）的"铃木偶合反应"，可制造化合物（3-f）。
方案4：由化合物（1-b）至化合物（4-b）的合成法
[化57]
（方案中，R2、R11、和R12与前述相同。）。
工序（4-1）：
化合物（4-a）的制造方法：以化合物（1-b）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，在四（三苯基膦）钯（0）等钯（0）催化剂存在下，使二氰化锌反应，由此可制造化合物（4-a）。
工序（4-2）：
化合物（4-b）的制造方法：以化合物（4-a）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-150℃的温度下，在氯化铵、或三乙基胺盐酸盐等胺的无机酸盐存在下，使叠氮化钠等叠氮化物反应，由此可制造化合物（4-b）。
方案5：由化合物（4-a）至化合物（5-c）的合成法
[化58]
（方案中，R2、R11、和R12与前述相同，G2表示C1-6烷基。）。
工序（5-1）：
化合物（5-a）的制造方法：以化合物（4-a）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-80℃的温度下，与羟基胺发生反应，由此可制造化合物（5-a）。
工序（5-2）：
化合物（5-c）的制造方法：以化合物（5-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-160℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，与化合物（5-b）发生反应，由此可制造化合物（5-c）。
方案6：由化合物（2-c）至化合物（6-b）的合成法
[化59]
（方案中，R2、R11、和R12与前述相同，G2表示C1-6烷基。）。
工序（6-1）：
化合物（6-b）的制造方法：以化合物（2-c）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-100℃的温度下，在异氰酸苯基酯、和三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，与化合物（6-a）反应，由此可制造化合物（6-b）。
方案7：由化合物（7-a）至化合物（7-d）的合成法
[化60]
（方案中，n表示2～5的整数，ZA表示下述式组［14］所示的任一结构。）。
[化61]
。
工序（7-1）：
化合物（7-c）的制造方法：以化合物（7-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-100℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下、或不存在下，与化合物（7-b）反应，由此可制造化合物（7-c）。
工序（7-2）：
化合物（7-d）的制造方法：以化合物（7-b）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使三苯基膦、水发生作用、或在氢气氛下或氢加压下、在酸存在下或不存在下、使钯-活性碳等发生作用，由此可制造化合物（7-d）。
方案8：由化合物（7-a）至化合物（8-d）的合成法
[化62]
（方案中，G3为羧基的保护基，n、和ZA与前述相同。）。
工序（8-1）：
化合物（8-d）的制造方法：以化合物（7-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，在各种碳二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物、苯并***-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐、4-（4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉盐酸盐等脱水缩合剂存在下、在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下、或不存在下，使化合物（8-a）发生反应，由此可制造化合物（8-d）。
工序（8-2）：
化合物（8-d）的另一制造方法：以化合物（7-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下使化合物（8-b）反应，由此可制造化合物（8-d）。
工序（8-3）：
化合物（8-d）的另一制造方法：以化合物（7-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下或不存在下使化合物（8-c）反应，由此可制造化合物（8-d）。
方案9：由化合物（2-c）至化合物（9-a）的合成法
[化63]
（方案中，R2、R11、R12、和n与前述相同。）。
工序（9-1）：
化合物（9-a）的制造方法：进行化合物（2-c）与化合物（7-a）的"Huisgen环化反应"，由此可制造化合物（9-a）。
方案10：由化合物（10-a）至化合物（10-i）的合成法
[化64]
（方案中，R2、R11、R12、环E、和n与前述相同，Hal1、Hal2表示相同或不同的卤素原子，G4表示氨基的保护基。）。
工序（10-1）：
化合物（10-c）的制造方法：以化合物（10-a）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-180℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、或碳酸钾等碱存在下、或不存在下使（10-b）反应，由此可制造化合物（10-c）。
工序（10-2）：
化合物（10-e）的制造方法：以化合物（10-a）作为基质，用与工序（10-1）相同的操作与化合物（10-d）反应，由此可制造化合物（10-e）。
工序（10-3）：
化合物（10-f）的制造方法：以化合物（10-e）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使三苯基膦、水发生作用，由此可制造化合物（10-f）。
工序（10-4）：
化合物（10-c）的另一制造方法：以化合物（10-f）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使用二碳酸二-叔丁基等保护氨基，由此可制造化合物（10-c）。
工序（10-5）：
化合物（10-g）的制造方法：进行化合物（10-c）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（10-g）。
工序（10-6）：
化合物（10-h）的制造方法：进行化合物（10-a）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（10-h）。
工序（10-7）：
化合物（10-g）的另一制造方法：以化合物（10-h）作为基质，在工序（10-1）相同的操作与化合物（10-b）反应，由此可制造化合物（10-g）。
工序（10-8）：
化合物（10-i）的制造方法：以化合物（10-g）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-100℃的温度下，使用盐酸、溴化氢酸、或三氟乙酸等酸的脱保护反应、或氢气氛下或氢加压下、酸存在下或不存在下、使用钯-活性碳等的脱保护反应，由此可制造化合物（10-i）。
工序（10-9）：
化合物（10-i）的另一制造方法：以化合物（10-h）作为基质，用与工序（10-1）相同的操作与化合物（10-j）反应，由此可制造化合物（10-i）。
方案11：由化合物（10-a）至化合物（11-f）的合成法
[化65]
（方案中，R2、R11、R12、环E、Hal1、Hal2、n和G4与前述相同。）。
工序（11-1）：
化合物（11-b）的制造方法：以化合物（10-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-60℃的温度下，在叔丁醇钾等碱存在下，使（11-a）发生反应，由此可制造化合物（11-b）。
工序（11-2）：
化合物（11-c）的制造方法：以化合物（11-b）作为基质，与工序（10-3）进行同样的操作，由此可制造化合物（11-c）。
工序（11-3）：
化合物（11-d）的制造方法：以化合物（11-c）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使用二碳酸二-叔丁基酯等保护氨基，由此可制造化合物（11-d）。
工序（11-4）：
化合物（11-e）的制造方法：进行化合物（11-d）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（11-e）。
工序（11-5）：
化合物（11-f）的制造方法：以化合物（11-e）作为基质，进行与工序（10-8）相同的操作，由此可制造化合物（11-f）。
工序（11-6）：
化合物（11-h）的制造方法：以化合物（10-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-100℃的温度下，在氢化钠等碱存在下，使（11-g）发生反应，由此可制造化合物（11-h）。
工序（11-7）：
化合物（11-i）的制造方法：进行化合物（11-h）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（11-i）。
工序（11-8）：
化合物（11-f）的另一制造方法：以化合物（11-i）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-100℃的温度下，通过使用肼等脱保护反应，由此可制造化合物（11-f）。
方案12：由化合物（12-a）至化合物（12-f）的合成法
[化66]
（方案中，R2、R11、R12、n、Hal1、Hal2、和G4与前述相同，X1相同或不同，表示式-CH-或氮原子。）。
工序（12-1）：
化合物（12-c）的制造方法：以化合物（12-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-160℃的温度下，在碳酸钾等碱存在下、并在四丁基碘化铵存在下、或不存在下，与化合物（12-b）反应，由此可制造化合物（12-c）。
工序（12-2）：
化合物（12-d）的制造方法：进行化合物（12-c）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（12-d）。
工序（12-3）：
化合物（12-d）的另一制造方法：以化合物（12-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-160℃的温度下，在碳酸钾等碱存在下、和在四丁基碘化铵存在下、或不存在下，与化合物（12-e）反应，由此可制造化合物（12-d）。
工序（12-4）：
化合物（12-f）的制造方法：以化合物（12-d）作为基质，进行与工序（10-8）同样的操作，由此可制造化合物（12-f）。
方案13：由化合物（4-a）至化合物（13-e）、（13-f）的合成法
[化67]
（方案中，R2、R11、R12、n、G2和G4与前述相同。）。
工序（13-1）：
化合物（13-a）的制造方法：以化合物（4-a）作为基质，在甲醇、乙醇等醇溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使甲醇钠等碱金属烷氧化物、或盐酸等酸、或乙酰基氯等发生作用，由此可制造化合物（13-a）。
工序（13-2）：
化合物（13-c）、化合物（13-d）的制造方法：以化合物（13-a）作为基质，在不活性溶剂中，在20℃-160℃的温度下，与化合物（13-b）反应，由此可制造化合物（13-c）、化合物（13-d）。得到的化合物使用硅胶柱色谱、HPLC等，进行分割，从而能分别分离。
工序（13-3）：
化合物（13-e）的制造方法：以化合物（13-c）作为基质，进行与工序（10-8）同样的操作，由此可制造化合物（12-f）。
工序（13-4）：
化合物（13-f）的制造方法：以化合物（13-d）作为基质，进行与工序（10-8）同样的操作，由此可制造化合物（13-f）。
方案14：由化合物（14-a）至化合物（14-e）的合成法
[化68]
（方案中，R2、R11、R12、环E、Hal、G3、G4、和n与前述相同。）。
工序（14-1）：
化合物（14-b）的制造方法：进行化合物（14-a）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（14-b）。
工序（14-2）：
化合物（14-c）的制造方法：以化合物（14-b）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-100℃的温度下，使氢氧化锂、或氢氧化钠等发生作用，由此可制造化合物（14-c）。
工序（14-3）：
化合物（14-d）的另一制造方法：以化合物（14-c）作为基质，用与工序（8-1）相同的操作与化合物（10-b）反应，由此可制造化合物（14-d）。
工序（14-4）：
化合物（14-d）作为基质，进行与工序（10-8）同样的操作，由此可制造化合物（14-e）。
方案15：由化合物（15-a）至化合物（15-b）的合成法
[化69]
（方案中，Z1、R2、R11、R12、和n与前述相同。）。
工序（15-1）：
化合物（15-b）的制造方法：进行化合物（15-a）与化合物（2-c）的"Huisgen环化反应"，由此可制造化合物（15-b）。
方案16：由化合物（16-a）至化合物（16-b）的合成法
[化70]
（方案中，R2、R11、R12、环E、W、n、和ZA与前述相同。）。
工序（16-1）：
化合物（16-b）的制造方法：以化合物（16-a）作为基质，用与工序（7-1）相同的操作与化合物（7-b）反应，由此可制造化合物（16-b）。
化合物（16-d）的制造方法：以化合物（16-a）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-160℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下、或不存在下，与化合物（16-c）发生反应，由此可制造化合物（16-d）。
化合物（16-b）的另一制造方法：以化合物（16-d）作为基质，在不活性溶剂中，在0℃-160℃的温度下，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下、或不存在下，与化合物（16-e）发生反应，由此可制造化合物（16-b）。
方案17：由化合物（16-a）至化合物（17-a）的合成法
[化71]
（方案中，R2、R11、R12、环E、W、n、ZA、和G3与前述相同。）。
工序（17-1）：
化合物（17-a）的制造方法：以化合物（16-a）作为基质，用与工序（8-1）相同的操作与化合物（8-a）反应，由此可制造化合物（17-a）。
工序（17-2）：
化合物（17-a）的另一制造方法：以化合物（16-a）作为基质，用与工序（8-2）相同的操作与化合物（8-b）反应，由此可制造化合物（17-a）。
工序（17-3）：
化合物（17-a）的另一制造方法：以化合物（16-a）作为基质，用与工序（8-3）相同的操作与化合物（8-c）反应，由此可制造化合物（17-a）。
方案18：由化合物（18-a）至化合物（18-c）的合成法
[化72]
（方案中，n、Z1、Hal1、Hal2、环E、R2、R11、和R12与前述相同。）。
工序（18-1）：
化合物（18-b）的制造方法：以化合物（18-a）作为基质，用与工序（10-1）相同的操作与化合物（10-a）反应，由此可制造化合物（18-b）。
工序（18-2）：
化合物（18-c）的制造方法：进行化合物（18-b）与化合物（3-d）的"铃木偶合反应"，由此可制造化合物（18-c）。
方案19：由化合物（7-a）至化合物（19-c）的合成法
[化73]
（方案中，n、R2、R11、和R12与前述相同，n2表示4，ZB表示下述式［15］所示的结构。）。
[化74]
。
工序（19-1）：
化合物（19-b）的制造方法：以化合物（7-a）作为基质，用与工序（8-1）相同的操作与化合物（19-a）反应，由此可制造化合物（19-b）。
工序（19-2）：
化合物（19-c）的制造方法：进行化合物（19-b）与化合物（2-c）的"Huisgen环化反应"，由此可制造化合物（19-c）。
本发明化合物的一般的制造方法的反应温度为-78℃-250℃、优选-20℃-80℃。反应时间为5分钟-3天，优选30分钟-18小时。本制造方法可在常压下、加压下、微波照射下等实施。
关于本发明化合物的一般的制造方法的记载中的碱、酸、和不活性溶剂，进一步具体地记载，但不限定于以下的例示。另外，关于可使用的分离方法也有具体记载，但同样地不限定于以下的例示。
"碱"可列举例如碱金属或碱土金属的氢化物（氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等）、碱金属或碱土金属的酰胺类（氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钾等）、碱金属或碱土金属的氢氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、碱金属或碱土金属的碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、碱金属的碳酸氢盐（碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属或碱土金属的磷酸盐（磷酸三钾等）等无机碱、碱金属或碱土金属的C1-15烷氧化物（甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、胺类（三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等）、碱性杂环化合物（吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU（1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯）、DBN（1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烷-5-烯）、咪唑、2，6-二甲基吡啶等）。
"酸"可列举例如无机酸（盐酸、溴化氢酸、硫酸、硝酸、磷酸等）、有机酸（对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、樟脑磺酸等）、路易斯酸（三氟化硼、三溴化硼、氯化铝、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱等）。
作为"不活性溶剂"，只要是不抑制反应且一定程度溶解起始原料即可，没有特别限定，可列举例如腈系溶剂、酰胺系溶剂、卤素化碳系溶剂、醚系溶剂、芳香族系溶剂、烃系溶剂、酯系溶剂、醇系溶剂、亚砜系溶剂、水，它们可以以适当比例混合二种以上使用。
作为腈系溶剂，可列举例如乙腈、丙腈。作为酰胺系溶剂，可列举例如N，N-二甲基甲酰胺（以下有时缩写为DMF）、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。作为卤素化碳系溶剂，可列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳。作为醚系溶剂，可列举例如***（以下有时缩写为“醚”。）、四氢呋喃（以下有时缩写为THF。）、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷。作为芳香族系溶剂，可列举例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶。作为烃系溶剂，可列举例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷。作为酯系溶剂，可列举例如乙酸乙酯、甲酸乙酯。作为醇系溶剂，可列举例如甲醇、乙醇、异丙基醇、叔丁基醇、乙二醇。作为亚砜系溶剂，可列举例如二甲基亚砜（以下有时缩写为DMSO。）。
由上述制造方法得到的化合物可通过公知的手段、例如溶剂提取、液性转换、转溶、结晶析出、再结晶、各种色谱来进行分离纯化。
本发明化合物的一般制造中的化合物可使用的保护基记载如下，但不限定这些例示，可以适当选择其它保护基。
作为氨基的保护基，可列举例如肽合成时一般所用的C1-6酰基（甲酰基、乙酰基、丙酰基等）、C2-15烷氧基羰基（甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等）、芳基羰基（苯甲酰基等）、三苯甲基、邻苯二甲酰、N，N-二甲基氨基亚甲基、取代甲硅烷基（三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等）、C2-6烯基（1-烯丙基等）。这些基团可被选自卤素原子、C1-6烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基等）、和硝基中的1个以上的取代基取代。
作为羧基的保护基，可列举例如C1-6烷基（甲基、乙基、叔丁基等）、C7-20芳烷基（苄基、三苯甲基等）、苯基、取代甲硅烷基（三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等）、C2-6烯基（1-烯丙基等）。这些基团可以被选自卤素原子、C1-6烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基等）、和硝基中的1个以上的取代基取代。
作为羟基的保护基，可列举例如C1-6烷基（甲基、乙基、叔丁基等）、C7-20芳烷基（苄基、三苯甲基等）、苯基、取代甲硅烷基（三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等）、C2-6烯基（1-烯丙基等）、C1-6酰基（甲酰基、乙酰基、丙酰基等）、C2-15烷氧基羰基（甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等）、芳基羰基（苯甲酰基等）、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃。这些基团可以被选自卤素原子、C1-6烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基等）、和硝基中的1个以上的取代基取代。
羰基可以通过形成例如环状缩醛（1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环等）、非环状缩醛（二-C1-6烷基缩醛（二甲基缩醛、二乙基缩醛等））等来保护。
本发明通过以下的参考例、实施例、试验例和制剂例进一步详细地说明，但它们不限定本发明，另外，可在不超出本发明的范围的范围内变化。
本发明通过以下的参考例、实施例、和试验例进一步详细地说明，但它们不限定本发明，另外，可在不超出本发明的范围的范围内变化。
NMR（核磁共振）波谱在室温下利用200MHz（GEMINI2000/200，VarianInstruments） 300MHz（INOVA 300，Varian Instruments、JEOL JNM-ECP300，日本电子、JEOL JNM-ECX300，日本电子） 500MHz（JEOL ECA500、JEOL JNM-ECP500，日本电子） 600MHz（JEOL JNM-ECA600，日本电子）进行测定。本说明书中的化学位移值用相对于内标物质（四甲基硅烷）的parts per million（δ）值来显示。
质量波谱利用Waters micromass ZQ（ESI：电喷雾离子化法）、Waters Acquity SQDetector (ESI：电喷雾离子化法）、Thermo SCIENTIFIC LTQ XL（ESI：电喷雾离子化法）、Micromass GCT mass spectrometer（EI：电子离子化法）、島津LCMS-2010EV massspectrometer（ESI：电喷雾离子化法/APCI：大气压离子化法 Dual）、島津LCMS-IT-TOFmass spectrometer（ESI：电喷雾离子化法/APCI：大气压离子化法 Dual）、ThermoFisherScientific LCQ Deca XP（ESI：电喷雾离子化法）、或Agilent Technologies QuadrupoleLC/MS 6130 （ESI：电喷雾离子化法/APCI：大气压离子化法 Dual）进行测定。
反应使用TLC（メルク"Silica gel 60、F254"或富士シリシア化学"CHROMATOREXTLC Plates NH"）或反相HPLC或LC-MS，测定进程。
硅胶柱色谱使用メルク"Silica gel 60"、富士シリシア化学"Silica gelPSQ60"、关东化学"Silica gel 60"、"Silica gel 60N"、富士シリシア化学"CHROMATOREXNH"或パックド柱（YAMAZEN Hi-FlashTM 柱 或 MORITEX Purif Pack、MORITEX Purif Pack-NH、Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-Sil、Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、Biotage（注册商标）ZIPTMCartridge）。
