CN106496211A - 二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途 - Google Patents

二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途，尤其是作为用于治疗和预防心血管类的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其作为用于抑制CETP的用途。

Description

二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体属于一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途。
背景技术
在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代谢中，胆固醇酯-转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL微粒物理相关的70kDa血浆糖蛋白。它促进了胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的输送。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。由此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的增加，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响前-动脉粥样化(例如LDL)和抗-动脉粥样化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
人类和临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以有效升高30-60％HDL水平。流行病学研究已经表明，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。Gordon等人Circulation，79，第8-15页，1989；Despres等人，Atherosclerosis 153：263-272，2000。升高HDL-C已经显示了这种危险的降低，并且据估计，每升高1mg/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以减少冠心病(CHD)危险2-3％，量度可与低密度脂蛋白(LDL)降低相比较。人们认为血清HDL-C水平>40mg/dl是原发性和继发性预防中的治疗学目标。这个目标似乎对于患有低血清HDL-C水平和缺血性心脏病(IHD)或其等价物的患者尤其重要，即使已经达到了血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(＜100mg/dl)的治疗学目标。
迄今开发的CETP抑制剂包括托彻普(第WO02/088085号国际专利公开)、Anacetrapib(第WO2006/014357号国际专利公开)和Evacetrapib(第2010/0331309号美国专利公开)，它们在结构上彼此相似。此外，达塞曲匹(第WO98/35937号国际专利公开)，即苯硫酚衍生物，已知作为CETP抑制剂。然而，在这些CETP抑制剂中，托彻普(Pfizer)导致血压升高和死亡率增加，因而止于III期临床试验。报道了此类副作用的发生是因为托彻普增加了激素如醛固酮和皮质酮的水平(与血压升高相关)并且增加血管壁厚度以诱发炎症，由此增加死亡率(Forrest等人,British Journal of Pharmacology,2008,1-9)。另一CETP抑制剂达塞曲匹(Roche)也止于III期临床试验，并且已知达塞曲匹不具有托彻普的副作用，但效力不足(Alyse S Goldberg等人,Drug Design Development and Therapy,2012,6,251-259)。Evacetrapib(Lilly)的II期临床试验的结果表明Evacetrapib以剂量依赖性的方式增加了HDL-c水平，并不会导致诸如血压升高的副作用。安塞曲匹(Anacetrapib)目前是在大规模III期临床结果试验中试验的唯一CETP抑制剂。近来完成的安塞曲匹的DEFINE II/III期试验的数据是有希望的。与仅仅用他汀类药物治疗的患者相比，用安塞曲匹与基准他汀类药物疗法一起治疗的患者表现出138％的HDL-C增加和40％的LDL-C降低。参见∶N.Engl.J.Med.2010：363：2406-15。DEFINE研究没有在足够大以充当重要结果试验的规模进行，但是DEFINE试验中的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的死亡率的提高是不可能的。其它候选药物还在开发之中。
因此，迫切需要安全且更强的CETP抑制剂，从而允许开发用于预防或治疗心血管类疾病的具有出色疗效的药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；和
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；
所述的R1、R2和R3中提及的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基和5-14个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个R4取代；
各R4独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基。
根据本发明所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。
根据本发明所述的化合物，其中
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基，C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基；和
各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。
根据本发明所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、***基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。
根据本发明所述的化合物，其中，
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、***基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。
根据本发明所述的化合物，其具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
药物组合物，包含本发明所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们任意的组合。
根据本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其他治疗用于预防或治疗与CETP抑制剂有关的疾病的药物。
本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与CETP抑制剂有关的疾病。
本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗血脂障碍、动脉粥样硬化、外周性血管疾病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、心血管病症和糖尿病性的血管疾病的药物。
本发明所述化合物为式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，所述R1、R2和R3具有如本发明所述的含义。
定义和术语
