CN106474478A - 依鲁替尼的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物依鲁替尼和CYP3A酶抑制剂的药物组合物；其中的CYP3A酶抑制剂为利托那韦，酮康唑或可比司他；依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶0.5至1∶20，依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶2至1∶40，依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶30。本发明提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.2-2.0mg/kg。

Description

依鲁替尼的药物组合物
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物依鲁替尼和CYP3A酶抑制剂的药物组合物；其中的CYP3A酶抑制剂为利托那韦，酮康唑或可比司他；依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶0.5至1∶20，依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶2至1∶40，依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶30。
技术背景：
依鲁替尼(Ibrutinib)通过选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，有效阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织，发挥靶向抗肿瘤作用；对套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma)，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和B-细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cellnon-Hodgkin lymphoma，B-NHL)具有较好的疗效。
依鲁替尼主要通过细胞色素P450CYP3A4酶代谢。由于较强的药物相互作用，导致未知的毒性或副作用。因此，依鲁替尼应避免与CYP3A4酶抑制剂如利托那韦(ritonavir)、印地那韦(indinavir)、纳非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、波西普韦(boceprevir)及酮康唑(ketoconazole)等同时使用(http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205552lbl.pdf)。
发明内容：
本发明意外发现，依鲁替尼与一定比例的CYP3A酶抑制剂联合，不仅能够显著增强依鲁替尼的抗肿瘤作用，而且能够显著降低其副作用。所说的CYP3A酶抑制剂包括，但不限于利托那韦(ritonavir)，酮康唑(ketoconazole)或可比司他(cobicistat)。
因此，本发明提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶0.5至1∶20。
优选地，本发明提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶1至1∶20。
更优选地，本发明提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶1至1∶10。
本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶2至1∶40。
优选地，本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶4至1∶40。
更优选地，本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶4至1∶20。
本发明最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶30。
优选地，本发明最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶15。
更优选地，本发明最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶7.5。
本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.2-2.0mg/kg。
优选地，本发明还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.4-2.0mg/kg。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进一步说明；然而，这些实施例并不构成对本发明的范围的限制。
实施例1依鲁替尼和利托那韦的组合物对靶细胞和非靶细胞的抑制作用
以MTT法测试了不同比例的依鲁替尼和利托那韦的组合物对Pfeiffer细胞，购自上海酶研生物科技有限公司)，以及非靶细胞HepG2细胞和HEK293细胞(购自上海酶研生物科技有限公司)的抑制作用。
取待测细胞培养，制备浓度大约为2.5×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板，100.0uL/孔，置37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时；将不同浓度的受试物加到培养的肿瘤细胞的96孔板中，继续培养72小时；弃去培养液，每孔加入0.05％MTT应用液100.0μL，培养4小时；弃去培养液，每孔加入100μL DMSO，振荡5分钟使溶解，测定在490nm处的吸光度。
对照：具有细胞、MTT溶液而没有药物的孔的吸光度
空白：具有培养基和MTT溶液而没有细胞的孔的吸光度
加药：具有细胞、MTT溶液和组合物药物溶液的孔的吸光度
最后由相应处理软件计算各组合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50，以依鲁替尼的摩尔浓度计)。结果见表1：
表1依鲁替尼和利托那韦的组合物抗肿瘤活性评价结果
由表1可知，不同比例的利托那韦的加入，不影响依鲁替尼对靶细胞淋巴瘤B淋巴细胞的抑制作用；但是高比例利托那韦的加入，增加了对非靶细胞HepG2细胞(肝源性)和HEK293细胞(肾源性)的抑制作用，提示含有高比例利托那韦的组合物可能具有一定的肝脏和肾脏毒性。
实施例2依鲁替尼和酮康唑的组合物对靶细胞和非靶细胞的抑制作用
参照实施例1的方法，测试了不同比例的依鲁替尼和酮康唑的组合物对Pfeiffer细胞、HepG2细胞和HEK293细胞的抑制作用。结果见表2。
表2依鲁替尼和酮康唑的组合物抗肿瘤活性评价结果
由表2可知，不同比例的酮康唑的加入，不影响依鲁替尼对靶细胞淋巴瘤B淋巴细胞的抑制作用；但是高比例酮康唑的加入，增加了对非靶细胞HepG2细胞(肝源性)和HEK293细胞(肾源性)的抑制作用，特别是对HepG2细胞具有显著的毒性，提示含有高比例酮康唑的组合物可能具有较强的肝脏毒性。
实施例3依鲁替尼和可比司他的组合物对靶细胞和非靶细胞的抑制作用
参照实施例1的方法，测试了不同比例的依鲁替尼和可比司他的组合物对Pfeiffer细胞、HepG2细胞和HEK293细胞的抑制作用。结果见表3。
表3依鲁替尼和可比司他的组合物抗肿瘤活性评价结果
由表3可知，不同比例的可比司他的加入，不影响依鲁替尼对靶细胞淋巴瘤B淋巴细胞的抑制作用；但是高比例可比司他的加入，增加了对非靶细胞HepG2细胞(肝源性)和HEK293细胞(肾源性)的抑制作用，提示含有高比例可比司他的组合物可能具有一定的肝脏和肾脏毒性。
实施例4组合物对hERG钾通道阻滞作用的评价
依鲁替尼在临床上显示出一定的心脏副作用(房颤发生率6-9％，http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205552lbl.pdf)。因此，通过测定组合物对hERG钾通道的阻滞作用，评价其潜在的心脏副作用。
使用全自动膜片钳Qpatch 16X，对不同浓度的组合物，按照由低到高的顺序分别作用于稳定表达hERG通道的CHO hERG DUO细胞，记录其对hERG钾通道电流的影响。通过量效曲线拟合，求得其IC50(以依鲁替尼的摩尔浓度计)。结果见表4。
表4依鲁替尼组合物对hERG钾通道阻滞作用的评价结果
由表4可知，高比例的CYP3A酶抑制剂的加入，对hERG钾通道具有一定的阻滞作用，特别是含可比司他的组合物具有较强的hERG钾通道阻滞作用，提示含有高比例可比司他的组合物具有较高的心脏副作用。
实施例5体内抗肿瘤作用
取雌性CB17/SCID小鼠(购自上海富众生物科技发展有限公司)，皮下注射接种5×106个母细胞淋巴瘤细胞DoHH2细胞(购自上海拜力生物科技有限公司)。两周后(肿瘤平均体积150mm3)将动物随机分组，6只/组。将待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有一定剂量组合物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照。14天后，测定动物体重和肿瘤大小。按下式计算抑瘤率：