分取HPLC柱使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm （I.D.30mm、长50mm）、YMC-ActusTriart C18 5μm（50x30mm））、Daicel Corporation CHIRALCEL OD-H 5μm（I.D.20mm、长250mm）、GL Science Inc.Inertsil ODS-3 5μm（I.D.20mm、长250mm）、Daicel CorporationCHIRALPAK IA 5μm（I.D.20mm、长250mm）、Daicel Corporation CHIRALPAK IB 5μm（I.D.20mm、长250mm）或Daicel Corporation CHIRALPAK IE 5μm（I.D.20mm、长250mm）。
LC-MS分取使用Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130（WatersXBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM（I.D.19mm、长100mm）、或YMC-Actus Triart C18 5μm（50x30mm））。
参考例1-1 （4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化75]
分4次将4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（20mg、WO2003/048129 单行本记载）每次5mg用手性分取HPLC（CHIRALPAK IA 5μm（I.D.20mm、长250mm）、己烷：2-丙醇＝10：90、5.0mL/min、254nm）分离，将保留时间长的一者（保留时间约22分钟）所溶出的部分浓缩，由此以无色油状物质的形式得到标题化合物（6.0mg、100%ee）。
LC-MS 保留时间0.647 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 372 [M+H]+.
手性HPLC 保留时间 2.780 min
柱: CHIRALPAK IA 3um, 4.6x150mm
溶剂: 己烷:2-丙醇＝10:90, 1ml/min。
参考例1-2 （4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（2S，3S）-（＋）-二苯甲酰基-D-酒石酸盐1乙醇1水合物
将4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（68g、WO2003/048129单行本记载）的乙醇（1.4L）溶液加热至40℃，加入（2S，3S）-（＋）-二苯甲酰基-D-酒石酸（65g）、水（68mL），升温直至72℃后，放冷搅拌。放置冷却至40～50℃的时刻，加入种晶。冷却反应系，过滤不溶物，用冰冷的乙醇洗涤，以无色固体的形式得到标题化合物（55g、38%、99.5%ee）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.87 (s, 3H),3.13-3.26 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H),4.37-4.54 (m, 2H), 4.83-4.91 (m, 2H), 5.87-5.93 (m, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H),7.10-7.18 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45-7.53 (m,5H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.06-8.15 (m, 4H).
MS (+) : 372 [M+H]+。
参考例2-1 （4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化76]
（1）向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.20g）的乙腈（2.0mL）、三乙基胺（2.3mL）溶液中加入碘化铜（I）（5.1mg）、双（三苯基膦）二氯化钯（II）（19mg）、三甲基甲硅烷基乙炔（0.12mL），在微波照射下（バイオタージ60、100℃）搅拌1小时。将反应液Celite（注册商标）过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→70：30）纯化，以褐色油状物质的形式得到(4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-｛3-［（三甲基甲硅烷基）乙炔基］苯基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.13g、59%）。
LC-MS 保留时间0.935 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 388 [M+H]+。
（2）向(4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-｛3-［（三甲基甲硅烷基）乙炔基］苯基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.13g）的甲醇（3.8mL）溶液中在冰冷却下加入碳酸钾（0.18g），在室温下搅拌1小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→80：20）纯化，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（83mg、82%）。
LC-MS 保留时间0.635 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 316 [M+H]+。
参考例2-2 （4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
使参考例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于乙醇后，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物（0.17g）。
LC-MS 保留时间 0.635 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 316 [M+H]+。
参考例3-1 6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化77]
氮气气氛下，向4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.50g、WO2003/048129 单行本记载）（0.50g）的1，4-二噁烷（5.0mL）溶液中在室温下加入双（频那醇）二硼酸酯（0.51g）、［1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯（II） 二氯甲烷络合物（1：1）（0.11g）和乙酸钾（0.26g），在90℃下搅拌6小时。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，Celite（注册商标）过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→50：50）纯化，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（0.35g、53%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 12H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (dd, J=11.5, 9.5Hz, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.94 (d, J=16.0Hz,1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m,1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (dt, J=7.3, 1.2Hz, 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+。
参考例3-2 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化78]
氩气气氛下，将参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.66g）、双（频那醇）二硼酸酯（0.67g）、乙酸钾（0.35g）、［1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯（II） 二氯甲烷络合物（1：1）（0.14g）的1，4-二噁烷（8.8mL）悬浮液在80℃下搅拌12小时。向反应液加入水后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→70：30）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝99：1→50：50）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.15g、20%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.52-2.63(m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.22-4.33(m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+。
参考例3-3 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向参考例3-2中得到的（（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（25mg）中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.20mL），在室温下搅拌13小时。滤取不溶物，以无色固体的形式得到标题化合物（22mg）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 12H), 2.96 (s, 3H), 3.46-3.64(m, 1H), 3.65-3.86 (m, 1H), 4.25-4.51 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.63-4.83(m, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 7.35-7.51 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 7.61-7.76(m, 2H), 11.32 (br. s., 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+。
参考例4-1 3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯甲腈
[化79]
氮气气氛下，向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.50g）的N，N-二甲基甲酰胺（5.0mL）溶液中在室温下加入二氰化锌（0.40g）、四（三苯基膦）钯（0）（0.31g），在100℃下搅拌5小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→30：70）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（0.40g、94%）。
LC-MS 保留时间0.553 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 317 [M+H]+。
参考例5-1 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）
[化80]
向2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙胺（0.50g）的1，2-二氯乙烷（10mL）溶液中加入三乙基胺（0.60g）、1，4-二异氰酸酯丁烷（0.20g），在室温下搅拌整夜。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.52g、37%）。
LC-MS 保留时间0.588 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 489 [M+H]+。
参考例5-2 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］
[化81]
向2-（2-（2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙胺（0.50g）的氯仿（7.5mL）溶液中在冰冷却下加入三乙基胺（0.79mL），在室温下滴加1，4-二异氰酸酯丁烷（0.15mL）的氯仿（7.5mL）溶液，在室温下搅拌10分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.50g、76%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43-1.58 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 4H),3.32-3.45 (m, 8H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 20H), 5.10-5.25 (m, 4H).
MS (+) : 577 [M+H]+。
参考例5-3 1，1’-苯-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）
[化82]
代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与参考例5-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（0.16g、55%）。
LC-MS 保留时间 0.679 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 509 [M+H]+。
参考例5-4 1，1’-［羰基双（亚氨基乙烷-2，1-二基）］双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］
[化83]
（1）向1，1’-羰基二咪唑（1.6g）的四氢呋喃（10mL）溶液中加入（2-氨基乙基）氨基甲酸叔丁基酯（3.2g），在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入少量氯仿后，加入乙酸乙酯，滤取不溶物，以无色无定形状物质的形式得到［羰基双（亚氨基乙烷-2，1-二基）］双氨基甲酸二-叔丁基酯（1.6g）。
LC-MS 保留时间 0.728 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 347 [M+H]+。
（2）向［羰基双（亚氨基乙烷-2，1-二基）］双氨基甲酸二-叔丁基酯（1.4g）中加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液（5.0mL），在室温下搅拌1小时后，加入1，4-二噁烷（5.0mL），在室温下搅拌16小时。滤取不溶物，用氯仿洗涤，以无色无定形状物质的形式得到1，3-双（2-氨基乙基）尿素 盐酸盐（0.70g、80%）。
LC-MS 保留时间 0.230 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 147 [M+H]+。
（3）向2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（0.93g）的氯仿（10mL）溶液中加入三乙基胺（0.85mL）、氯甲酸4-硝基苯基酯（0.82g），在0℃下搅拌30分钟。向反应液加入水，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝95：5→0：100）纯化，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸4-硝基苯基（0.90g、55%）。
LC-MS 保留时间 0.868 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 384 [M+H]+。
（4）向（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸4-硝基苯基（0.89g）的氯仿（4.0mL）溶液中加入三乙基胺（0.32mL）、1，3-双（2-氨基乙基）尿素 盐酸盐（0.25g），在室温下搅拌30分钟。然后加入N，N-二甲基甲酰胺（4.0mL），在60℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯（20mL），在冰冷却下搅拌30分钟后，滤取不溶物，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.55g、75%）。
LC-MS 保留时间 0.580 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 635 [M+H]+。
参考例6-1 N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝丁烷二酰胺
[化84]
向2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙胺（0.20g）的N，N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中加入丁烷二酸（68mg）、O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（0.87g）、三乙基胺（0.12g），在室温下搅拌整夜。将反应溶液用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝90：10→20：80→5：95）、50mL/min.）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.16g、65%）。
LC-MS 保留时间 0.583 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 431 [M+H]+。
参考例6-2 1-叠氮基-N-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十四烷-14-酰胺
[化85]
代替使用丁烷二酸，使用2，2’-氧基二乙酸，除此以外，实施基本上与参考例6-1相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.15g、61%）。
LC-MS 保留时间 0.601 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 447 [M+H]+。
参考例6-3 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺
[化86]
代替使用丁烷二酸，使用L-（＋）-酒石酸，除此以外，实施基本上与参考例6-1相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.15g、56%）。
LC-MS 保留时间 0.512 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 463 [M+H]+。
参考例6-4 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺
[化87]
向D-半乳糖酸1，6-二甲基酯（0.25g、WO2014/002039 单行本记载）的甲醇（5.0mL）溶液中加入2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙胺（0.46g）、N，N-二异丙基乙基胺（0.46g），加热回流下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝95：5→50：50→5：95）、50mL/min.）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.25g、46%）。
LC-MS 保留时间 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 523 [M+H]+。
参考例6-5 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺
[化88]
向D-半乳糖酸1，6-二甲基酯（0.50g、WO2014/002039 单行本记载）的甲醇（5.0mL）溶液中加入2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（1.1g）、N，N-二异丙基乙基胺（0.92g），加热回流下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝95：5→50：50→5：95）、50mL/min.）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.85g、66%）。
LC-MS 保留时间 0.934 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 611 [M+H]+。
参考例6-6 1-叠氮基-N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-15，18-双（1-叠氮基-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十四烷-14-基）-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12，15，18-三氮杂二十烷-20-酰胺
[化89]
向2，2’，2’ ’，2’ ’ ’-（乙烷-1，2-二基二腈）四乙酸（0.17g）、2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（0.17g）的N，N-二甲基甲酰胺（5.0mL）溶液中加入2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（0.50g）、O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（1.1g）、N，N-二异丙基乙基胺（0.50mL），在室温下搅拌整夜。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.38g、61%）。
LC-MS 保留时间1.200 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1094 [M+H]+。
参考例7-1 2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺
[化90]
将参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（50mg）、2-（2-（2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙胺（31mg）、硫酸铜（2.0mg）、抗坏血酸钠（6.0mg）的乙醇（2.0mL）-水（0.5mL）混合溶液在室温下搅拌整夜。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（40mg、53%）。
LC-MS 保留时间 0.769 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 534 [M+H]+。
参考例7-2 14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺
[化91]
（1）向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇（2.0g）的氯仿（20mL）溶液中加入对甲苯磺酰基氯（3.2g）后，在冰冷却下缓慢加入氢氧化钾（3.8g）。在冰冷却下搅拌3小时后，向反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双（4-甲基苯磺酸酯）（4.7g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.45 (s, 6H), 3.50-3.65 (m, 12H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.11-4.19 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.74-7.84 (m, 4H).