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体，非对映异构体，构象异构体(旋转异构体)，几何异构体(顺/反)异构体，阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点，沸点，光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，Mc Graw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)Mc Graw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereo chemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-，(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton automer)(也称为质子转移互变异构体(prototropict automer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencet automer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羟基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，叠氮基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，卤代烷基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以Ra为例，结构式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”和结构式“-(C1-6烷基)-NRaRb”两者之间Ra的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”内，多个Ra的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代，其中所述的取代基是，羟基，氨基，氟，氰基，叠氮基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，卤代烷基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，等等。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-CCl3、-CH2CCl3、-CHClCCl3、-CCl2CCl3、-OCCl3、-OCH2CCl3、-OCHClCCl3、-OCCl2CCl3、-OCF2CF3等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS，-SCH3)，乙硫基(EtS，-SCH2CH3)，1-丙硫基(n-PrS，n-丙硫基，-SCH2CH2CH3)，2-丙硫基(i-PrS，i-丙硫基，-SCH(CH3)2)，1-丁硫基(n-BuS，n-丁硫基，-SCH2CH2CH2CH3)，等等。
术语“p个原子组成的”，其中p是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是p。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环，双环或三环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
术语“芳香基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，萘基和蒽。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs：Designand Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Heckeretal,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映异构体，阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明公开的化合物，包括其药学上可接受的盐，是CETP的有效抑制剂。因此，所述化合物可用于治疗患有可通过抑制CETP来治疗的疾病和病况的哺乳动物患者，优选人类患者。本发明的一个方面提供了治疗可通过抑制CETP来治疗或预防的疾病或病况或降低发展所述疾病或病况的风险的方法，其通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物来实现。所述患者是人或哺乳动物，但最常是人。“治疗有效量”是在治疗具体疾病或病况过程中有效获得期望的临床结果的化合物的量。
可以用式I的化合物治疗的疾病或病况，或可由于用式I的化合物治疗而使患者具有降低的发展风险的疾病或病况，包括∶动脉粥样硬化、周围血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、心绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术(angio plastic)后再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖、内毒素血症和代谢综合征。在科学文献中存在报道提示，CETP的抑制可以用于预防阿尔茨海默氏病或减慢其发展。因此，式I的化合物可以用于预防阿尔茨海默氏病或其它神经变性疾病或延迟其进展。公开的化合物尤其有效提高HDL-C和/或提高HDL-C与LDL-C的比率。所述化合物也可以有效降低LDL-C，并且可以有效治疗血脂异常。HDL-C和LDL-C的这些变化可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。因此，本文公开的化合物可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。
本发明药物组合物可以采用典型的药物配方。也就是说，该药物组合物可以以各种形式给药，如口服剂或非口服剂形式，优选的是口服剂。就这一点而言，本发明的药物组合物可以结合稀释液或赋形剂如填料、增稠剂、粘结剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等进行配制。
用于口服的固形制剂可以是药片、药丸、粉末、颗粒剂、胶囊等形式。就这些固形剂而言，本发明的活性成分结合至少一种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶进行配制。除简单的赋形剂外，也可以使用润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服的液体制剂是混悬剂、内用溶液剂、乳液剂、糖浆剂等。加上简单的稀释液如水或液态石蜡；各种赋形剂如保湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等可以包含在液体药剂中。另外，本发明的药物组合物可以是胃肠外剂型如无菌水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干产物、栓剂等。可注射的丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和酯类(如油酸乙酯)是合适的非水性溶剂和混悬剂。栓剂的基本材料包括Witepsol、聚乙二醇、Tween 61、可可黄油、月桂酸甘油酯黄油和甘油明胶。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不受下述实施例的限定。
简写词
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；
DMAC 二甲基乙酰胺；
DMSO 二甲亚砜；
DMF 二甲基甲酰胺；
HMPA 六甲基磷酸三酰胺；
IPAC 醋酸异丙酯；
CBZ-Cl 氯甲酸苄酯；
HOBT 1-羟基苯并***；
Weinreb 胺盐酸盐N,O-二甲基羟胺盐酸盐；
DIPEA N，N-二异丙基乙胺；
EDC-HCl 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
MTBE 甲基叔丁基醚；
NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠
实施例1中间体3的合成
化合物31的合成
向2-碘-5-(二氟甲基)苄甲醇(1.90g，6.7mmol)和(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.78g，8.4mmol)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(30.4mL)溶液中加入碳酸钠(2mol/L,6.8mL)的溶液、异丙醇(9.6mL)和水(10mL)。在氮气氛围下，加入(三苯基膦)4钯(774mg,0.67mmol)，将溶液转至微波管中，密封至微波反应器中进行微波反应15min，然后冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5)，得黄色油状物(2.06g,95％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.13(m,2H),6.57(m,2H),4.82(m,2H),3.89(s,3H),3.22(m,1H),1.32(m,6H).
