CN1064960C - 硝基安定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种硝基安定的制备新方法，它是以优化的原料配比，在有机溶剂中，用2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯，进行酰化反应制得2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液循环使用；然后以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂以酸作催化剂，以氨的衍生物和乌洛托品作环合剂进行环合制得硝基安定，母液经酸碱处理，得合格产品，总收率达45%以上，质量符合一九八八年版英国药典标准，产品达到出口水平。
Description
本发明属于药物的制备方法，更具体说是硝基安定的制备方法。
硝基安定，化学名称为1．3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1．4-苯骈二氮杂_酮-2的制备方法，在《全国原料药工艺汇编》，1980年版，第801～802页作了介绍，该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料，在苯中回流反应4小时进行酰化，得2-氯乙酰胺基-5-硝基一二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂，以乙醇作溶剂，回流20小时得硝基安定，反应式：
该方法的不足之处在于：收率低：酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70％，环合反应制备硝基安定的收率只有28．5-40％，且产品含杂质多，不符合英国药典标准，不能出口。
本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。
本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比，反应时间以及母液中产品的回收，精制将直接影响反应的收率和质量。
本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂：环己烷或是苯中回流反应进行酰化。反应式：
酰化反应时间1～3．5小时，最好为2～3小时；反应温度为回流状态；原料配比为：2-氨基-5-硝基-二苯甲酮∶氯乙酰氯∶有机溶剂+母液=1∶0．32～0．97∶11～20，最好为：1∶0．4～0．6∶12～14；其中固体单位为克、液体单位为毫升(以下同)。其中所述的有机溶剂为环己烷或苯，母液为酰化反应后所分离出的环己烷或苯母液。第一次制备只用环己烷或苯，并适用于上述原料配比，其中母液占有机溶剂和母溶总量的70～90％，而新加有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30～10％；酰化完成后，降至室温20～30℃，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，母液供下次生产套用；套用时，母液∶新加有机溶剂=70～90％∶30～10％。
本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应，反应式为：
环合反应时间4～18小时，最好为8～12小时；反应温度为回流状态；原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0．60～2．0∶15～29∶0．20～1．0，最佳原料配比为：1∶0．8～1．2∶27～29．0∶0．3～0．5，或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0．6～2∶15～29∶0．2～1．0∶0．2～1．0最佳原料配比为：1∶0．8～1．2∶27．0～29．0∶0．3～0．50∶0．3～0．50，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸；所述的氨的衍生物为碳酰胺、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后，蒸馏回收乙醇40～60％，降温至室温，过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法：①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH=7～8之后，再蒸馏回收乙醇40～60％，降温至室温20～30℃，过滤、滤饼用水洗涤，滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为滤饼∶氯仿∶活性碳=1∶15～30∶0．10～0．20，过滤除去活性碳，滤液用硝酸或硫酸调PH=1～2，过滤所析出的固体，滤饼加水，打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水=1∶15～25，(注：滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液，将悬浮状浆料调整到PH=7～8，过滤、水洗、抽干、干燥，得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。
本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的，原料配比为：硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳=1∶16～19∶0．10～0．20，精制温度为回流状态，精制时间1～1．5小时，脱碳之后降温至20～30℃，过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后，降温、结晶、过滤得精制回收品，精制回收品可单独精制或与正品一起精制。
本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果：①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91～96％，②环合制硝基安定的收率达38～48％，质量达英国药典1988版标准，达到出品要求。
实施例1：
1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法：
将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环己烷或者苯混合后，升温回流，稍降温至停止回流，搅拌下滴加氯乙酰氯，加毕回流反应1～3．5小时，降温至室温，过滤，用水洗涤至中性，滤干、干燥，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。
2、环合制备硝基安定的操作方法：
将反应原料混合后，回流反应5～18小时，浓缩出40～60％的乙醇，降温至室温，过滤，滤饼用水洗涤至中性，滤干、干燥得硝基安定粗品。母液用氢氧化钠或碳酸钠中和至PH7．5后，浓缩出总体积的40～60％的乙醇，降温至室温，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干得母液回收品，然后按回收品∶氯仿∶活性炭等于1∶20∶0．1的配比投料，回流反应半小时，脱炭后，滤液加入氯仿用量40％的水，在室温搅拌下用硝酸调节PH值=1，过滤，滤饼用水打浆成悬浮状，用碳酸钠或碳酸氢钠的饱和溶液调节PH值至7．5，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干，干燥，得回收粗品。试验结果见附表2。
3、精制硝基安定的方法：按配比投料后，回流反应1～1．5小时，趁热脱碳，滤液降温至室温、过滤、干燥，得硝基安定精品，试验结果见附表2。
附表1： 酰化试验结果
说明：1、表中△为环己烷母液，※为苯母液。
| 实例号 | 投 入 | 产 出 | ||||||
| 硝氨酮 | 氯乙酰氯 | 环己烷 | 母液 | 回流时间 | 酰化物 | 收率％ | 熔点℃ | |