MS (+) : 547 [M+H]+。
（2）向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双（4-甲基苯スルホナート）（4.7g）的N，N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液中加入四丁基碘化铵（0.31g）、叠氮化钠（2.2g），在80℃下搅拌3小时。将反应溶液放置冷却后，减压下馏去溶剂。向得到的残渣加入***，在室温下搅拌15分钟。过滤不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝75：25→10：90）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到1，14-二叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷（1.7g、71%（2工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.39 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.64-3.71 (m,16H).
MS (+) : 311 [M+Na]+。
（3）向1，14-二叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷（1.7g）的***（10mL）溶液中在冰冷却下加入四氢呋喃（1mL）、1mol/L盐酸（15mL）。然后，加入三苯基膦（1.6g）的***（5.0mL）溶液，在室温下搅拌30小时。除去有机层，将水层用***洗涤。向水层加入氢氧化钠，使pH为14后，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以无色油状物质的形式得到14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺（1.3g、85%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.87 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.2Hz,2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 14H).
MS (+) : 263 [M+H]+。
（4）代替使用2-（2-（2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙胺，使用14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，除此以外，实施基本上与参考例7-1相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（98mg、30%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.5, 8.5Hz,1H), 2.84 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.3Hz, 1H), 3.42-3.69 (m, 15H),3.84 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.55-4.63 (m,2H), 6.81 (dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.10 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.74 (t,J=1.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).
MS (+) : 578 [M+H]+。
参考例7-3 17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺
[化92]
代替使用3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇，使用3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二醇，除此以外，实施基本上与参考例7-2（1）（2）（3）（4）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.13g、28%（4工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.7, 8.5Hz,1H), 2.84 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.03 (dd, J=11.7, 4.7Hz, 1H), 3.43-3.70 (m, 19H),3.84 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.54-4.63 (m,2H), 6.81 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.36(t, J=7.7Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.99 (s,1H).
MS (+) : 622 [M+H]+。
参考例7-4 （2R，3R）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺
[化93]
向参考例7-2（3）中得到的14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺（0.30g）、N，N-二异丙基乙基胺（0.20mL）的甲醇（6.0mL）中加入L-酒石酸（＋）-二甲基（82mg），在60℃下搅拌48小时。放冷至室温后，将反应溶液在减压下浓缩。向得到的残渣加入1mol/L盐酸，用氯仿提取。将有机层通过Biotage（注册商标）Phase Separator后，将滤液在减压下浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（0.12g）。
LC-MS 保留时间1.097 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 639 [M+H]+。
参考例7-5 （2R，3R）-N，N’-双（17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺
[化94]
代替使用参考例7-2（3）中得到的14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例7-3（3）中得到的17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺，除此以外，实施基本上与参考例7-4相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（0.19g、51%）。
LC-MS 保留时间1.144 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 727 [M+H]+。
参考例7-6（2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺
[化95]
代替使用2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙胺，使用参考例7-2（3）中得到的14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，除此以外，实施基本上与参考例6-4相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（0.20g、63%）。
LC-MS 保留时间1.012 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 699 [M+H]+。
参考例7-7 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺
[化96]
代替使用2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙胺，使用参考例7-3（3）中得到的17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺，除此以外，实施基本上与参考例6-4相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（0.25g、61%）。
LC-MS 保留时间1.066 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 787 [M+H]+。
参考例8-1 4-溴-N-甲基吡啶-2-胺
[化97]
向4-溴-2-氟吡啶（0.50g）加入2.0mol/L甲基胺-四氢呋喃溶液（7.1mL），在微波照射下（バイオタージ60、150℃）搅拌1小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（MORITEX Purif Pack-NH、己烷：乙酸乙酯＝99：1→60：40）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.49g、93%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (d, J=5.1Hz, 3H), 6.56 (d, J=1.6Hz,1H), 6.73 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.4Hz, 1H).
MS (+) : 187 [M+H]+。
参考例8-2 6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
[化98]
向4，6-二氯嘧啶（0.50g）的四氢呋喃（0.84mL）溶液加入三乙基胺（0.94mL）后，在冰冷却下滴加2.0mol/L甲基胺-四氢呋喃溶液（1.7mL），在室温下搅拌23小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（MORITEX Purif Pack-NH、氯仿）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（0.45g、93%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (d, J=5.0Hz, 3H), 6.35 (s, 1H),8.35 (s, 1H).
MS (+) : 144 [M+H]+。
参考例8-3 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐
[化99]
（1）向4，6-二氯嘧啶（0.60g）的四氢呋喃（10mL）溶液中加入三乙基胺（0.56mL）后，加入少量｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸叔丁基酯（0.50g）的四氢呋喃（15mL）悬浮液，在室温下搅拌20小时。再在60℃下搅拌5小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩。向得到的残渣加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→92：8）纯化，以无色油状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.59g、41%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.22-3.76 (m, 12H), 6.39(s, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS (+) : 361 [M+H]+。
（2）氩气气氛下，向参考例3-3中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.25g）、［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.20g）、四（三苯基膦）钯（0）（32mg）的1，4-二噁烷（8.0mL）悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（1.4mL），加热回流下搅拌12小时。将反应溶液放置冷却后，过滤分离不溶物。将得到的滤液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，以无色无定形状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐（0.28g）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 (s, 9H), 3.12-3.25 (m, 5H), 3.44-3.97 (m, 12H), 4.45-4.56 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.65-7.91 (m, 3H), 8.65-8.75 (m, 1H).
MS (+) : 616 [M+H]+。
（3）向［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐（0.28g）的1，2-二氯乙烷（15mL）溶液中加入三氟乙酸（5.0mL），在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，甲醇共沸，减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.33g）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.04-3.15 (m, 5H), 3.57-3.91 (m, 12H),4.41-4.51 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H),7.47-7.57 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.70-7.88 (m, 2H), 8.59-8.71 (m, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+。
参考例8-4 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺
（1）在80℃下将2，6-二氯吡嗪（0.30g）、｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.50g）、三乙基胺（0.62mL）的N，N-二甲基甲酰胺（15mL）溶液搅拌4小时。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝92：8→34：66）纯化，以无色油状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（6-氯吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.29g、40%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 10H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.34-5.46 (m, 1H), 7.67-7.88 (m, 2H).
MS (+) : 361 [M+H]+。
（2）氮气气氛下，向参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.16g）、［2-（2-｛2-［（6-氯吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.25g）的1，4-二噁烷（7.5mL）溶液中加入碳酸氢钠（0.16g）的水溶液（2.5mL）、四（三苯基膦）钯（0）（22mg），在110℃搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩后，用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μmC18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化，以黄色油状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸叔丁基酯 三氟乙酸盐（0.25g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (br. s., 9H), 3.06 (s, 3H), 3.21-3.89 (m, 16H), 3.99-4.24 (m, 1H), 4.65-4.89 (m, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.32(d, J=7.7Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),7.89 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS (+) : 616 [M+H]+。
（3）向［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐（0.29g）的1，2-二氯乙烷（3.0mL）溶液在冰冷却下加入三氟乙酸（1.0mL），在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.18g、78%（2工序））。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.76 (t,J=5.4Hz, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.50 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.58 (d, J=16.10Hz,1H), 3.60-3.71 (m, 8H), 3.88 (d, J=16.10Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 6.85 (m,1H), 7.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+。
参考例8-5 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-胺 2三氟乙酸盐
（1）向｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸叔丁基酯（0.40g）的二甲基亚砜（5.0mL）溶液中加入碳酸钾（0.45g）、2，5-二溴嘧啶（0.38g），在100℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→20：80）纯化，以无色无定形状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（5-溴嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.51g、78%）。
LC-MS 保留时间 0.928 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 405 [M+H]+。
（2）代替使用参考例8-3（1）中得到的［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用［2-（2-｛2-［（5-溴嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-3（2）（3）相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.10g）。
LC-MS 保留时间 0.294 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 516 [M+H]+。
参考例8-6 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-4-［3-（6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基）苯基］吡啶-2-胺 三氟乙酸盐
代替使用4，6-二氯嘧啶，使用4-溴-2-氟吡啶，代替使用参考例3-3中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，使用参考例3-1中得到的6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，除此以外，实施基本上与参考例8-3（1）（2）（3）相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（40mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.13 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.60-3.83 (m, 11H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.73-4.87 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H).
MS (+) : 515 [M+H]+。
参考例8-7 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐
代替使用4，6-二氯嘧啶，使用4-溴-2-氟吡啶，除此以外，实施基本上与参考例8-3（1）（2）（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.34g）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 9H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H).
MS (+) : 515 [M+H]+。
参考例8-8 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-胺 三氟乙酸盐
代替2，5-二溴嘧啶，使用3，5-二溴哒嗪，除此以外，实施基本上与参考例8-5（1）（2）相同的反应，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（0.18g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (br. s., 9H), 2.49 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.87-3.20 (m, 1H), 3.25-3.90 (m, 14H), 4.27-4.41 (m, 1H), 4.95(br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 6.67-7.01 (m, 2H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.42(t, J=7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.53-8.70 (m,1H).
MS (+) : 616 [M+H]+。
（2）代替使用参考例8-3（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-3（3）相同的反应，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（0.18g、quant.）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.07-3.14 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 10H), 3.75-3.83 (m, 4H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.44-4.58 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.49-8.82 (m, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+。
参考例8-9 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺
（1）2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（2.8g）的N，N-二甲基甲酰胺（24mL）溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯（2.8g），在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝98：2→30：70）纯化，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（4.2g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 10H), 5.02 (br. s, 1H).
MS (+) : 341 [M+Na]+。
（2）向（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（4.2g）的四氢呋喃（35mL）溶液中加入三苯基膦（3.7g），在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水（10mL），在室温下搅拌45分钟、在60℃下搅拌2小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化。将溶剂在减压下留去后、向得到的残渣加入水，甲苯洗涤，将水层在减压下浓缩，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（3.1g、84%（2工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 8H), 5.25 (br. s, 1H).
MS (+) : 293 [M+H]+。
（3）向4，6-二氯嘧啶（0.20g）、（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（0.36g）的乙腈（7.4mL）溶液中加入碳酸钾（0.20g），在80℃下搅拌17小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→88：12）纯化，以黄色油状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.51g、quant.）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.44-3.75 (m, 14H), 6.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (+) : 405 [M+H]+。
（4）代替使用参考例8-3（1）中得到的［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-3（2）相同的反应，以无色油状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐（0.17g）。
LC-MS 保留时间 0.547 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 660 [M+H]+。
（5）代替使用参考例8-4（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.11g、40%（2工序）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 3H), 3.58-3.73 (m, 12H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H),8.64 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+。
参考例8-10 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-胺
（1）代替2，5-二溴嘧啶，使用3，5-二溴哒嗪，代替使用｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用参考例8-9（2）得到的（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-5（1）相同的反应，以褐色油状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛2-［（6-溴哒嗪-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.28g、50%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.21-3.70 (m, 16H), 5.26(br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 6.59-6.75 (m, 1H), 8.50-8.62 (m, 1H).
MS (+) : 449, 451 [M+H]+.
MS (-) : 447, 449 [M-H]-。
（2）代替使用参考例8-4（1）中得到的［2-（2-｛2-［（6-氯吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用｛2-［2-（2-｛2-［（6-溴哒嗪-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（2）（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（34mg、13%（2工序））。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 2.63-2.86 (m, 3H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.44-3.74 (m, 15H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 6.85(s, 1H), 7.05 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 8.53 (d, J=3.4Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+。
参考例8-11 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺
代替使用4，6-二氯嘧啶，使用2，6-二氯吡嗪，代替使用2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用参考例8-9（2）中得到的2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（1）（2）（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.14g、27%（3工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.46-2.51 (m, 3H), 2.55-2.75 (m, 1H),2.84-2.92 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.61-3.77 (m, 12H),3.77-3.85 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+。
以下的表1-1中显示参考例8-4～8-11的结构。
[表1-1]
。
参考例9-1 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-胺
[化100]
（1）向2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（1.5g）的二甲基亚砜（80mL）溶液中加入2，5-二溴嘧啶（1.7g）、碳酸钾（1.9g），在100℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，得到N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-溴嘧啶-2-胺（2.1g、81%）。
LC-MS 保留时间 0.849 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 375, 377 [M+H]+。
（2）向（N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-溴嘧啶-2-胺（1.8g）的四氢呋喃（42mL）-水（8.3mL）混合溶液中加入三苯基膦（1.2g），在室温下搅拌6小时。向反应溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯（1.9g），在室温下搅拌整夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，得到N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-溴嘧啶-2-胺（1.1g、57%）。
LC-MS 保留时间 0.929 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 449, 451 [M+H]+。
（3）代替使用参考例8-4（1）中得到的［2-（2-｛2-［（6-氯吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用（｛2-［2-（2-｛2-［（5-溴嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施与参考例8-4（2）（3）相同的反应，以淡黄油状物质的形式得到标题化合物（0.27g、33%（2工序））。
LC-MS 保留时间 0.358 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 560 [M+H]+。
参考例10-1 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐
[化101]
（1）向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.15g）、（6-氟吡啶-3-基）硼酸（0.12g）、四（三苯基膦）钯（0）（46mg）的1，4-二噁烷（20mL）悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（1.0mL），在100℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝88：12→0：100）纯化，以褐色油状物质的形式得到(4S）-6，8-二氯-4-［3-（6-氟吡啶-3-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.14g、88%）。
LC-MS 保留时间 0.661 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 387 [M+H]+。
（2）将 (4S）-6，8-二氯-4-［3-（6-氟吡啶-3-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.14g）と｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.90g）的混合物在微波照射下（バイオタージ60、130℃）搅拌4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝98：2→80：20）纯化，以淡褐色油状物质的形式得到［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（0.17g、75%）。
LC-MS 保留时间 0.520 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 615 [M+H]+。
（3）代替使用参考例8-3（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-3（3）相同的反应，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（0.27g）。
LC-MS 保留时间 0.568 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 515 [M+H]+。
参考例10-2 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺
[化102]
代替使用｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用参考例8-9（2）得到的（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例10-1（2）（3）相同的反应，用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→95：5）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（60mg、60%（2工序））。
LC-MS 保留时间 0.594 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 559 [M+H]+。
参考例10-3 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺
[化103]
（1）氩气气氛下，向参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.48g）、3，5-二氯哒嗪（0.22g）的1，4-二噁烷（18mL）溶液中加入碳酸钠（0.46g）的水溶液（6.0mL）、四（三苯基膦）钯（0）（63mg），加热回流下搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩后，向得到的残渣加入乙酸乙酯，Celite（注册商标）过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→80：20）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到（4S）-6，8-二氯-4-［3-（6-氯哒嗪-4-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.37g、83%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.49 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 3.59 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.81 (d, J=16.1Hz, 1H), 4.27-4.41 (m,1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.16(d, J=2.3Hz, 1H).