中间体3的合成
将化合物31(1.05g,3.12mmol)溶解于DMF(33mL)中，在冰浴下通过注射器缓慢滴加亚硫酰氯(8mL)，滴加完毕后继续在冰浴下反应10min，缓慢升至室温，在室温下搅拌6小时。然后通过缓慢滴加5mL水淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(5×20mL)，合并有机相，干燥后浓缩，残留物柱层析(V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/5)，得中间体3(0.87g,81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),6.57～6.45(m,2H),4.82(m,2H),3.89(s,3H),3.22(m,1H),1.32(m,6H).
实施例2中间体2的合成
步骤1：
CBZ-L-丙氨酸(6.5g，28.5mmol)、HOBT-水合物(4.8g，34.8mmol)、Weinreb胺盐酸盐(3.4g，36.2mmol)和THF(32mL)在氮气气氛下加入到烧瓶中。冰浴下，向混合物缓慢加入DIPEA(12.4mL)。然后在15℃-25℃冷却的同时缓慢加入EDC-HCl(7g，36.2mmol)。悬浮液在20℃-25℃过夜反应。然后冰浴下向混合物缓慢加入3N盐酸(12mL)。然后加入IPAC(32mL)并且分层。有机层用盐酸(13mL)洗涤、8％碳酸氢钠(13mL)洗涤两次。有机层在50℃真空浓缩到约15mL。透明溶液缓慢冷却至室温使得产品结晶。然后缓慢加入庚烷(～70mL)。浆液过滤、用庚烷(18mL)洗涤，并且在过滤罐上室温干燥。通过手性HPLC测量，以大于99.9％ee得到产物。
步骤2：
得自前述步骤的Weinreb酰胺(6g,22.5mmol)和3,5-双(二氟甲基)溴苯(7.22g,28.1mmol)溶于无水THF(24mL)。将溶液置于氮气氛围下，冷却至-10℃，并且通过加液漏斗向反应中缓慢(2小时)加入溶于THF中的异丙基氯化镁(56.4mmol)，保持≤-5℃的反应温度。将溶液加热到20℃并且在20℃搅拌过夜。然后将反应在氮气气氛下冷却到-10℃，并且在2小时内缓慢淬灭到保持在0-5℃的5N盐酸(14mL)中。加入MTBE(12mL)并将两相混合物搅拌5分钟。加热到20℃-25℃后沉降30分钟，然后分层。有机层用水洗涤两次(12mL)，真空浓缩到～12mL(内部温度＜40℃)至最小搅拌体积。然后将溶液与甲苯一起共沸干燥，并且再次达到最小搅拌体积。直接用于下一步。
步骤3：
上述化合物溶液(6g)与12mL异丙基胺和18mL甲苯中的0.3当量异丙氧基铝(0.79g)一起在50℃加热15.5小时。将溶液冷却至环境温度，并且在将温度保持在＜25℃的同时在强烈搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾颗粒(1.35g)。约2小时后，当HPLC显示＞99.5％环化时，加入33mL 1N盐酸以淬灭反应，将其保持在＜25℃。如果形成固体的毛刺层，应当将其滤出。毛刺层为外消旋唑烷酮，并且其除去增加了对映体过量。有机层然后首先使用36mL0.5N盐酸洗涤，然后使用与45mL水合并的6mL异丙基胺洗涤，并且最终使用与36mL水合并的6mL异丙基胺洗涤。有机层通过串联式过滤器转移。溶剂在～40℃转变成庚烷(目标体积为约42mL)直到留下＜2体积％的甲苯。在室温下老化2小时过滤得到中间体2。
实施例3化合物2的合成
将中间体3(317mg,0.929mmol)溶于DMF(25mL)并冷至-15℃。然后在1.5h内将NaHMDS(3g)加入，然后加入溶于DMF(25mL)中的中间体2(263mg,1.16mmol)。将混合物升温至室温并反应过夜。用5N的盐酸(10mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥后，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，浓缩得到化合物2(102mg,89％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.12～7.00(m,8H),6.57(m,3H),6.07(m,2H),4.80(m,1H),4.30～4.20(m,2H),3.35(d,1H),2.49(s,3H),1.30(s,9H).
