CN1064960C - 硝基安定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种硝基安定的制备新方法,它是以优化的原料配比,在有机溶剂中,用2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯,进行酰化反应制得2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮,母液循环使用;然后以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂以酸作催化剂,以氨的衍生物和乌洛托品作环合剂进行环合制得硝基安定,母液经酸碱处理,得合格产品,总收率达45%以上,质量符合一九八八年版英国药典标准,产品达到出口水平。
Description
本发明属于药物的制备方法,更具体说是硝基安定的制备方法。
硝基安定,化学名称为1.3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1.4-苯骈二氮杂_酮-2的制备方法,在《全国原料药工艺汇编》,1980年版,第801~802页作了介绍,该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料,在苯中回流反应4小时进行酰化,得2-氯乙酰胺基-5-硝基一二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂,以乙醇作溶剂,回流20小时得硝基安定,反应式:
该方法的不足之处在于:收率低:酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70%,环合反应制备硝基安定的收率只有28.5-40%,且产品含杂质多,不符合英国药典标准,不能出口。
本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。
本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比,反应时间以及母液中产品的回收,精制将直接影响反应的收率和质量。
本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯,在有机溶剂:环己烷或是苯中回流反应进行酰化。反应式:
酰化反应时间1~3.5小时,最好为2~3小时;反应温度为回流状态;原料配比为:2-氨基-5-硝基-二苯甲酮∶氯乙酰氯∶有机溶剂+母液=1∶0.32~0.97∶11~20,最好为:1∶0.4~0.6∶12~14;其中固体单位为克、液体单位为毫升(以下同)。其中所述的有机溶剂为环己烷或苯,母液为酰化反应后所分离出的环己烷或苯母液。第一次制备只用环己烷或苯,并适用于上述原料配比,其中母液占有机溶剂和母溶总量的70~90%,而新加有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30~10%;酰化完成后,降至室温20~30℃,分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮,母液供下次生产套用;套用时,母液∶新加有机溶剂=70~90%∶30~10%。
本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂,以酸作催化剂,以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应,反应式为:
环合反应时间4~18小时,最好为8~12小时;反应温度为回流状态;原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.60~2.0∶15~29∶0.20~1.0,最佳原料配比为:1∶0.8~1.2∶27~29.0∶0.3~0.5,或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.6~2∶15~29∶0.2~1.0∶0.2~1.0最佳原料配比为:1∶0.8~1.2∶27.0~29.0∶0.3~0.50∶0.3~0.50,所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸;所述的氨的衍生物为碳酰胺、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后,蒸馏回收乙醇40~60%,降温至室温,过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法:①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH=7~8之后,再蒸馏回收乙醇40~60%,降温至室温20~30℃,过滤、滤饼用水洗涤,滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为滤饼∶氯仿∶活性碳=1∶15~30∶0.10~0.20,过滤除去活性碳,滤液用硝酸或硫酸调PH=1~2,过滤所析出的固体,滤饼加水,打浆成悬浮状浆料,水的加入量为滤饼∶水=1∶15~25,(注:滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液,将悬浮状浆料调整到PH=7~8,过滤、水洗、抽干、干燥,得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。
本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的,原料配比为:硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳=1∶16~19∶0.10~0.20,精制温度为回流状态,精制时间1~1.5小时,脱碳之后降温至20~30℃,过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后,降温、结晶、过滤得精制回收品,精制回收品可单独精制或与正品一起精制。
本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果:①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91~96%,②环合制硝基安定的收率达38~48%,质量达英国药典1988版标准,达到出品要求。
实施例1:
1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法:
将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环己烷或者苯混合后,升温回流,稍降温至停止回流,搅拌下滴加氯乙酰氯,加毕回流反应1~3.5小时,降温至室温,过滤,用水洗涤至中性,滤干、干燥,得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。
2、环合制备硝基安定的操作方法:
将反应原料混合后,回流反应5~18小时,浓缩出40~60%的乙醇,降温至室温,过滤,滤饼用水洗涤至中性,滤干、干燥得硝基安定粗品。母液用氢氧化钠或碳酸钠中和至PH7.5后,浓缩出总体积的40~60%的乙醇,降温至室温,过滤,用水洗涤滤饼至中性,滤干得母液回收品,然后按回收品∶氯仿∶活性炭等于1∶20∶0.1的配比投料,回流反应半小时,脱炭后,滤液加入氯仿用量40%的水,在室温搅拌下用硝酸调节PH值=1,过滤,滤饼用水打浆成悬浮状,用碳酸钠或碳酸氢钠的饱和溶液调节PH值至7.5,过滤,用水洗涤滤饼至中性,滤干,干燥,得回收粗品。试验结果见附表2。
3、精制硝基安定的方法:按配比投料后,回流反应1~1.5小时,趁热脱碳,滤液降温至室温、过滤、干燥,得硝基安定精品,试验结果见附表2。
附表1: 酰化试验结果
说明:1、表中△为环己烷母液,※为苯母液。
实例号 | 投 入 | 产 出 | ||||||
硝氨酮 | 氯乙酰氯 | 环己烷 | 母液 | 回流时间 | 酰化物 | 收率% | 熔点℃ | |
1 | 50克 | 16ml | 1000ml | / | 1小时 | 55.3克 | 84.04 | 172~175 |