MS (+) : 404 [M+H]+。
（2）将（4S）-6，8-二氯-4-［3-（6-氯哒嗪-4-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.14g）、2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺（0.52mL）的1，4-二噁烷（4.0mL）溶液在外温150℃下搅拌4小时、在120℃下搅拌19小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化，再用硅胶柱色谱（MORITEX Purif Pack-NH、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.12g、64%）。
LC-MS 保留时间0.477 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 516 [M+H]+。
参考例10-4 N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺
[化104]
代替使用2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺，使用2，2’-［氧基双（乙烷-2，1-二基氧基）］二乙胺，除此以外，实施基本上与参考例10-3（2）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（71mg、59%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.37-3.57 (m, 5H), 3.61-3.79 (m, 10H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=2.7Hz, 1H),6.81-6.85 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.61 (d, J=2.7Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+。
参考例11-1 2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺
[化105]
（1）向2-［2-（2-氯乙氧基）乙氧基］乙醇（1.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（35mL）溶液中加入邻苯二酰亚胺化钾（6.0g），在100℃下搅拌18小时。将反应溶液放置冷却后，过滤不溶物，用乙酸乙酯洗涤，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到2-｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙基｝-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（8.3g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 6H),3.73-3.80 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H).
MS (+) : 280 [M+H]+。
（2）向2-｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙基｝-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（0.16g）的1，4-二噁烷（3.0mL）溶液中在冰冷却下加入氢化钠（純度55%、28mg），在室温下搅拌25分钟。向反应溶液中加入少量4，6-二氯嘧啶（0.10g），在80℃下搅拌10小时。在冰冷却下加入硫酸钠10水合物，过滤不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→94：6）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝99：：1→50：50→25：75）纯化，以无色固体的形式得到2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（75mg、33%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54-3.59 (m, 4H), 3.66 (t, J=5.8Hz,2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.82 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 6.69 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
MS (+) : 392 [M+H]+。
（3）代替使用参考例8-3（1）中得到的［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮，除此以外，实施基本上与参考例8-3（2）相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（0.57g、60%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.49-3.71 (m, 5H), 3.72-3.87 (m, 5H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.1Hz, 1H),7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H),7.86-7.93 (m, 2H), 8.80 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 647 [M+H]+。
（4）向｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（0.57g）的乙醇（21mL）溶液中加入肼-1水合物（2.1mL），在80℃下搅拌2小时。将反应溶液放置冷却后，过滤不溶物，用***洗涤。将滤液在减压下浓缩，将残留的水层用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（MORITEX PurifPack-NH、乙酸乙酯：甲醇＝100：0→95：5）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝99：1→91：9→80：20→50：50→75：25）纯化，以淡褐色油状物质的形式得到标题化合物（0.34g、74%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 3H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H),7.39-7.48 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.81 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 517 [M+H]+。
参考例11-2 2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺
[化106]
（1）向4，6-二氯嘧啶（0.20g）的四氢呋喃（3.9mL）溶液中加入2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙醇（0.29g）的四氢呋喃（1.5mL）溶液，在冰冷却下加入少量叔丁醇钾（0.14g），在相同温度下搅拌1小时15分钟。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→50：50）纯化，以无色油状物质的形式得到4-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）-6-氯嘧啶（0.39g、86%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33-3.45 (m, 2H), 3.59-3.76 (m, 10H),3.79-3.90 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 8.56 (d, J=0.8Hz,1H).
MS (+) : 332 [M+H]+。
（2）代替使用（N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-溴嘧啶-2-胺，使用4-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）-6-氯嘧啶，除此以外，实施基本上与参考例9-1（2）相同的反应，以无色油状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（1.6g、92%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.31 (q, J=5.2Hz, 2H),3.50-3.57 (m, 2H), 3.58-3.74 (m, 8H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H),5.06 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.56 (d, J=0.9Hz, 1H).
MS (+) : 406 [M+H]+。
（3）氮气气氛下，向参考例3-3中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（1.2g）的1，4-二噁烷（16mL）-水（4.0mL）混合溶液中加入碳酸钾（2.1g），在室温下搅拌10分钟后，加入｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（1.6g）、四（三苯基膦）钯（0）（0.31g），在95℃下搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝85：15→0：100）纯化，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝92：8→65：35）纯化，以无色油状物质的形式得到（｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（1.2g、69%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.8, 8.1Hz, 1H), 3.01 (dd, J=11.8, 5.4Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50-3.56 (m,2H), 3.57-3.85 (m, 10H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.55-4.63 (m,2H), 5.06 (br. s., 1H), 6.80 (s, 1H), 7.13 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.24 (m, J=2.2Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.81 (d, J=0.6Hz, 1H).
MS (+) : 661 [M+H]+。
（4）代替使用参考例8-4（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用（｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（1.0g、97%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.5, 8.1Hz,1H), 2.86 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J=11.5, 5.4Hz, 1H), 3.45-3.76 (m, 11H),3.81 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.23-4.38 (m, 1H), 4.53-4.66 (m,2H), 6.80 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.43(t, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.81 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 561 [M+H]+。
参考例12-1 2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺
[化107]
（1）向｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（1.0g）的四氢呋喃（20mL）溶液中加入三苯基膦（2.1g）、四溴化碳（2.7g），在室温下搅拌1天。将反应液用Celite（注册商标）过滤后，用***洗涤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→50：50）纯化，以无色油状物质的形式得到{2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（1.0g、80%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 4H), 3.78-3.86 (m, 2H), 5.01(br. s., 1H)。
（2）将后述的实施例1-4中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.11g）、｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.15g）、碳酸钾（76mg）、四丁基碘化铵（11mg）的1，4-二噁烷（1.1mL）溶液在60℃下搅拌1天。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→70：30）纯化，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（85mg、47%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.60 (dd, J=11.5, 8.7Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.9Hz, 1H), 3.24-3.77 (m, 9H), 3.81-3.92(m, 3H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33 (t, J=5.4Hz, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.76(s, 1H).
MS (+) : 589 [M+H]+。
（3）代替使用参考例8-4（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（3）相同的反应，以褐色油状物质的形式得到标题化合物（52mg、74%）。
LC-MS 保留时间 0.736 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 489 [M+H]+。
参考例12-2 2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺 三氟乙酸盐
[化108]
（1）代替使用后述的实施例1-4中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用实施例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（2H-四唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，除此以外，实施基本上与参考例12-1（2）相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（0.24g、70%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.65 (dd, J=11.7, 8.4Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.7, 5.6Hz, 1H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.43-3.66(m, 7H), 3.83 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H),4.85 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.06 (dt, J=7.8, 1.4Hz, 1H).
MS (+) : 591 [M+H]+。
（2）代替使用参考例8-3（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯，使用（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-3（3）相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（0.34g）。
LC-MS 保留时间 0.720 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 491 [M+H]+。
参考例12-3 14-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺
[化109]
（1）向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇（15g）的四氢呋喃（50mL）溶液中加入甲磺酰基氯（1.2mL）后，在冰冷却下滴加三乙基胺（2.2mL）的四氢呋喃（25mL）溶液，在室温下搅拌12小时。减压下馏去溶剂。向得到的残渣加入乙醇（75mL）后，叠氮化钠（5.1g），加热回流下搅拌3小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩。向得到的残渣加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以淡红色油状物质的形式得到14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-醇（5.5g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.39 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.56-3.77 (m,18H).
MS (+) : 264 [M+H]+。
（2）向14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-醇（5.5g）的四氢呋喃（60mL）溶液中加入三苯基膦（4.3g），在室温下搅拌5分钟后，加入水（6.0mL），在室温下搅拌5小时。向该反应溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯（4.3g）、四氢呋喃（1.5mL），在室温下搅拌66小时。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→85：15）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到（14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）氨基甲酸 叔丁基酯（3.3g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=5.1Hz, 2H),3.50-3.57 (m, 2H), 3.59-3.81 (m, 16H).
MS (+) : 360 [M+Na]+。
（3）代替｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用（14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例12-1（1）相同的反应，以无色油状物质的形式得到（14-溴-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）氨基甲酸 叔丁基酯（1.1g、60%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.31 (q, J=5.3Hz, 2H),3.44-3.51 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 12H), 3.77-3.85 (m, 2H).
MS (+) : 422 [M+Na]+。
（4）代替使用后述的实施例1-4中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用实施例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（2H-四唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，代替参考例12-1（1）中得到的｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用（14-溴-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例12-1（2）（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.13g、36%（2工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.3Hz,1H), 2.86 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.56-3.68(m, 13H), 3.83 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.84(t, J=5.6Hz, 2H), 6.80 (dd, J=2.1, 1.0Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.05 (dt, J=7.7, 1.7Hz, 1H).
MS (+) : 579 [M+H]+。
参考例12-4 2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺
[化110]
（1）代替使用参考例12-3（1）中得到的14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-醇，使用2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙醇，除此以外，实施基本上与参考例12-3（2）相同的反应，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（2.4g、90%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=4.9Hz, 2H),3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 12H).
MS (+) : 316 [M+Na]+。
（2）代替｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用（2-｛2-［2-（2-羟基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例12-1（1）相同的反应，以无色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（2.2g、74%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=5.3Hz, 2H),3.44-3.51 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 8H), 3.82 (t, J=6.3Hz,2H).
MS (+) : 378 [M+Na]+。
（3）代替使用后述的实施例1-4中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用实施例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（2H-四唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，代替参考例12-1（1）中得到的｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，使用（2-｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例12-1（2）（3）相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.42g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.3Hz,1H), 2.84 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.02 (dd, J=11.6, 5.7Hz, 1H), 3.47 (t, J=5.2Hz,2H), 3.51-3.68 (m, 9H), 3.83 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.27-4.35(m, 1H), 4.84 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H),7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H).
MS (+) : 535 [M+H]+。
参考例13-1 2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺
[化111]
（1）向4-碘-1H-咪唑（0.24g）的N，N-二甲基甲酰胺（5.0mL）溶液中加入碳酸钾（0.34g）、参考例12-1（1）中得到的｛2-［2-（2-溴乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.42g），在100℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，得到（2-｛2-［2-（4-碘-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（0.34g、65%）。
LC-MS 保留时间 1.005 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 426 [M+H]+。
（2）氮气气氛下，向参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（60mg）的1，4-二噁烷（4.2mL）-水（0.83mL）混合溶液中加入（2-｛2-［2-（4-碘-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（73mg）、四（三苯基膦）钯（0）（17mg）、碳酸钾（59mg），在100℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，得到（（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯（36mg、43%）。
LC-MS 保留时间 0.873 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 589 [M+H]+。
（3）代替使用参考例8-4（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用｛（（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（3）相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（30mg、100%）。
LC-MS 保留时间 0.357 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 489 [M+H]+。
参考例14-1 2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺
[化112]
（1）向［2-（2-羟基乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯（5.0g）的1，4-二噁烷（15mL）溶液中加入丙烯酸 叔丁基酯（7.1mL）后，60%氢氧化钾水溶液（0.57mL），在室温下搅拌1天。向反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→40：60）纯化，以无色油状物质的形式得到2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸 叔丁基酯（5.0g、62%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.42-1.48 (m, 18H), 2.52 (t, J=6.5Hz,2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.72 (t, J=6.5Hz,2H), 4.81-5.17 (m, 1H)。
（2）向2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸 叔丁基酯（5.0g）的氯仿（25mL）溶液中在冰冷却下加入三氟乙酸（25mL），在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩后，氯仿共沸，减压下馏去溶剂，以褐色油状物质的形式得到3-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］丙烷酸 三氟乙酸盐(4.3g)。
LC-MS 保留时间 0.208 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 178 [M+H]+.
MS (-) : 176 [M-H]-。
（3）向3-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］丙烷酸 三氟乙酸盐（3.3g）的水（17mL）溶液中加入水浴中で饱和碳酸氢钠（2.4g）、氯甲酸苄基酯（1.6mL）的1，4-二噁烷（5.0mL）溶液，在室温下搅拌1天。将反应溶液在减压下浓缩后，加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十三烷-13-酸（3.5g、98%（2工序））。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.44 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.10-3.17 (m,2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.57-3.62 (m, 2H), 5.01 (s, 2H),7.28-7.37 (m, 5H).
MS (+) : 312 [M+H]+.
MS (-) : 310 [M-H]-。
（4）将3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十三烷-13-酸（3.5g）、肼基甲酸 叔丁基酯（2.2g）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（3.2g）、1-羟基苯并***1水合物（2.6g）、三乙基胺（2.4mL）的氯仿（35mL）溶液在室温下搅拌1天。向反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以无色油状物质的形式得到4，14-二氧代-16-苯基-7，10，15-三氧杂-2，3，13-三氮杂十六烷-1-酸 叔丁基酯（2.1g、44%）。
LC-MS 保留时间0.789 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (-) : 424 [M-H]-。
（5）向4，14-二氧代-16-苯基-7，10，15-三氧杂-2，3，13-三氮杂十六烷-1-酸 叔丁基酯（2.1g）的氯仿（11mL）溶液中在冰冷却下加入三氟乙酸（11mL），在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以无色无定形状物质的形式得到｛2-［2-（3-肼基-3-氧代丙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸苄基酯 (1.2g、72%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.47-2.52 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H),3.56-3.70 (m, 8H), 4.99-5.14 (m, 2H), 6.81-7.00 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H),8.22 (br. s., 1 H).
MS (+) : 326 [M+H]+。
（6）氮气气氛下，向参考例4-1中得到的3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯甲腈（0.60g）的乙醇（6.0mL）溶液中在冰冷却下滴加乙酰基氯（4.8mL），在密闭条件下在室温下搅拌1天。在冰冷却下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以黄色油状物质的形式得到3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯羧基ミド酸乙基（0.63g、91%）。
LC-MS 保留时间0.645 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 363 [M+H]+。
（7）将｛2-［2-（3-肼基-3-氧代丙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸苄基酯（0.33g）、3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯羧基ミド酸乙基（0.31g）的乙酸（3.1mL）溶液在加热回流下搅拌2小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）で纯化后，再用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯（0.35g、66%）。另外，以淡黄色油状物质的形式得到（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯（0.16g、30%）。
（7）-1：（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯
LC-MS 保留时间1.171 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 624 [M+H]+.