实施例4化合物4的合成
将2'-氯甲基-4'-二氟甲基-4-氟-5-异丙基-2-烷硫基-二苯基(332mg,0.93mmol)(具体合成过程参照实施例1的合成方法)溶于DMF(25mL)并冷至-15℃。然后在1.5h内将NaHMDS(3g)加入，然后加入溶于DMF(25mL)中的中间体2(263mg,1.16mmol)。将混合物升温至室温并反应过夜。用5N的盐酸(10mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥后，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，浓缩至大部分溶剂被蒸出(后期极易起泡暴沸)，加入正庚烷带走残留溶剂；残留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到化合物4(286mg,84％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.12～7.00(m,8H),6.57(m,3H),6.07(m,2H),4.80(m,1H),4.30～4.20(m,2H),3.35(d,1H),2.47(s,3H),1.30(s,9H).
实施例5化合物6的合成
将2'-氯甲基-4'-三氟甲基-4-氟-5-异丙基-2-烷硫基-二苯基(348mg,0.93mmol)(具体合成过程参照实施例1的合成方法)溶于DMF(25mL)并冷至-15℃。然后在1.5h内将NaHMDS(3g)加入，然后加入溶于DMF(25mL)中的中间体2(263mg,1.16mmol)。将混合物升温至室温并反应过夜。用5N的盐酸(10mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥后，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，浓缩至大部分溶剂被蒸出(后期极易起泡暴沸)，加入正庚烷带走残留溶剂；残留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到化合物6(457mg,80％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.12～7.00(m,8H),6.57～6.50(m,2H),6.07～5.96(m,2H),4.80(m,1H),4.30～4.20(m,2H),3.35(d,1H),2.47(s,3H),1.30(s,9H).
实施例5化合物9的制备
将化合物2(10g)加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到化合物9。
实施例6化合物12的制备
将化合物4(10g)加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到化合物12。
实施例7中间体5的合成
步骤1：
在氮气分为下加入叠氮甲烷(35mg,0.6mmol)、3-溴-5-二氟甲基苯炔(115.5mg,0.5mmol)、三乙胺(50.6mg,0.5mmol)、四氢呋喃(5mL)、氯化碘(81mg,0.5mmol)、碘化亚铜(95mg,0.5mmol)到烧瓶中，在35℃搅拌反应20h，反应结束后快速短柱滤除固体，溶液浓缩后柱层析(V(z正己烷)/V(乙酸乙酯)＝5/1)得到化合物3-(3-溴-5-二氟甲基苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]***(115mg,80％)。
步骤2：
将实施例2步骤1所制备的Weinreb酰胺(6g,22.5mmol)和3-(3-溴-5-二氟甲基苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]***(8.09g,28.1mmol)溶于无水THF(24mL)。将溶液置于氮气氛围下，冷却至-10℃，并且通过加液漏斗向反应中缓慢(2小时)加入溶于THF中的异丙基氯化镁(56.4mmol)，保持≤-5℃的反应温度。将溶液加热到20℃并且在20℃搅拌过夜。然后将反应在氮气气氛下冷却到-10℃，并且在2小时内缓慢淬灭到保持在0-5℃的5N盐酸(14mL)中。加入MTBE(12mL)并将两相混合物搅拌5分钟。加热到20℃-25℃后沉降30分钟，然后分层。有机层用水洗涤两次(12mL)，真空浓缩到～12mL(内部温度＜40℃)至最小搅拌体积。然后将溶液与甲苯一起共沸干燥，并且再次达到最小搅拌体积。直接用于下一步。
步骤3：
上述化合物溶液(6g)与12mL异丙基胺和18mL甲苯中的0.3当量异丙氧基铝(0.79g)一起在50℃加热15.5小时。将溶液冷却至环境温度，并且在将温度保持在＜25℃的同时在强烈搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾颗粒(1.35g)。约2小时后，当HPLC显示＞99.5％环化时，加入33mL 1N盐酸以淬灭反应，将其保持在＜25℃。如果形成固体的毛刺层，应当将其滤出。毛刺层为外消旋唑烷酮，并且其除去增加了对映体过量。有机层然后首先使用36mL0.5N盐酸洗涤，然后使用与45mL水合并的6mL异丙基胺洗涤，并且最终使用与36mL水合并的6mL异丙基胺洗涤。有机层通过串联式过滤器转移。溶剂在～40℃转变成庚烷(目标体积为约42mL)直到留下＜2体积％的甲苯。在室温下老化2小时过滤得到中间体5。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.90(s,2H),7.32(m,2H),7.13(s,1H),6.57(s,1H),5.02～4.82(m,2H),3.79(s,3H),1.32(s,3H).