| 1 | 50克 | 16ml | 1000ml | / | 1小时 | 55.3克 | 84.04 | 172～175 |
| 2 | 50克 | 25ml | 75ml | △675ml | 2小时 | 64.3克 | 97.72 | 174.5～175.5 |
| 3 | 50克 | 48.5ml | 165ml | △385ml | 3.5小时 | 64.7克 | 98.33 | 174.2～176.1 |
| 4 | 50克 | 25ml | 700ml | / | 3小时 | 62.7克 | 95.29 | 172～173.5 |
| 5 | 50克 | 16ml | 苯1000ml | / | 1小时 | 54.1克 | 82.22 | 173.7～175.7 |
| 6 | 50克 | 25ml | 苯75ml | ※675ml | 2小时 | 61.5克 | 93.47 | 173.5～175.5 |
| 7 | 50克 | 48.5ml | 苯165ml | ※385ml | 3.5小时 | 60.7克 | 92.25 | 172.2～176.2 |
2、硝氨酮指2-氨基-5-硝基-二苯甲酮。
3、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。
4、原料质量规格是，硝氨酮熔点157℃以上；氯乙酰氯、环己烷、苯均为工业品。
附表2： 环合精制试验结果
| 实例号 | 投 入 | 产 出 | 精制配比 | 精制反应时间 | ||||||||
| 酰化物(g) | 乌洛托品(g) | 乙醇(ml) | 酸(ml) | 氨的衍生物(g) | 回流时间(小时) | 粗品g | 回收粗品g | 精品g | 收率％ | 粗品∶乙醇∶活性炭 | ||
| 1 | 50 | 30 | 750 | 盐酸10 | / | 5 | 21.5 | 5.5 | 15.5 | 35.23 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
| 2 | 50 | 100 | 1450 | 盐酸50 | / | 18 | 23.5 | 5.5 | 17 | 38.64 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
| 3 | 50 | 50 | 1100 | 盐酸25 | / | 10 | 23.2 | 5.1 | 16.8 | 38.18 | 1∶16∶0.15 | 1 |
| 4 | 50 | 30 | 750 | 盐酸10 | 碳酰胺10 | 5 | 23.5 | 6.1 | 16.4 | 37.27 | 1∶19∶0.2 | 1.5 |
| 5 | 50 | 100 | 1450 | 盐酸50 | 碳酰酰胺50 | 18 | 24.5 | 5.8 | 21.5 | 48.86 | 1∶16∶0.1 | 1 |
| 6 | 50 | 50 | 1100 | 盐酸25 | 碳酰胺25 | 10 | 24.3 | 5.9 | 20.6 | 46.82 | 1∶18∶0.2 | 1 |
| 7 | 50 | 30 | 750 | 硝酸10 | / | 5 | 21.2 | 5.1 | 15.4 | 35.0 | 1∶19∶0.2 | 1.5 |
| 8 | 50 | 100 | 1450 | 硝酸50 | / | 18 | 22.8 | 5.3 | 17.4 | 39.54 | 1∶16∶0.1 | 1 |
| 9 | 50 | 50 | 1100 | 硝酸25 | / | 10 | 23.2 | 5.1 | 17.1 | 38.86 | 1∶18∶0.1 | 1.5 |
| 10 | 50 | 30 | 750 | 硝酸10 | 氯化铵10 | 5 | 23.1 | 5.9 | 16.1 | 36.59 | 1∶18∶0.2 | 1 |
| 11 | 50 | 100 | 1450 | 硝酸50 | 氯化铵50 | 18 | 24.2 | 5.7 | 21.3 | 48.41 | 1∶18∶0.2 | 1 |
说明：1、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，粗品、精品均指硝基安定。
2、精品质量全部达到英国药典1988版的要求。
3、原料质量规格是，酰化物熔点≥172℃；乌洛托品、碳酰胺、氯化胺、乙醇均为工业品；酸为分析纯。
4、上表的碳酰胺即脲素。
Claims (7)
1、一种硝基安定的制备方法，包括以2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮和以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮进行环合制备硝基安定，其特征在于：
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮：用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂中进行；酰化反应时间1～3．5小时；酰化反应温度为回流状态；原料配比为2-氨基-5-硝基二苯甲酮：氯乙酰氯：有机溶剂+母液=1∶0．32～0．97∶11～20，其中母液占有机溶剂和母液总量的70～90％，新有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30～10％。酰化反应完成后，降温至室温20～30℃，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液供下批制备时套用；
②环合制备硝基安定：以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行，环合反应时间4～18小时，反应温度为回流状态；原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0．6～2．0∶15～29∶0．2～1．0或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0．6～2．0∶15～29∶0．2～1．0∶0．2～1．0。反应完成后，蒸馏，回收乙醇40～60％，降温至20～30℃，过滤得硝基安定粗品；该粗品用乙醇，活性炭进行精制，配料比是，粗品∶乙醇∶活性炭=1∶16～19∶0．1～0．2，回流反应时间1～1．5小时，脱炭后降温至室温结晶，过滤、干燥得硝基安定精品。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的反应时间为2～3小时；原料配比为，2-氨基-5-硝基二苯甲酮∶氯乙酰氯∶有机溶剂+母液=1∶0．4～0．6∶12～14；
②环合制备硝基安定的反应时间为8～12小时，原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0．8～1．2∶27．0～29．0∶0．3～0．5；或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0．8～1．20∶27～29∶0．3～0．5∶0．3～0．50。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为环己烷或是苯。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂酸为盐酸、硝酸、硫酸。
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨的衍生物为脲素、氯化铵、碳酸氢铵。
6、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：环合反应完成后，过滤所得到的乙醇母液，加碱中和至PH=7～7．5后进行蒸馏回收乙醇40～60％，降温至20～30℃，过滤得固体结晶粗品。
7、如权利要求6所述的方法，其特征是：所述的酸为盐酸、硝酸、硫酸，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
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