MS (-) : 622 [M-H]-。
（7）-2：（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯
LC-MS 保留时间1.219 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 625 [M+H]+。
（8）氮气气氛下，向（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯（0.35g）的甲醇（11mL）溶液中加入10%钯-活性碳（35mg），氢气气氛下，在室温下搅拌1天。将10%钯-活性碳用Celite（注册商标）过滤，用氯仿洗涤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→98：2）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.12g、44%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.62 (dd, J=11.5, 8.9Hz,1H), 3.02-3.19 (m, 5H), 3.45-3.72 (m, 7H), 3.83-3.90 (m, 3H), 4.24-4.34 (m,1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-。
参考例14-2 2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺
[化113]
代替使用参考例14-1（7）-1中得到的（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯，使用参考例14-1（7）-2中得到的（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）氨基甲酸苄基酯，除此以外，实施基本上与参考例14-1（8）相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（47mg、38%）。
LC-MS 保留时间0.676 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 491 [M+H]+。
参考例14-3 2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺
[化114]
（1）向3-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝丙烷酸 叔丁基酯（1.5g）的水（7.5mL）悬浮液中在水浴中加入饱和碳酸氢钠（1.1g）、氯甲酸苄基酯（0.76mL）的1，4-二噁烷（7.5mL）溶液，在室温下搅拌1天。将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以无色油状物质的形式得到3-氧代-1-苯基-2，7，10，13-四氧杂-4-氮杂十六烷-16-酸 叔丁基酯（2.1g、92%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.44 (s, 9H), 2.48 (t, J=6.5Hz, 2H),3.33-3.42 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 10H), 3.67-3.73 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.28-5.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H)。
（2）向3-氧代-1-苯基-2，7，10，13-四氧杂-4-氮杂十六烷-16-酸 叔丁基酯（2.1g）的1，4-二噁烷（10mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液（10mL），在室温下搅拌1天。将反应溶液在减压下浓缩后，氯仿共沸，减压下馏去溶剂，以无色油状物质的形式得到3-氧代-1-苯基-2，7，10，13-四氧杂-4-氮杂十六烷-16-酸（1.8g、99%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.59 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.36-3.77 (m,14H), 5.07-5.14 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 5H).
MS (+) : 356 [M+H]+.
MS (-) : 354 [M-H]-。
（3）代替使用参考例14-1（3）中得到的3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十三烷-13-酸，使用3-氧代-1-苯基-2，7，10，13-四氧杂-4-氮杂十六烷-16-酸，除此以外，实施基本上与参考例14-1（4）（5）（7）（8）相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.11g、18%（4工序））。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.46-2.49 (m, 3H), 2.63 (dd, J=11.5,9.0Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.14 (t, J=5.4Hz, 2H),3.50-3.85 (m, 14H), 4.27-4.34 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H),7.21 (dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H).
MS (+) : 534 [M+H]+.
MS (-) : 532 [M-H]-。
参考例15-1 N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酰胺
[化115]
（1）代替使用（6-氟吡啶-3-基）硼酸，使用［6-（甲氧基羰基）吡啶-3-基］硼酸，除此以外，实施基本上与参考例10-1（1）相同的反应，以无色油状物质的形式得到5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酸甲基酯（90mg、62%）。
LC-MS 保留时间 0.606 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 427 [M+H]+。
（2）向5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酸甲基酯（90mg）的四氢呋喃（3.0mL）-水（1.0mL）混合溶液中加入氢氧化锂1水合物（18mg），在室温下搅拌1小时。反应溶液在减压下浓缩，以淡黄色固体的形式得到5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酸 锂（88mg）。
LC-MS 保留时间 0.882 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 413 [M+H]+。
（3）向5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酸 锂（88mg）的N，N-二甲基甲酰胺（2.0mL）溶液中加入｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸叔丁基酯（80mg）、O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（0.13g）、N，N-二异丙基乙基胺（45mg），在室温下搅拌整夜。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，以淡褐色油状物质的形式得到｛2-［2-（2-｛［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）羰基］氨基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯（0.14g）。
LC-MS 保留时间 1.275 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 643 [M+H]+。
（4）代替使用参考例8-4（2）中得到的［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 叔丁基酯 三氟乙酸盐，使用｛2-［2-（2-｛［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）羰基］氨基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝氨基甲酸 叔丁基酯，除此以外，实施基本上与参考例8-4（3）相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（25mg、22%（3工序））。
LC-MS 保留时间 0.793 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 543 [M+H]+。
参考例16-1 ［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸 4-硝基苯基酯
[化116]
向氯甲酸4-硝基苯基酯（0.10g）的氯仿（2.0mL）溶液中加入参考例7-1中得到的2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（0.22g），三乙基胺（86μL），在室温下搅拌整夜。将反应溶液用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝90：10→0：100→丙酮）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.18g、63%）。
LC-MS 保留时间 1.235 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 699 [M+H]+。
参考例17-1 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-氨基乙基）尿素］盐酸盐
[化117]
（1）向（2-氨基乙基）氨基甲酸叔丁基酯（0.69g）的氯仿（10mL）溶液中加入1，4-二异氰酸酯丁烷（0.30g）。在室温下搅拌1小时后，滤取不溶物，用氯仿洗涤，以无色固体的形式得到（4，11-二氧代-3，5，10，12-四氮杂十四烷-1，14-二基）双氨基甲酸二-叔丁基酯（0.81g、82%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33-1.56 (m, 22H) 3.02-3.24 (m, 12H)。
（2）向（4，11-二氧代-3，5，10，12-四氮杂十四烷-1，14-二基）双氨基甲酸二-叔丁基酯（0.40g）的甲醇（10mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液（0.9mL），在室温下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩后，加入甲醇、氯仿、四氢呋喃，在室温下搅拌，滤取不溶物，以无色固体的形式得到标题化合物（0.20g、88%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41-1.60 (m, 4H) 2.96-3.05 (m, 4H)3.08-3.19 (m, 4H) 3.33-3.42 (m, 4H)。
实施例1-1 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（吡啶-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化118]
氩气气氛下，向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（50mg）、四（三苯基膦）钯（0）（7.8mg）、吡啶-4-基硼酸（25mg）的乙醇（1.5mL）悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（0.30mL），加热回流下搅拌4小时。向反应溶液中加入无水硫酸镁，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（34mg、68%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 6.83(d, J=1.2Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 1H),8.61-8.69 (m, 2H).
MS (+) : 369 [M+H]+。
实施例1-2 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（吡啶-3-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
氩气气氛下，向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（50mg）、四（三苯基膦）钯（0）（7.8mg）、吡啶-3-基硼酸（25mg）的乙醇（1.5mL）悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（0.30mL），加热回流下搅拌4小时。向反应溶液中加入无水硫酸镁，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（32mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.73-4.90 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.11 (dd, J=8.2, 5.7Hz, 1H), 8.79-8.90 (m, 2H), 9.18 (d, J=1.6Hz, 1H).
MS (+) : 369 [M+H]+。
实施例1-3 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-3-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
（1）氮气气氛下，向参考例1-2中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 （2S，3S）-（＋）-二苯甲酰基-D-酒石酸盐1乙醇1水合物（0.10g）的1，4-二噁烷（8.0mL）-水（2.0mL）混合溶液中加入1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-5-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1H-吡唑（57mg）、氯［2-（二环己基膦基）-3，6-二甲氧基-2’-4’-6’-三异丙基-1，1’-联苯基］［2-（2-氨基乙基）苯基］钯（II）（10mg）、叔丁醇钠（60mg），在100℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，以无色油状物质的形式得到（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-｛3-［1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑-5-基］苯基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉（10mg、16%）。
LC-MS 保留时间 0.661 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 442 [M+H]+。
（2）向（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-｛3-［1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑-5-基］苯基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉（10mg）的甲醇（1.6mL）-水（0.40mL）混合溶液中加入三氟乙酸（1.0mL），在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.30mg、4.0%）。
LC-MS 保留时间 0.541 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 358 [M+H]+。
实施例1-4 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
（1）氮气气氛下，向参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.50g）的1，4-二噁烷（10mL）-水（2.5mL）混合溶液中加入4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸 叔丁基酯（0.59g）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（0.12g）、三（2-呋喃基）膦（0.19g）、碳酸铯（0.88g），在90℃下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→5：95）纯化，以无色油状物质的形式得到4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-甲酸 叔丁基酯（0.42g、68%）。
LC-MS 保留时间0.740 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 458 [M+H]+。
（2）向4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-甲酸 叔丁基酯（0.42g）的氯仿（2.1mL）溶液中在冰冷却下加入三氟乙酸（2.1mL），在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩后，氯仿共沸，减压下馏去溶剂，以黑色油状物质的形式得到标题化合物（0.42g）。
LC-MS 保留时间0.514 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 358 [M+H]+。
实施例1-5 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（6-甲基哒嗪-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用吡啶-3-基硼酸，使用3-甲基-5-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）哒嗪，除此以外，实施基本上与实施例1-2相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（28mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65-3.79(m, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 4.74-4.89 (m, 2H), 6.85-6.92(m, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.97-8.05(m, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.56-9.63 (m, 1H).
MS (+) : 384 [M+H]+。
实施例1-6 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（吡啶-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
氩气气氛下，将参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（50mg）、四（三苯基膦）钯（0）（7.8mg）、2-（三丁基锡烷基）吡啶（74mg）的1，4-二噁烷（1.5mL）溶液在100℃下搅拌15小时。将反应溶液放置冷却后，用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（65mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 8.26-8.35 (m, 1H), 8.72-8.78 (m, 1H).
MS (+) : 369 [M+H]+。
实施例1-7 4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲腈
代替使用吡啶-4-基硼酸，使用4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）吡啶-2-甲腈，除此以外，实施基本上与实施例1-1相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（8.5mg、16%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.74 (dd, J=5.1, 0.8Hz, 1H).
MS (+) : 394 [M+H]+。
实施例1-8 6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
氮气气氛下，向参考例3-1中得到的6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（50mg）的二噁烷（1.0mL）-水（0.25mL）混合溶液中加入4-溴-1-甲基***（23mg）、三（2-呋喃基）膦（17mg）、碳酸铯（78mg）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（11mg），在90℃下搅拌5小时。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→5：95）纯化，以淡褐色无定形状物质的形式得到标题化合物（12mg、收率23%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.0, 8.5Hz,1H), 3.03 (dd, J=11.0, 4.9Hz, 1H), 3.52 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.7Hz,1H), 4.15 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H),7.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 3H).
MS (+) : 373 [M+H]+。
实施例1-9 4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-N-甲基吡啶-2-胺 三氟乙酸盐
氮气气氛下，将参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（40mg）、参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺（36mg）、四（三苯基膦）钯（0）（5.6mg）、饱和碳酸氢钠水溶液（0.96mL）的1，4-二噁烷（4.8mL）悬浮液在加热回流下搅拌3.5小时。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（39mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76(m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.73-4.87 (m, 2H), 6.83-6.90(m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.87-7.92(m, 1H).
MS (+) : 398 [M+H]+。
实施例1-10 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（嘧啶-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，代替使用参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，使用嘧啶-5-基硼酸，除此以外，实施基本上与实施例1-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（45mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+。
实施例1-11 （4S）-6，8-二氯-4-［3-（2-甲氧基吡啶-4-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，代替使用参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，使用（2-甲氧基吡啶-4-基）硼酸，除此以外，实施基本上与实施例1-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（41mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.72-4.87 (m, 2H), 6.86-6.92(m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.55-7.64(m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H).
MS (+) : 399 [M+H]+。
实施例1-12 （4S）-6，8-二氯-4-［3-（2-乙基吡啶-4-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，代替使用参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，使用2-乙基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）吡啶，除此以外，实施基本上与实施例1-9相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（25mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (t, J=7.6Hz, 3H), 3.09-3.17 (m,2H), 3.17 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H),4.75-4.89 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 1H),7.90-7.95 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H),8.69-8.75 (m, 1H).
MS (+) : 397 [M+H]+。
实施例1-13 （4S）-6，8-二氯-4-［3-（6-甲氧基嘧啶-4-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，使用4-氯-6-甲氧基嘧啶，除此以外，实施基本上与实施例1-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（2.6mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.16 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 6.86-6.94(m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.79 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 400 [M+H]+。
实施例1-14 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（吡嗪-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用2-（三丁基锡烷基）吡啶，使用2-（三丁基锡烷基）吡嗪，除此以外，实施基本上与实施例1-6相同的反应，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（11mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.70-4.84 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.66-8.71 (m, 1H), 9.11-9.17 (m, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+。
实施例1-15 6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-N-甲基嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐
代替使用参考例8-1中得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，使用参考例8-2中得到的6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例1-9相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（49mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.09-3.21 (m, 6H), 3.60-3.77 (m, 1H),3.85-3.98 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.97-7.12 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.64-8.00 (m, 3H), 8.55-8.77 (m, 1H).
MS (+) : 399 [M+H]+。
实施例1-16 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（嘧啶-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用2-（三丁基锡烷基）吡啶，使用2-（三丁基锡烷基）嘧啶，除此以外，实施基本上与实施例1-6相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（11mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.16 (s, 3H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+。
实施例1-17 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（哒嗪-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉 三氟乙酸盐
代替使用2-（三丁基锡烷基）吡啶，使用4-（三丁基锡烷基）哒嗪，代替使用参考例1-1中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，使用参考例1-2中得到的（4S）-4-（3-溴苯基）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 （2S，3S）-（＋）-二苯甲酰基-D-酒石酸盐1乙醇1水合物，除此以外，实施基本上与实施例1-6相同的反应，以淡褐色无定形状物质的形式得到标题化合物（22mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 9.29-9.35 (m, 1H), 9.62-9.67 (m, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+。
实施例1-18 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
氮气气氛下，向参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（50mg）的二噁烷（1.0mL）、水（0.25mL）溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-咪唑（14mg）、三（2-呋喃基）膦（17mg）、碳酸铯（78mg）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（11mg），在90℃下搅拌1天。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-ActusTriart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝95：5→50：50→5：95）、50mL/min.）纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物（3.6mg、收率6.7%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.60 (s, 3H), 2.80 (dd, J=11.8, 9.8Hz,1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H),4.37 (dd, J=9.8, 5.8Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.54-7.69 (m, 3H).