实施例8化合物5的合成
将2'-氯甲基-4'-三氟甲基-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-二苯基(317mg,0.93mmol)(具体合成过程参照实施例1的合成方法)溶于DMF(25mL)并冷至-15℃。然后在1.5h内将NaHMDS(3g)加入，然后加入溶于DMF(25mL)中的中间体5(357.6mg,1.16mmol)。将混合物升温至室温并反应过夜。用5N的盐酸(10mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥后，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/10→1/5)，浓缩至大部分溶剂被蒸出(后期极易起泡暴沸)，加入正庚烷带走残留溶剂；残留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到化合物5(328mg,56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.40～7.32(m,5H),7.22～7.10(m,2H),7.13(s,1H),6.57(s,1H),6.50(m,1H),5.97(m,1H),4.82(m,1H),4.32～4.20(m,2H),3.79(s,3H),1.30(s,9H).
实施例9～11
根据实施例1～8的记载，采用合理的原料制备得到实施例9～11的化合物，具体如下表
用于人血中抗CETP的抑制活性的体内试验
从罗拉生化品有限公司(Roar Biochemical，Inc.)采购CETP活性试剂盒(#RB-CETP)。在黑色圆底96孔板(Coming#3792)的每个孔中添加供体和受体(均为4μl)、10×分析缓冲液(177μl)以及二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich)(0.01nM～10000nM)中的测试化合物的每种稀释剂。来自健康人体的血浆样品在分析缓冲液(1∶10＝血浆∶分析缓冲液)中稀释，并且添加到每个孔中。孔板用密封膜(sigma-Aldrich，#Z369659)密封，并且在37℃培养箱微孔板振动筛(#SLST-3，Seolin Bio)中温育3小时。在去除密封膜之后，使用465nm的激发波长和535nm的发射波长在Spectra Max Gemini EM(Molecular devices)上读取荧光。根据以下公式计算测量结果。
计算值＝(有化合物和血浆的荧光强度-有化合物但没有血浆的荧光强度)/(有血浆但是没有化合物的荧光强度-既没有化合物又没有血浆的荧光强度)
由该计算值，使用Origin软件(Origin Lab Corporation，ver.8.0724)绘制S形曲线(y＝start+(end-start)xn/kn+xn)以获得IC50的值。实施例的化合物的IC50值总结在以下表中。
表1人血浆中CETP活性的体内抑制
化合物编号 IC50(nm) 化合物编号 IC50(nm)
化合物1 5.2 化合物7 9.4
化合物2 6.3 化合物9 3.5
化合物4 10 化合物11 1.2
化合物5 8.9 化合物12 0.8
化合物6 7.4
由于它们的IC50值被测定为小于10nM，尤其是部分接近1nM，化合物表现出抗CETP的优异抑制活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；和
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；
所述的R1、R2和R3中提及的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基和5-14个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个R4取代；
各R4独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其中，
R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基，C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基；和
各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。
4.根据权利要求1所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其中，
R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、***基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。
5.根据权利要求1所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其中，
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、***基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。
6.根据权利要求1所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
7.药物组合物，包含权利要求1～6任一所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们任意的组合。
8.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步地包含其他治疗用于预防或治疗与CETP抑制剂有关的疾病的药物。
9.权利要求1～6任一项所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物或权利要求7～8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与CETP抑制剂有关的疾病。
10.权利要求1～6任一项所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物或权利要求7～8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗血脂障碍、动脉粥样硬化、外周性血管疾病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、心血管病症和糖尿病性的血管疾病的药物。
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