2 | 50克 | 25ml | 75ml | △675ml | 2小时 | 64.3克 | 97.72 | 174.5~175.5 |
3 | 50克 | 48.5ml | 165ml | △385ml | 3.5小时 | 64.7克 | 98.33 | 174.2~176.1 |
4 | 50克 | 25ml | 700ml | / | 3小时 | 62.7克 | 95.29 | 172~173.5 |
5 | 50克 | 16ml | 苯1000ml | / | 1小时 | 54.1克 | 82.22 | 173.7~175.7 |
6 | 50克 | 25ml | 苯75ml | ※675ml | 2小时 | 61.5克 | 93.47 | 173.5~175.5 |
7 | 50克 | 48.5ml | 苯165ml | ※385ml | 3.5小时 | 60.7克 | 92.25 | 172.2~176.2 |
2、硝氨酮指2-氨基-5-硝基-二苯甲酮。
3、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。
4、原料质量规格是,硝氨酮熔点157℃以上;氯乙酰氯、环己烷、苯均为工业品。
附表2: 环合精制试验结果
实例号 | 投 入 | 产 出 | 精制配比 | 精制反应时间 | ||||||||
酰化物(g) | 乌洛托品(g) | 乙醇(ml) | 酸(ml) | 氨的衍生物(g) | 回流时间(小时) | 粗品g | 回收粗品g | 精品g | 收率% | 粗品∶乙醇∶活性炭 | ||
1 | 50 | 30 | 750 | 盐酸10 | / | 5 | 21.5 | 5.5 | 15.5 | 35.23 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
2 | 50 | 100 | 1450 | 盐酸50 | / | 18 | 23.5 | 5.5 | 17 | 38.64 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
3 | 50 | 50 | 1100 | 盐酸25 | / | 10 | 23.2 | 5.1 | 16.8 | 38.18 | 1∶16∶0.15 | 1 |
4 | 50 | 30 | 750 | 盐酸10 | 碳酰胺10 | 5 | 23.5 | 6.1 | 16.4 | 37.27 | 1∶19∶0.2 | 1.5 |
5 | 50 | 100 | 1450 | 盐酸50 | 碳酰酰胺50 | 18 | 24.5 | 5.8 | 21.5 | 48.86 | 1∶16∶0.1 | 1 |
6 | 50 | 50 | 1100 | 盐酸25 | 碳酰胺25 | 10 | 24.3 | 5.9 | 20.6 | 46.82 | 1∶18∶0.2 | 1 |
7 | 50 | 30 | 750 | 硝酸10 | / | 5 | 21.2 | 5.1 | 15.4 | 35.0 | 1∶19∶0.2 | 1.5 |
8 | 50 | 100 | 1450 | 硝酸50 | / | 18 | 22.8 | 5.3 | 17.4 | 39.54 | 1∶16∶0.1 | 1 |
9 | 50 | 50 | 1100 | 硝酸25 | / | 10 | 23.2 | 5.1 | 17.1 | 38.86 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
10 | 50 | 30 | 750 | 硝酸10 | 氯化铵10 | 5 | 23.1 | 5.9 | 16.1 | 36.59 | 1∶18∶0.2 | 1 |
11 | 50 | 100 | 1450 | 硝酸50 | 氯化铵50 | 18 | 24.2 | 5.7 | 21.3 | 48.41 | 1∶18∶0.2 | 1 |
说明:1、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮,粗品、精品均指硝基安定。
2、精品质量全部达到英国药典1988版的要求。
3、原料质量规格是,酰化物熔点≥172℃;乌洛托品、碳酰胺、氯化胺、乙醇均为工业品;酸为分析纯。
4、上表的碳酰胺即脲素。
Claims (7)
1、一种硝基安定的制备方法,包括以2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮和以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮进行环合制备硝基安定,其特征在于:
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮:用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯,在有机溶剂中进行;酰化反应时间1~3.5小时;酰化反应温度为回流状态;原料配比为2-氨基-5-硝基二苯甲酮:氯乙酰氯:有机溶剂+母液=1∶0.32~0.97∶11~20,其中母液占有机溶剂和母液总量的70~90%,新有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30~10%。酰化反应完成后,降温至室温20~30℃,分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮,母液供下批制备时套用;
②环合制备硝基安定:以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂,以酸作催化剂,以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行,环合反应时间4~18小时,反应温度为回流状态;原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.6~2.0∶15~29∶0.2~1.0或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.6~2.0∶15~29∶0.2~1.0∶0.2~1.0。反应完成后,蒸馏,回收乙醇40~60%,降温至20~30℃,过滤得硝基安定粗品;该粗品用乙醇,活性炭进行精制,配料比是,粗品∶乙醇∶活性炭=1∶16~19∶0.1~0.2,回流反应时间1~1.5小时,脱炭后降温至室温结晶,过滤、干燥得硝基安定精品。
2、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的反应时间为2~3小时;原料配比为,2-氨基-5-硝基二苯甲酮∶氯乙酰氯∶有机溶剂+母液=1∶0.4~0.6∶12~14;
②环合制备硝基安定的反应时间为8~12小时,原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.8~1.2∶27.0~29.0∶0.3~0.5;或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.8~1.20∶27~29∶0.3~0.5∶0.3~0.50。
3、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为环己烷或是苯。
4、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的催化剂酸为盐酸、硝酸、硫酸。
5、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的氨的衍生物为脲素、氯化铵、碳酸氢铵。
6、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:环合反应完成后,过滤所得到的乙醇母液,加碱中和至PH=7~7.5后进行蒸馏回收乙醇40~60%,降温至20~30℃,过滤得固体结晶粗品。
7、如权利要求6所述的方法,其特征是:所述的酸为盐酸、硝酸、硫酸,所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
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