MS (+) : 372 [M+H]+。
实施例1-19 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（3-甲基-1，2-噻唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
氮气气氛下，向参考例3-3中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（50mg）的二噁烷（1.0mL）、水（0.25mL）溶液中加入3-溴-5-甲基-异噻唑（24mg）、三（2-呋喃基）膦（17mg）、碳酸铯（78mg）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（11mg），在90℃下搅拌5小时。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→10：90）纯化。向得到的黄色油状物质（30mg）中加入乙酸乙酯（1.5mL）和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.5mL），减压下馏去溶剂，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（31mg、收率55%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.57-3.70 (m,1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 4.62-4.84 (m, 2H), 6.87 (s., 1H),7.28-7.37 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 389 [M+H]+。
实施例1-20 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（哒嗪-3-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
氮气气氛下，向参考例3-2中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉（30mg）、3-溴哒嗪溴化氢酸盐（25mg）的1，2-二甲氧基乙烷（2.0mL）溶液中加入四（三苯基膦）钯（0）（12mg）、2mol/L碳酸氢钠水溶液（0.12mL），在微波照射下（バイオタージ60、120℃）下搅拌1小时。将反应溶液放置冷却后，Celite（注册商标）过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝80：20→0：100→氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，再将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、己烷：乙酸乙酯＝88：12→0：100）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入乙酸乙酯（0.1mL）后，滴加4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.1mL），在室温下搅拌15分钟后、减压下馏去溶剂，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（2.4mg）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.19 (br. s., 3H), 3.27-3.34 (m, 2H),3.68-3.83 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.45-4.61 (m, 1H), 6.88 (br. s., 1H),7.55 (br. s., 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.67-7.79 (m, 1H), 8.08-8.25 (m, 2H),8.38-8.55 (m, 1H), 8.86-9.02 (m, 1H), 9.54 (br. s., 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+。
实施例1-21 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1H-吡咯-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
（1）代替使用吡啶-4-基硼酸，使用［1-（叔丁氧基羰基）-1H-吡咯-2-基］硼酸，除此以外，实施基本上与实施例1-1相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到2-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡咯-1-甲酸 叔丁基酯（54mg、58%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.60 (dd, J=11.5, 8.5Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.4Hz, 1H), 3.48 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.83(d, J=16.3Hz, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 6.13-6.19 (m, 1H), 6.19-6.24 (m, 1H),6.85 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.28(d, J=7.5Hz, 1H), 7.33 (dd, J=3.2, 1.8Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+。
（2）向2-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡咯-1-甲酸 叔丁基酯（42mg）的1，2-二氯乙烷（1.8mL）溶液中加入三氟乙酸（0.9mL），在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液后，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝88：12→9：91）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（16mg、48%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.63 (br. s., 1H), 3.02(br. s., 1H), 3.55 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.1Hz, 1H), 4.25 (br. s.,1H), 6.25-6.33 (m, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H),6.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.46 (br. s., 1 H).
MS (+) : 357 [M+H]+。
实施例1-22 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（1，3-噁唑-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
代替使用2-（三丁基锡烷基）吡啶，使用2-（三丁基锡烷基）-1，3-噁唑，除此以外，实施基本上与实施例1-6相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（6.6mg、13%）。
LC-MS 保留时间 0.581 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 359 [M+H]+。
实施例1-23 （4S）-6，8-二氯-4-［3-（呋喃-2-基）苯基］-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
代替使用2-（三丁基锡烷基）吡啶，使用三丁基（呋喃-2-基）スタンナン，除此以外，实施基本上与实施例1-6相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（28mg、58%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37-2.53 (m, 3H), 2.60 (dd, J=11.6,8.6Hz, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.84 (d, J=16.2Hz, 1H),4.17-4.34 (m, 1H), 6.47 (dd, J=3.3, 1.8Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.3, 0.7Hz, 1H),6.81 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.03 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2Hz, 1H),7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H).
MS (+) : 358 [M+H]+。
以下的表2-1～2-2中显示实施例1-2～1-23的结构。
[表2-1]
。
[表2-2]
。
实施例2-1 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（2H-四唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉
[化119]
向参考例4-1中得到的3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯甲腈（1.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入氯化铵（0.77g）、叠氮化钠（0.93g），在100℃下搅拌17小时。向反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（SNAP Cartridge HP-Sphere、Biotage（注册商标）、氯仿：甲醇＝95：5→40：60）纯化，以淡褐色无定形状物质的形式得到标题化合物（1.1g、73%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.75 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.38(dd, J=11.2, 5.1Hz, 1H), 3.88 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.25 (d, J=16.5Hz, 1H),4.83-4.97 (m, 1H), 6.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS (+) : 360 [M+H]+。
实施例3-1 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
[化120]
向参考例4-1中得到的3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯甲腈（50mg）的甲醇（0.50mL）悬浮液中在冰冷却下加入甲醇钠（28%甲醇溶液、17mg），在室温下搅拌3天。浓缩反应溶液，向得到的残渣加入乙酸（0.50mL）、乙酰肼（14mg），加热回流下搅拌2小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩。向得到的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇＝100：0→90：10）纯化。向得到的无色油状物质（4.0mg）中加入乙酸乙酯（1.5mL）和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.5mL），减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物（4.1mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.59-3.79(m, 1H), 3.93 (dd, J=11.8, 6.1Hz, 1H), 4.47-4.65 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H),6.88 (br. s., 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.94-8.05 (m,2H).
MS (+) : 373 [M+H]+.
MS (-) : 371 [M-H]-。
实施例4-1 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
[化121]
向参考例4-1中得到的3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯甲腈（50mg）的甲醇（0.50mL）悬浮液中在冰冷却下加入羟基胺（50%水溶液、34mg），在室温下搅拌3天。浓缩反应溶液，向得到的残渣加入氯仿（0.50mL）后，在冰冷却下加入三乙基胺（33μL）、乙酰基氯（13μL），在室温下搅拌2小时、在60℃下搅拌4小时。减压下馏去溶剂，加入N，N-二甲基甲酰胺（0.50mL），在100℃下搅拌5小时。将反应溶液放置冷却后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→30：70）纯化。得到的黄色油状物质（9.1mg）中加入乙酸乙酯（1.5mL）和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.5mL），减压下馏去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化合物（9.3mg）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.55-3.72(m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.68-4.85 (m, 2H), 6.84-6.92(m, 1H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H).
MS (+) : 374 [M+H]+。
实施例5-1 （4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（3-甲基-1，2-噁唑-5-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
[化122]
向参考例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（90mg）、异氰酸酯苯（0.19mL）、硝基乙烷（20μL）的甲苯（2.0mL）溶液中加入三乙基胺（2.6μL），在80℃下搅拌12小时。将反应溶液放置冷却后，加入水并搅拌50分钟。过滤不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝100：0→50：50）纯化。减压下馏去溶剂，使得到的残渣溶于乙酸乙酯（0.5mL），在冰冷却下滴加4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.5mL）。搅拌15分钟后，减压下馏去溶剂，以淡褐色无定形状物质的形式得到标题化合物（49mg、42%）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3H), 2.98 (br. s., 3H), 3.51-3.69 (m, 1H), 3.69-3.88 (m, 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.53-4.70 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.78 (br. s., 1H), 6.91 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(t, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 1H),11.22 (br. s., 1H).
MS (+) : 373 [M+H]+。
实施例6-1 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］
[化123]
向参考例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（70mg）的叔丁醇（3.3mL）-水（1.7mL）混合溶液中加入参考例5-1中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）（43mg）、硫酸铜（1.1mg）、抗坏血酸钠（8.8mg），在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（65mg、52%）。
LC-MS 保留时间 0.548 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1121 [M+H]+。
实施例6-2 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
向参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.30g）的叔丁醇（4.0mL）-水（1.0mL）混合溶液中加入参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］（0.25g）、硫酸铜（21mg）、抗坏血酸钠（33mg），在室温下搅拌3小时。然后，在加热回流下搅拌2天。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→70：30）纯化，减压下馏去溶剂。将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C1850x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝90：10→80：20→5：95）、50mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→70：30）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣溶于乙醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷（0.20mL），在减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（78mg）。
LC-MS 保留时间0.555 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1209 [M+H]+, 1231 [M+Na] +。
实施例6-3 N，N’-双（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］，使用参考例6-1中得到的N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝丁烷二酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（7.0mg）。
LC-MS 保留时间 0.542 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1063 [M+H]+。
实施例6-4 1-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-N-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十四烷-14-酰胺盐酸盐
代替使用参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］，使用参考例6-2中得到的1-叠氮基-N-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十四烷-14-酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（33mg）。
LC-MS 保留时间 1.027 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1079 [M+H]+。
实施例6-5 1，1’-苯-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］盐酸盐
代替使用参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］，使用参考例5-3中得到的1，1’-苯-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素），除此以外，实施基本上与实施例6-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（41mg）。
LC-MS 保留时间 1.069 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1141 [M+H]+。
实施例6-6 （2R，3R）-N，N’-双（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］，使用参考例6-3中得到的（2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（20mg）。
LC-MS 保留时间 1.008 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1095 [M+H]+。
实施例6-7 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
向参考例6-4中得到的（2R，3S，4R，5S）-N，N’-双｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺（74mg）的叔丁醇（8.0mL）-水（2.0mL）混合溶液中加入参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.10g）、硫酸铜（7.1mg）、抗坏血酸钠（11mg）、三乙基胺（0.40mL），在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP CartridgeKP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→70：30）纯化，减压下馏去溶剂。将得到的残渣溶于乙醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷（0.20mL），减压下馏去溶剂，以淡绿色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.15g）。
LC-MS 保留时间 0.976 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1155 [M+H]+。
实施例6-8 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
向参考例6-5中得到的（2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺（87mg）的叔丁醇（8.0mL）-水（2.0mL）混合溶液中加入参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.10g）、硫酸铜（7.1mg）、抗坏血酸钠（11mg）、三乙基胺（0.40mL），在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→70：30）纯化，减压下馏去溶剂。将得到的残渣溶于乙醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷（0.20mL），减压下馏去溶剂，以淡绿色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.14g）。
LC-MS 保留时间 1.016 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1243 [M+H]+。
实施例6-9 （2R，3R）-N，N’-双［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
向参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.13g）、硫酸铜（2.8mg）、抗坏血酸钠（7.1mg）、N，N-二异丙基乙基胺（0.18mL）的乙醇（6.4mL）-水（1.6mL）混合溶液中加入参考例7-4中得到的（2R，3R）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺（0.11g）的乙醇（1.6mL）-水（0.4mL）混合溶液，在室温下搅拌22小时。然后，加入硫酸铜（2.8mg）、抗坏血酸钠（7.1mg），在室温下搅拌24小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝98：2→85：15）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣（30mg）中加入乙醇（3.0mL）、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（24μL），在室温下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入***，粉末化后，除去上清。将得到的残渣在减压下浓缩，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（33mg、14%）。
LC-MS 保留时间 1.041 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1271 [M+H]+。
实施例6-10 （2R，3R）-N，N’-双［17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例7-4中得到的（2R，3R）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺，使用参考例7-5中得到的（2R，3R）-N，N’-双（17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（37mg、9.9%）。
LC-MS 保留时间 1.059 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1360 [M+H]+。
实施例6-11 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例7-4中得到的（2R，3R）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺，使用参考例7-6中得到的（2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（72mg、19%）。
LC-MS 保留时间 1.022 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (-) : 1329 [M-H]-。
实施例6-12 （2R，3S，4R，5S）-N-［17-（4-｛3-［（4R）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基］-N’-［17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基］2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例7-4中得到的（2R，3R）-N，N’-双（14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基）-2，3-二羟基丁烷二酰胺，使用参考例7-7中得到的（2R，3S，4R，5S）-N，N’-双（17-叠氮基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基）-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺，除此以外，实施基本上与实施例6-9相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（85mg、19%）。
LC-MS 保留时间 1.037 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1420 [M+H]+。
实施例6-13 1，1’-［羰基双（亚氨基乙烷-2，1-二基）］双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
向参考例2-2中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（0.12g）的乙醇（6.0mL）-水（1.5mL）混合溶液中加入碳酸氢钠（30mg），在氮气气氛下搅拌10分钟后，加入参考例5-4中得到的1，1’-［羰基双（亚氨基乙烷-2，1-二基）］双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］（0.10g）、硫酸铜（2.6mg）、抗坏血酸钠（7.0mg），在50℃下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→60：40）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入1，4-二噁烷（2.0mL）后，4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷（0.88mL），搅拌。减压下馏去溶剂，将得到的残渣溶于少量的甲醇后，加入乙酸乙酯。将得到的悬浮液在减压下浓缩，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（0.10g、49%）。
LC-MS 保留时间0.561 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1267 [M+H]+。
以下的表3-1～3-2中显示实施例6-2～6-13的结构。
实施例6-2～6-13
[化124]
。
[表3-1]
。
[表3-2]
。
实施例7-1 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］尿素｝盐酸盐
[化125]
向参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺（98mg）的1，2-二氯乙烷（8.0mL）溶液中加入1，4-二异氰酸酯丁烷的1，2-二氯乙烷溶液（0.05mol/L、1.5mL），在室温下搅拌10分钟。然后，追加1，4-二异氰酸酯丁烷的1，2-二氯乙烷溶液（0.05mol/L、0.20mL），在室温下搅拌10分钟。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-ActusTriart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝99：1→85：15）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣（80mg）中加入乙醇（3.0mL）、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（62μL），在室温下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入***，粉末化后，除去上清。将得到的残渣在减压下浓缩，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（80mg）。
LC-MS 保留时间 1.078 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1297 [M+H]+。
实施例7-2 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝4盐酸盐
向参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐（0.12g）的1，2-二氯乙烷（10mL）溶液中加入三乙基胺（0.17mL）后，滴加1，4-二异氰酸酯丁烷（8.0mg）的1，2-二氯乙烷（4.0mL）溶液，在室温下搅拌15分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化，再用硅胶柱色谱（MORITEXPurif Pack-NH）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣（49mg）中加入乙醇（1.5mL）、2mol/L盐酸（0.13mL）后，减压下馏去溶剂，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（55mg、61%）。
LC-MS 保留时间 0.851 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+。
实施例7-3 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-5中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-胺 三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（32mg）。
LC-MS 保留时间 1.103 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+。
实施例7-4 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝5盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-7中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（62mg）。
LC-MS 保留时间 0.806 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1171 [M+H]+。
实施例7-5 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］2甲酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例12-1中得到的2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-吡唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应（不进行形成盐酸盐的操作），以无色油状物质的形式得到标题化合物（3.1mg、5.1%）。
LC-MS 保留时间1.083 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1119 [M+H]+。
实施例7-6 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝5盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-8中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-胺 三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（34mg、22%）。
LC-MS 保留时间 0.748 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+。
实施例7-7 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应（不进行形成盐酸盐的操作），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（4.0mg、13%）。
LC-MS 保留时间 0.829 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1171 [M+H]+。
实施例7-8 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应（不进行形成盐酸盐的操作），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（4.0mg、13%）。
LC-MS 保留时间 0.845 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1191 [M+H]+。
实施例7-9 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例12-2中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺 三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（62mg）。
LC-MS 保留时间1.099 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1123 [M+H]+。
实施例7-10 1，1’-苯-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例12-2中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺 三氟乙酸盐，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（17mg）。
LC-MS 保留时间1.135 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1143 [M+H]+。
实施例7-11 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝三氟乙酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-1中得到的2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺的三氟乙酸盐，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应（不进行形成盐酸盐的操作），以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（2.2mg）。
LC-MS 保留时间 0.642 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1195 [M+H]+。
实施例7-12 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝4盐酸盐
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-1中得到的2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺的三氟乙酸盐，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（15mg、60%）。
LC-MS 保留时间 1.143 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1175 [M+H]+。
实施例7-13 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝4盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例10-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（25mg、46%）。
LC-MS 保留时间 0.744 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+。
实施例7-14 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝三氟乙酸盐
代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应（不进行形成盐酸盐的操作），以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（11mg）。
LC-MS 保留时间 0.870 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1193 [M+H]+。
实施例7-15 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例13-1中得到的2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-咪唑-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（15mg）。
LC-MS 保留时间 0.717 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1119 [M+H]+。
实施例7-16 1，1’-苯-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（42mg）。
LC-MS 保留时间 0.890 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1281 [M+H]+。
实施例7-17 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例10-2中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（14mg）。
LC-MS 保留时间 0.845 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1260 [M+H]+。
实施例7-18 N，N’-（10，17-二氧代-3，6，21，24-四氧杂-9，11，16，18-四氮杂二十六烷-1，26-二基）双（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酰胺）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例15-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-甲酰胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（26mg）。
LC-MS 保留时间 1.132 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1227 [M+H]+。
实施例7-19 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）6盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例8-10中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（34mg、76%）。
LC-MS 保留时间 0.771 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+。
实施例7-20 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝5盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例8-4中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（48mg、69%）。
LC-MS 保留时间 1.114 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+。
实施例7-21 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］2甲酸盐
向参考例14-1中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺（30mg）的氯仿（0.6mL）溶液中缓慢滴加1，4-二异氰酸酯丁烷（3.9μL）的氯仿（0.6mL）溶液，在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝95：5→50：50→5：95）、50mL/min.）纯化，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（4.5mg、13%）。
LC-MS 保留时间0.973 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1121 [M+H]+。
实施例7-22 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝2甲酸盐
代替使用参考例14-1中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺，使用参考例14-3中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-21相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（16mg、44%）。
LC-MS 保留时间0.989 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1209 [M+H]+.