结果见表5：
表5依鲁替尼组合物抗肿瘤活性评价结果
由表5可知，依鲁替尼100mg/kg口服给药的抑瘤作用不如依鲁替尼10mg/kg静脉给药；依鲁替尼(10mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)以及依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(90mg/kg)3种组合物均具有显著的抑瘤作用；依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)与依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(90mg/kg)的抑瘤作用相当，均显著高于依鲁替尼100mg/kg口服给药，与依鲁替尼10mg/kg静脉给药相当。
依鲁替尼(10mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)及依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(360mg/kg)3种组合物均具有显著的抑瘤作用；依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)与依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(360mg/kg)的抑瘤作用相当，均显著高于依鲁替尼100mg/kg口服给药，与依鲁替尼10mg/kg静脉给药相当。
同样地，依鲁替尼(10mg/kg)+可比司他(40mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(40mg/kg)及依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(120mg/kg)3种组合物均具有显著的抑瘤作用；依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(40mg/kg)与依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(120mg/kg)的抑瘤作用相当，均显著高于依鲁替尼100mg/kg口服给药，与依鲁替尼10mg/kg静脉给药相当。
实施例6组合物对大鼠的亚急性毒性评价
取雄性wistar大鼠随机分组，10只一组，称重。将一定浓度的待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有一定剂量组合物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照，每天1次，连续14天。末次给药后，禁食不禁水12小时，麻醉，腹主动脉取血，按国家北京药物安全评价研究中心SOPB093《血清制备标准操作规程》，制备血清，供血液生化指标和免疫学指标测定；按SOPB032《真空管EDTA抗凝血的制备》，制备EDTA抗凝血，供一般血常规测定。动物存活及体重数据见表6，血液学指标评价结果见表7，血液生化指标评价结果见表8。
表6依鲁替尼组合物亚急毒动物存活及体重结果
由表6可知，大鼠口服100mg/kg的依鲁替尼，动物体重增长显著低于正常组，且出现1只动物死亡，表明该剂量的依鲁替尼具有显著的毒副作用；依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(90mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)及依鲁替尼(10mg/kg)+可比司他(40mg/kg)组动物生长情况良好，体重与正常对照组相当；依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(360mg/kg)组动物体重增长显著低于正常组，且出现3只动物死亡，表明该组合物具有显著的毒副作用；依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(120mg/kg)组动物体重增长与正常组相当，但是出现4只动物猝死，可能为心脏副作用。
表7依鲁替尼组合物亚急毒血液学指标评价结果
由表7可知，大鼠口服100mg/kg的依鲁替尼，动物的血液学指标显著低于正常组，表明该剂量的依鲁替尼具有显著的血液毒性；依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(90mg/kg)、依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)及依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(40mg/kg)4种组合物的动物的血液学指标均均显著高于依鲁替尼100mg/kg口服，略低于正常对照组相当；依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(360mg/kg)和依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(120mg/kg)组动物的血液学指标均低于正常组，但是均高于口服100mg/kg的依鲁替尼的大鼠。
表8依鲁替尼组合物亚急毒血液生化指标评价结果
由表8可知，大鼠口服100mg/kg的依鲁替尼，动物的尿素氮水平和肌酐水平显著高于正常组相当，表明其具有一定的肾脏毒性；依鲁替尼(30mg/kg)+酮康唑(120mg/kg)和依鲁替尼(10mg/kg)+酮康唑(360mg/kg)动物的转氨酶水平显著高于正常组，表明其具有显著的肝脏毒性；依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(40mg/kg)组和依鲁替尼(30mg/kg)+可比司他(120mg/kg)组动物的尿素氮水平和肌酐水平显著高于正常组相当，表明其具有一定的肾脏毒性；依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(30mg/kg)和依鲁替尼(30mg/kg)+利托那韦(90mg/kg)组血液生化指标与正常组相当。

Claims (16)

1.药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼(Ibrutinib)及其非毒性药学上可接受的盐和一种细胞色素CYP3A酶抑制剂，以及药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦(Ritonavir)及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶0.5至1∶20。
4.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶1至1∶20。
5.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶1至1∶10。
6.权利要求1的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑(ketoconazole)及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶2至1∶40。
8.权利要求6的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形 剂；其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶4至1∶40。
9.权利要求6的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶4至1∶20。
10.权利要求1的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他(cobicistat)及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶30。
12.权利要求10的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶15。
13.权利要求10的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶7.5。
14.权利要求1至13的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
15.权利要求1至13的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.2-2.0mg/kg。
16.权利要求1至13的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.4-2.0mg/kg。
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