CN106432250A - 具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106432250A CN106432250A CN201610808997.2A CN201610808997A CN106432250A CN 106432250 A CN106432250 A CN 106432250A CN 201610808997 A CN201610808997 A CN 201610808997A CN 106432250 A CN106432250 A CN 106432250A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbazole
- diketone
- pyrroles
- reaction
- indoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **(C(C(N)=C1N)=O)C1=O Chemical compound **(C(C(N)=C1N)=O)C1=O 0.000 description 5
- BOFFSYCYDOFJBZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(N1C)=O)=C(C)C1=O Chemical compound CC(C(N1C)=O)=C(C)C1=O BOFFSYCYDOFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTOIHXVWCGLLD-UHFFFAOYSA-N CCC(C(OC1=O)=O)=C1Cl Chemical compound CCC(C(OC1=O)=O)=C1Cl RJTOIHXVWCGLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用。本发明的技术方案要点为：具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物，是以取代异硫氰酸酯类化合物R‑NCS和6‑氨基‑吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮为原料制备而成的，其结构通式为：
Description
技术领域
本发明属于具有抗癌活性的新化合物合成技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
双吲哚马来酰亚胺衍生物是以Staurosporine为先导物设计的一类具有良好活性的生物碱，因为与吲哚咔唑类衍生物合成上的相关性，因此也被归入吲哚咔唑类化合物。吲哚咔唑核可以由相应的双吲哚马来酰亚胺化合物氧化或者光照关环得到，Arcyriaflavia的合成方程式如下[1]。
吲哚并[2,3-a]咔唑类化合物最早从棍孢链霉菌Streptomyces staurosporeus的发酵液中分离得到，该天然生物碱被命名为星形孢菌素(staurosporine)。X单晶衍射分析表明其由吲哚[2,3-α]吡咯并[3,4-c]咔唑环，通过两个C-N键和一个氨基吡喃糖结合形成的，其结构式如下。1986年发现该生物碱具有抗真菌、抗高血压、抗肿瘤和抑制血小板聚集等作用[2]，吲哚咔唑类化合物抗肿瘤活性作用靶点包括与细胞周期有关的多种激酶、细胞核拓扑异构酶(topoisomerase,Top)以及与肿瘤细胞生长或凋亡有关的酶等。现已知吲哚咔唑类化合物是拓扑异构酶的致毒剂,它对蛋白激酶(protein kinase)的抑制作用表现在竞争结合其三磷酸腺苷(ATP)口袋上特异的氨基酸基团,进而抑制酶的活性,并使细胞生长静止于G1期。
吲哚咔唑化合物在哺乳动物细胞中至少显示了三类作用方式：抑制蛋白激酶、抑制真核细胞DNA拓扑异构酶I以及与DNA嵌入式的结合。蛋白激酶是一个家族，包括多种酶，这些酶催化蛋白质氨基酸残基的磷酸化，在细胞内的任务是控制多种信号转导。经研究发现星形孢菌素既抑制蛋白激酶C，还抑制其他蛋白激酶，因此该化合物虽然高效但却是蛋白激酶的非特异性抑制剂。晶体结构显示星形孢菌素位于三磷酸腺苷(ATP)结合位点，任何一种吲哚咔唑抑制剂作用位点都是如此，在两个蛋白酶裂片的缝隙中吲哚咔唑占据了疏水的腺嘌呤结合袋，内酰胺基通过激酶的N-末端和C-末端区域形成两个氢键，处于船式构象且垂直于吲哚咔唑环的糖基在核糖结合位点内部形成了疏水连接和氢键。星形孢菌素与三磷酸腺苷(ATP)结合位点配合如此默契，致使星形孢菌素活性很高，但是相对而言其特异性较低[3]。
DNA拓扑异构酶是***和治疗细菌的靶标，其参与多种与DNA双链分开有关的细胞过程，如复制、翻译、重组和修复。雷别卡霉素能够在体外经由DNA拓扑异构酶Ⅰ诱导DNA裂解，从而导致细胞中毒而引起细胞凋亡[4]。星形孢菌素则通过阻止从DNA向活性酪氨酸位点转移磷酸二酯键而抑制Top II的催化活性[5]。通过与已经发现的激酶抑制剂结构种类的多样性相比，与DNA有显著结合或者是对拓扑异构酶Ⅰ起毒性作用的吲哚咔唑只有与雷别卡霉素类似的吲哚咔唑化合物。
由于此类吲哚咔唑化合物具有抗菌、抗病毒、抗高血压和抗肿瘤等许多生物活性。科研工作者从发现吲哚咔唑类生物碱开始就吸引了很多生物学家、化学工作者以及医药类公司的广泛兴趣，通过对天然产物分离、全合成以及对其衍生物的合成，该类化合物已超过一百多种。最多的就是抗肿瘤活性的研究，已经有文献报道的具有吲哚咔唑核结构的化合物，如雷别卡霉素类似物[6]和星形孢菌素衍生物UCN-01、CEP-1347、NB-506、ED-571和JDC-108等[7]。吲哚咔唑类化合物，尤其是星形孢菌素衍生物表现出不同的生物活性，包括降血压、抑制血小板聚集、抑制平滑肌收缩、激活巨噬细胞、阻止T淋巴细胞向有丝***原的增殖反应、抑制体外免疫、抑制破骨细胞质子泵、杀虫活性、逆转多药抗药性和神经保护等[8]。
[1]Mahboobi S；Dechant I；Reindl H.et al.Synthesis of Bis(indolylmaleimide)Macrocycles[J].Heterocycl.Chem.,2000,37:307-329。
[2]Omura S；Sasaki Y；Iwai Y.et al.J.Antibiotics,1995,48:535-548。