MS (-) : 1207 [M-H]-。
实施例7-23 1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］4甲酸盐
代替使用参考例14-1中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺，使用参考例14-2中得到的2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1，3，4-噁二唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-21相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（9.3mg、15%）。
LC-MS 保留时间1.030 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1123 [M+H]+。
实施例7-24 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
向参考例7-1中得到的2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（40mg）的氯仿（1.0mL）溶液中加入1，4-二异氰酸酯苯（4.8mg），在室温下搅拌整夜。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用分取TLC（富士シリシア化学"CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm"、氯仿：甲醇＝40：1）纯化。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣溶于甲醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物（25mg）。
LC-MS 保留时间 1.066 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1229 [M+H]+。
实施例7-25 1，1’-苯-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（32mg）。
LC-MS 保留时间 0.680 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1283 [M+H]+。
实施例7-26 1，1’-［乙烷-1，2-二基双（氧基乙烷-2，1-二基）］双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
向参考例16-1中得到的［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸4-硝基苯基（42mg）的氯仿（1.2mL）-三乙基胺（7.8μL）混合溶液中加入三乙基胺（17μL）、2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺的氯仿溶液（0.5mol/L、48μL），在80℃下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用分取TLC（富士シリシア化学"CHROMATOREX TLCPlates NH 0.25mm"、氯仿：甲醇＝40：1）纯化。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣溶于甲醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（15mg）。
LC-MS 保留时间 1.036 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1291 [M+Na]+。
实施例7-27 1，1’-己烷-1，6-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，6-二异氰酸酯己烷，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（11mg）。
LC-MS 保留时间 1.088 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1237 [M+H]+。
实施例7-28 1，1’-辛烷-1，8-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，8-二异氰酸酯辛烷，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（20mg）。
LC-MS 保留时间 1.139 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1265 [M+H]+。
实施例7-29 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［14-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］尿素｝盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例12-3中得到的14-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（60mg）。
LC-MS 保留时间 1.153 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1299 [M+H]+。
实施例7-30 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例12-4中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（0.22g）。
LC-MS 保留时间 1.138 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1211 [M+H]+。
实施例7-31 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色油状物质的形式得到标题化合物（76mg）。
LC-MS 保留时间 0.654 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1263 [M+H]+。
实施例7-32 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）4盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例10-4中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（29mg、77%）。
LC-MS 保留时间 0.788 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+。
实施例7-33 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）6盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例8-11中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（78mg、76%）。
LC-MS 保留时间 1.154 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+。
实施例7-34 1，1’-乙烷-1，2-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺，使用乙烷-1，2-二胺，除此以外，实施基本上与实施例7-26相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（30mg）。
LC-MS 保留时间 1.045 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1181 [M+H]+。
实施例7-35 1，1’-丙烷-1，3-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐。
实施例7-36 1，3-双［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素 盐酸盐
代替使用2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺，使用丙烷-1，3-二胺，除此以外，实施基本上与实施例7-26相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到1，1’-丙烷-1，3-二基双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐（25mg）。另外，以无色无定形状物质的形式得到1，3-双［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素 盐酸盐（13mg）。
实施例7-35
LC-MS 保留时间 1.053 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1195 [M+H]+。
实施例7-36
LC-MS 保留时间 1.068 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1095 [M+H]+。
实施例7-37 1，1’-（氧基二乙烷-2，1-二基）双｛3-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］尿素｝盐酸盐
代替使用2，2’-［乙烷-1，2-二基双（氧基）］二乙胺，使用2，2’-氧基二乙胺，除此以外，实施基本上与实施例7-26相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（30mg）。
LC-MS 保留时间 1.052 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1225 [M+H]+。
实施例7-38 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例9-1中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（30mg）。
LC-MS 保留时间 1.134 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1283 [M+Na]+。
实施例7-39 1，1’-丁烷-1，4-二基双｛3-［17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基］尿素｝盐酸盐
向参考例7-3中得到的17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺（0.13g）的1，2-二氯乙烷（4.0mL）溶液中加入1，4-二异氰酸酯丁烷的1，2-二氯乙烷溶液（0.05mol/L、1.6mL），在室温下搅拌10分钟。然后，追加1，4-二异氰酸酯丁烷的1，2-二氯乙烷溶液（0.05mol/L、0.20mL），在室温下搅拌10分钟。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝99：1→85：15）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣（0.10g）中加入乙醇（3.0mL）、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（74μL），在室温下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入***，粉末化后，除去上清。将得到的残渣在减压下浓缩，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（83mg）。
LC-MS 保留时间 1.091 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1283 [M+Na]+。
实施例7-40 1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）三氟乙酸盐
（1）氮气气氛下，向参考例5-2中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］（0.5g）的甲醇（10mL）溶液中加入10%钯-活性碳（25mg），氢气气氛下，在室温下搅拌3小时。将10%钯-活性碳用Celite（注册商标）过滤，用氯仿洗涤后，将滤液在减压下浓缩，以无色固体的形式得到1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］（0.45g、99%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.36 (m, 4H), 2.63 (t, J=5.8Hz,4H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.12 (q, J=5.8Hz, 4H), 3.31-3.40 (m, 8H), 3.43-3.59(m, 16H), 5.81 (t, J=5.7Hz, 2H), 5.93 (t, J=5.7Hz, 2H).
MS (+) : 525 [M+H]+。
（2）向4，6-二氯嘧啶（43mg）、1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］（30mg）的四氢呋喃（1.0mL）悬浮液中加入三乙基胺（40μL），在70℃下搅拌19小时。将反应溶液放置冷却后，减压下浓缩。向得到的残渣加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙酯＝99：1→0：100→氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化，以无色油状物质的形式得到1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）（28mg、65%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40-1.58 (m, 4H), 3.07-3.25 (m, 4H),3.29-3.43 (m, 4H), 3.48-3.75 (m, 28H), 5.32-5.58 (m, 4H), 6.34-6.65 (m, 4H),8.32 (s, 2H).
MS (+) : 749 [M+H]+。
（3）氩气气氛下，向参考例3-3中得到的（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（41mg）、1，1’-丁烷-1，4-二基双（3-｛2-［2-（2-｛2-［（6-氯嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝尿素）（28mg）、四（三苯基膦）钯（0）（6.5mg）的1，4-二噁烷（1.8mL）悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（0.45mL），加热回流下搅拌12小时。追加（4S）-6，8-二氯-2-甲基-4-［3-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基］-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（42mg）、四（三苯基膦）钯（0）（13mg）、饱和碳酸氢钠水溶液（0.23mL），加热回流下搅拌6小时。将反应溶液放置冷却后，过滤分离不溶物。将得到的滤液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C1850x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（30mg）。
LC-MS 保留时间 0.872 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+。
以下的表4-1～4-3中显示实施例7-2～7-40的结构。
实施例7-2～7-40
[化126]
。
[表4-1]
。
[表4-2]
。
[表4-3]
。
实施例7-41 1，1’-苯-1，4-二基双［3-（2-｛2-［2-（｛4-［3-（6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基）苯基］吡啶-2-基｝氨基）乙氧基］乙氧基｝乙基）尿素］三氟乙酸盐
[化127]
代替使用参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-6中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-4-［3-（6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基）苯基］吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-2相同的反应，以淡褐色无定形状物质的形式得到标题化合物（16mg）。
LC-MS 保留时间 0.822 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1191 [M+H]+。
实施例7-42 3，3’-丁烷-1，4-二基双｛3-［16-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-4-氧代-8，11，14-三氧杂-3，5-二氮杂十六烷-1-基］尿素｝甲酸盐
将参考例16-1中得到的［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］氨基甲酸4-硝基苯基（87mg）、参考例17-1中得到的1，1’-丁烷-1，4-二基双［3-（2-氨基乙基）尿素］盐酸盐（20mg）、三乙基胺（43μL）的氯仿（2.0mL）溶液在80℃下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（8.0mg）。
LC-MS 保留时间0.921 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1381 [M+H]+。
实施例7-43 1，3-双［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］尿素 盐酸盐
向参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺（85mg）、三乙基胺（45mg）的氯仿（5.0mL）溶液中加入碳酸双(三氯甲基)（6.5mg），在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C1850x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAPCartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝98：2→85：15）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣（82mg）中加入乙醇（3.0mL）、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（69μL），在室温下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入***，粉末化后，除去上清。将得到的残渣在减压下浓缩，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（60mg、72%）。
LC-MS 保留时间0.984 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+。
实施例7-44 1，3-双［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］尿素 盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例7-3中得到的17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺，除此以外，实施基本上与实施例7-43相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（19mg、22%）。
LC-MS 保留时间1.094 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1271 [M+H]+。
实施例7-45 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-基］尿素｝盐酸盐
代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（47mg、61%）。
LC-MS 保留时间1.004 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1317 [M+H]+。
实施例7-46 1，1’-苯-1，4-二基双｛3-［17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-基］尿素｝盐酸盐
代替使用参考例7-2中得到的14-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺，使用参考例7-3中得到的17-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺，代替使用1，4-二异氰酸酯丁烷，使用1，4-二异氰酸酯苯，除此以外，实施基本上与实施例7-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（51mg、62%）。
LC-MS 保留时间1.021 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1405 [M+H]+。
以下的表5-1中显示实施例7-42～7-46的结构。
实施例7-42～7-46
[化128]
。
[表5-1]
。
实施例8-1 N，N’-双［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］丁烷二酰胺盐酸盐
[化129]
向参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐（30mg）的1，2-二氯乙烷（1.0mL）溶液中加入三乙基胺（17μL）、二氯化丁烷二油的1，2-二氯乙烷溶液（0.5mol/L、46μL），在室温下搅拌整夜。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣溶于乙醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物（14mg）。
LC-MS 保留时间 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1113 [M+H]+。
实施例8-2 （2R，3R）-N，N’-双［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
向参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐（45mg）的N，N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液中加入O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（27mg）、N，N-二异丙基乙基胺（12μL）、L-（＋）-酒石酸（5.4mg），在室温下搅拌整夜。将反应用液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，再用分取TLC（富士シリシア化学"CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm"、氯仿：甲醇＝20：1）纯化。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣溶于甲醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物（10mg）。
LC-MS 保留时间 0.809 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1145 [M+H]+。
实施例8-3 N，N’-双［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］己烷二酰胺盐酸盐
代替使用二氯化丁烷二油，使用二氯化己烷二油，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（21mg）。
LC-MS 保留时间 0.833 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1141 [M+H]+。
实施例8-4 N，N’-双［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］苯-1，2-二甲酰胺盐酸盐
代替使用二氯化丁烷二油，使用二氯化苯-1，2-二羰基，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（12mg）。
LC-MS 保留时间 0.861 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1161 [M+H]+。
实施例8-5 （2R，3R）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
向参考例7-1中得到的2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（40mg）的N，N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液中加入O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（28mg）、N，N-二异丙基乙基胺（13μL）、L-（＋）-酒石酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液（0.5mol/L、60μL），在室温下搅拌整夜。将反应用液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，再用分取TLC（富士シリシア化学"CHROMATOREX TLC PlatesNH 0.25mm"、氯仿：甲醇＝20：1）纯化。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣溶于甲醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（14mg）。
LC-MS 保留时间 1.013 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+。
实施例8-6 N，N’-双［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］丁烷二酰胺5盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-4中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（23mg、31%）。
LC-MS 保留时间 1.108 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1115 [M+H]+。
实施例8-7 1-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］-N-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十四烷-14-酰胺盐酸盐
代替使用二氯化丁烷二油，使用氯化 2，2’-氧基二乙酰基，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色固体的形式得到标题化合物（12mg）。
LC-MS 保留时间 0.827 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1129 [M+H]+。
实施例8-8 （2R，3R）-N，N’-双［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用基本上使参考例8-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺 三氟乙酸盐用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→85：15）纯化而得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（60mg）。
LC-MS 保留时间 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1147 [M+H]+。
实施例8-9 （2S，3S）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
向参考例7-1中得到的2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（0.10g）的N，N-二甲基甲酰胺（5.0mL）溶液中加入O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（85mg）、N，N-二异丙基乙基胺（29mg）、D-（-）-酒石酸（13mg），在室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→70：30）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣溶解于乙醇（5.0mL），加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯（0.20mL）。减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（15mg）。
LC-MS 保留时间 1.010 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+。
实施例8-10 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（60mg）。
LC-MS 保留时间 0.861 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+。
实施例8-11 1-［（6-｛3-［（4R）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］-N-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-13-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十七烷-17-酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺,代替使用二氯化丁烷二油，使用氯化 2，2’-氧基二乙酰基，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（30mg）。
LC-MS 保留时间 0.882 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1219 [M+H]+。
实施例8-12 N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（47mg）。
LC-MS 保留时间 0.884 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1203 [M+H]+。
实施例8-13 N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺,代替使用二氯化丁烷二油，使用二氯化己烷二油，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（47mg）。
LC-MS 保留时间 0.894 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1231 [M+H]+。
实施例8-14 （2R，3R）-N-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4R）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-N’-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁二酰胺4盐酸盐
向参考例10-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺（51mg）、L-（＋）-酒石酸（7.4mg）的N，N-二甲基甲酰胺（0.3mL）溶液中加入三乙基胺（14μL）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（19mg）、1-羟基苯并***1水合物（15mg），在室温下搅拌4小时。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱（Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇＝100：0→80：20）纯化。减压下馏去溶剂，将得到的残渣（37mg）溶解于乙醇（1.0mL），加入2mol/L盐酸（0.20mL），在室温下搅拌10分钟。减压下馏去溶剂，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（35mg、55%）。
LC-MS 保留时间 0.734 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1147 [M+H]+。
实施例8-15 （2R，3R）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺2甲酸盐
向参考例14-3中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（50mg）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（27mg）、1-羟基苯并***1水合物（21mg）、三乙基胺（20μL）的氯仿（1.0mL）溶液中缓慢滴加L-（＋）-酒石酸（6.3mg）的N，N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液，在室温下搅拌5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的残渣用LC-MS分取（LC（Agilent1260）、ESIMS（6130Quadrupole、ESI）、柱（YMC-Actus Triart 5μm C1850x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在CH3CN中＝95：5→50：50→5：95）、50mL/min.）纯化，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（7.0mg、13%）。
LC-MS 保留时间0.985 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+。
实施例8-16 （2R，3R）-N，N’-双［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-1中得到的2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（54mg）。
LC-MS 保留时间 1.133 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1149 [M+H]+。
实施例8-17 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（60mg）。
LC-MS 保留时间 1.161 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1237 [M+H]+。
实施例8-18 1-［（6-｛3-［（4R）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］-N-｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-13-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十七烷-17-酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺,代替使用L-（＋）-酒石酸，使用二甘醇酸，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（75mg）。
LC-MS 保留时间 1.189 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1221 [M+H]+。
实施例8-19 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺4盐酸盐
代替使用参考例10-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺，使用参考例10-4中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-14相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（18mg、41%）。
LC-MS 保留时间 0.758 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+。
实施例8-20 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺4盐酸盐
代替使用参考例10-3中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝哒嗪-3-胺，使用参考例8-11中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡嗪-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-14相同的反应，以黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（25mg、35%）。
LC-MS 保留时间 1.131 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+。
实施例8-21 （2R，3R）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3-二羟基丁烷二酰胺 甲酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例9-1中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-2-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-2相同的反应（不进行盐酸盐的操作），以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（8.0mg、6.0%）。
LC-MS 保留时间 1.119 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+。
实施例8-22 N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝丁烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（40mg）。
LC-MS 保留时间 0.657 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1205 [M+H]+, 1227 [M+Na]+。
实施例8-23 N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例10-1中得到的N-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙基｝-5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝吡啶-2-胺 三氟乙酸盐，使用参考例11-2中得到的2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氧基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙胺,代替使用二氯化丁烷二油，使用二氯化己烷二油，除此以外，实施基本上与实施例8-1相同的反应，以无色无定形状物质的形式得到标题化合物（14mg）。
LC-MS 保留时间 0.662 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1233 [M+H]+, 1255 [M+Na]+。
实施例8-24 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
向参考例14-3中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺（58mg）和（4R，4’S，5S，5’R）-2，2，2’，2’-四甲基-4，4’-双-1，3-二氧戊环-5，5’-二甲酸（16mg、WO2006/091894 单行本记载）的N，N-二甲基甲酰胺（1.1mL）溶液中加入O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（45mg）、N，N-二异丙基乙基胺（38μL），在室温下搅拌75分钟。将反应溶液用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化。减压下馏去溶剂，向得到的残渣加入水（1.0mL）、三氟乙酸（2.0mL），在室温下搅拌整夜。减压下馏去溶剂，将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm）、流动相（0.1%甲酸 在H2O中：0.1%甲酸 在MeCN中＝97：3→30：70→5：95、40mL/min.）纯化。将得到的纯化溶液使用PL-HCO3 MP-SPE（注册商标）（0.20g）进行中和，将该溶液在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇（1.0mL），加入2moL/L盐酸（3.0μL）后，减压下浓缩，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（2.4mg）。
LC-MS 保留时间 0.960 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1243 [M+H]+。
实施例8-25 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双［2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例14-3中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，使用参考例12-4中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-2H-四唑-2-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，除此以外，实施基本上与实施例8-24相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（20mg、28%）。
LC-MS 保留时间 0.984 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1245 [M+H]+。
实施例8-26 （2R，3S，4R，5S）-N，N’-双｛2-［2-（2-｛2-［（6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-基）氨基］乙氧基｝乙氧基）乙氧基］乙基｝-2，3，4，5-四羟基己烷二酰胺盐酸盐
代替使用参考例14-3中得到的2-（2-｛2-［2-（5-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-4H-1，2，4-***-3-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙胺，使用参考例8-9中得到的N-（2-｛2-［2-（2-氨基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-6-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝嘧啶-4-胺，除此以外，实施基本上与实施例8-24相同的反应，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（25mg、31%）。
LC-MS 保留时间 0.738 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1295 [M+H]+。
以下的表6-1～6-3中显示实施例8-2～8-26的结构。
实施例8-2～8-26
[化130]
。
[表6-1]
。
[表6-2]
。
[表6-3]
。
实施例9-1 1-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-N-［2-（2-｛2-［2-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）乙氧基］乙氧基｝乙氧基）乙基］-15，18-双［1-（4-｛3-［（4S）-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基］苯基｝-1H-1，2，3-***-1-基）-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十四烷-14-基］-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12，15，18-三氮杂二十烷-20-酰胺盐酸盐
[化131]
将参考例6-6中得到的1-叠氮基-N-（2-｛2-［2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基］乙氧基｝乙基）-15，18-双（1-叠氮基-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十四烷-14-基）-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12，15，18-三氮杂二十烷-20-酰胺（62mg）、参考例2-1中得到的（4S）-6，8-二氯-4-（3-乙炔基苯基）-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（0.10g）、硫酸铜（4.5mg）、抗坏血酸钠（12mg）的乙醇（2.0mL）-水（0.5mL）混合溶液在85℃下搅拌3小时。减压下馏去乙醇后，过滤器过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用反相分取HPLC（柱（YMC-Actus Triart 5μmC18 50x30mm）、流动相（0.1%三氟乙酸 在H2O中：0.1%三氟乙酸 在MeCN中＝90：10→20：80→5：95、40mL/min.）纯化，再用分取TLC（富士シリシア化学"CHROMATOREX TLC Plates NH0.25mm"、氯仿：甲醇＝20：1）纯化。减压下馏去溶剂后，将得到的残渣溶于甲醇，加入4mol/L氯化氢-1，4-二噁烷溶液后，减压下馏去溶剂，以淡黄色无定形状物质的形式得到标题化合物（10mg、14%）。
LC-MS 保留时间 1.073 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
柱: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
溶剂: H2O:CH3CN(0.1% 甲酸)
梯度: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 2359 [M+H]+。
要评价本发明化合物的NHE3抑制作用，可根据例如试验例1所记载的方法等公知的方法进行。
使用以下的试验例1所记载的方法测定本发明化合物的NHE3抑制作用。
试验例1
（1）内源性NHE缺陷细胞株的制作
内源性NHE缺陷细胞株使用负鼠肾脏（OK）细胞（ATCC），根据Jacques Pouyssegur等的方法（Proc.Natl. Acad. Sci.USA.1984 Vol. 81. 4833-4837）制作。
（2）表达质粒和人NHE3稳定表达细胞株的制作
表达质粒是将人NHE3（SLC9A3、Accession No.NM＿004174）cDNA序列（ジーンコピア社）***pcDNA3.2/V5-DEST载体（ライフテクノロジーズ社）而构建的。
将构建的人NHE3表达质粒基因导入内源性NHE缺陷OK细胞，制作稳定表达的细胞。基因导入使用Nuclear Factor 2b装置（ロンザ社），利用电穿孔法实施。在含遗传霉素（ライフテクノロジーズ社） 500 ug/mL的培养基下选择而分离稳定表达的细胞株。
（3）NHE3抑制试验
使用了细胞的NHE3活性测定法：以在细胞内的酸性化后介由NHE3而引起的细胞内pH的恢复为指标来判定活性。细胞内pH的测定是部分改变Tsien等（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1984，81，7436-7440）报告的pH敏感性荧光指示剂法而实施的。
将人NHE3稳定表达细胞株播种于聚D-赖氨酸涂覆的96孔板（グライナー社）中，繁殖一晩。将培养基从孔中吸引，将细胞用Hank's平衡盐缓冲液（137mM NaCl、20mM HEPES、5.6mM葡萄糖、5.3mM KCl、1.3mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.4mM MgSO4、0.4mM KH2PO4、0.3mMNa2HPO4、pH7.4)洗涤1次后，加入含0.25μM BCECF-AM（同仁化学社）的Hank's平衡盐缓冲液，在37℃下培养30分钟。从孔中吸引液体，添加NH4Cl缓冲液（20mM NH4Cl、115mM氯化胆碱、20mM HEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、pH7.4）后，在37℃下培养10分钟。将在NH4Cl缓冲液中培养的细胞用不含NH4Cl的缓冲液（133.8mM氯化胆碱、10mMHEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl，1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mMKH2PO4、pH7.4）洗涤，由此降低细胞内pH。洗涤工序后，将用不含NH4Cl的缓冲液制备的试验化合物溶液70μL添加入细胞，加入测定器FDSS6000（浜松ホトニクス社）内含70μL的钠离子的缓冲液（133.8mM NaCl、10mM HEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl、1.25mMCaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、pH7.4），由此开始pH的恢复。利用BCECF荧光监测细胞内pH的恢复（激发波长480nm、荧光波长520～560nm），绘制pH恢复的初速域。将不含试验化合物的pH的恢复作为最大恢复，将为将该最大恢复抑制50%而需要的试验化合物浓度作为IC50值，计算得出。
（4）结果
将各化合物的人NHE3抑制活性（nM）示于以下表7-1。
[表7-1]
。
要评价本发明化合物的磷吸收抑制作用，可根据例如试验例2所记载的方法等公知的方法进行。
使用以下的试验例2记载的方法测定本发明化合物的磷吸收抑制作用。
试验例2
SD大鼠的32P磷酸经口负荷试验中的本发明化合物的磷吸收抑制作用
使用8周龄的SD系雄性大鼠（日本エスエルシー株式会社）作为实验动物。将被测化合物悬浮或溶解于日本药局方注射用水（光制药社制）中，以使达到0.2mg/mL或0.6mg/mL的浓度，以5ml/kg体重的体积经口给药。向对照组中给予相同体积的日本药局方注射用水。自给予被测化合物和注射用水起5分钟后给予含32P磷酸(パーキンエルマー)的磷酸溶液（1.3mM NaH2PO4）5ml/kg。给予磷酸溶液30分钟后通过尾静脉采血，立即将血液试样与EDTA-2K（DOJINDO社制）混合。然后，在3000rpm、10分钟、4℃下离心分离，回收血浆。
用液体闪烁计数器测定血浆100μL中的放射活性，对磷酸吸收计数。以对照组的血浆中的放射活性作为对照，利用下式求出磷酸吸收抑制率。
磷酸吸收抑制率（%）=（1―被测化合物给予组的磷酸吸收计数/对照组的磷酸吸收计数）× 100。
（2）结果
将各化合物的磷酸吸收抑制率（%、给药用量为1mg/kg或3mg/kg）示于以下表8-1。应予说明，通过测定多个用量下的抑制率，也可算出最小有效用量（Minimum EffectiveDose、MED）。
[表8-1]
。
工业适用性
本发明化合物可提供具有优异的NHE3抑制作用、且对便秘、高血压、肾症、源自肾功能不全的体液滞留、心功能不全、肝硬化、因药剂引起的体液滞留的预防或治疗有效的医药品。另外，可提供具有优异的磷吸收抑制作用、且对以高磷血症为代表的CKD-MBD的预防或治疗有效的医药品。本发明减轻患者的负担，期待有利于医药品产业的发展。

Claims (21)

1.下述式［1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
[化1]
式［1］中，A表示下述式［2］所示的结构，
[化2]
在此，式［2］中，
R11和R12相同或不同，表示氢原子或卤素原子，
R2表示氢原子或C1-6烷基，
环E表示吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、***、噁二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、或吡嗪，
R31和R32相同或不同，表示氢原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或单C1-6烷基氨基，
W表示单键、-NH-、-O-、或-CONH-，
Y表示氢原子或下述式［3’］中的任一结构，
[化3]
在此，式［3’］中，Z1表示下述式组［4’］中的任一结构，
[化4]
Z3表示下述式［4-a］的结构，
[化5]
L2、L2’、L2”和L2’”相同或不同，表示下述式组［5］中的任一结构，
[化6]
A’、A”和A’”表示与前述A所示的结构相同的结构。
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为氢原子或下述式［3］所示的结构，
[化7]
在此，式［3］中，Z1为下述式组［4］中的任一结构，
[化8]
L2和L2’相同，为下述式组［5］中的任一结构，
[化9]
A’为与前述A所示的结构相同的结构。
3.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为下述式［3］所示的结构
[化10]
式［3］中，L2、L2’、Z1、和A’如前所述。
4.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z1为下述式组［6］中的任一结构，
[化11]
。
5.权利要求4所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，前述式［2］所示的结构为下述式［7］，
[化12]
式［7］中，环E 和W如前所述。
6.权利要求5所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，前述式［7］中，下述式［8］所示的结构为下述式组［9］中的任一结构，
[化13]
[化14]
。
7.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，其选自下述化合物：
[化15]
[化16]
。
8.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由下式表示：
[化17]
。
9.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由下式表示：
[化18]
。
10.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由下式表示：
[化19]
。
11.药物，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
12.NHE3抑制剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
13.肠内水分分泌促进剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
14.便秘的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
15.钠吸收抑制剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
16.高血压的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
17.肾症的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
18.体液滞留的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
19.磷吸收抑制剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
20.高磷血症的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
21.CKD-MBD的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
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