[3]Michael G；Christine B；Norbert K.et al.The protein kinase Cinhibitor bisindolyl maleimide 2binds with reversed orientations to differentconformations of protein kinaseA[J].The Journal of Biological Chemistry,2004,279:23679-23690。
[4]Yuichi S.；Shyam B.；Mechanism of hydrolysis of anovelindolocarbazole topoisomerase I inhibitor[J].European Journal ofPharmaceutical Sciences,2010,39(5):291-297。
[5]Piotr L；Guyanand S；Robert K.Mechanism of topoisomerase IIinhibition by staurosporine and otherprotein kinase inhibitors[J].The Journalof Biological Chemistry,1996,271；26418-26421。
[6]张贵生；王军强；师君红.具有抗癌活性的雷别卡霉素类似物及合成方法[P].GB CN201010569632.1,2011-07-20。
[7]陈苏婷；尤启东.吲哚咔唑类化合物及其衍生物的抗肿瘤活性[J].化学进展,2008,20(2/3):368-374。
[8]Hirofumi N.；Satoshi O.；Chemical biology of natural indolocarbazoleproducts:30years since the discovery of staurosporine[J].The journal ofantibiotics.,2009,62:16-26。
发明内容
本发明的目的是提供了一种具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物及其制备方法，是利用活性片段拼接的原理合成了一类新化合物，并对其生物活性进行分析，该类新化合物具有抗癌活性，能够用于制备抗癌药物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物，其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮为原料制备而成的，其结构通式为：其中R为
本发明所述的具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和离子液体BMIM·BF4，然后加入取代异硫氰酸酯类化合物，于85℃回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后晾至室温，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到黄色固体吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物，具体反应方程式为：
其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种：
进一步优选，所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的投料摩尔比为1:1.2。
进一步优选，所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮是由以下方法制备而成的：
(1)2,3-二氯马来酐的合成
在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，然后用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成
向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，溶液呈暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得到褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
a溴乙烷格氏试剂的制备
N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水***，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕后补加无水***，回流使反应充分，得到烟灰色溴乙烷格氏试剂，
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备
先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，于40℃反应，然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液呈红黑色，在回流条件下反应完全，降至室温后加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺；
(4)6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成
向反应容器中加入2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺，并加入丁酮使其溶解，再加入碳酸钾和氯化铜，将反应装置于85℃油浴锅中反应，反应过程中TLC跟踪监测至原料反应完全，冷却至室温，抽滤，萃取，用摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液清洗有机相，然后水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到浅黄色固体6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮；
(5)吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐的合成
向反应容器中加入6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和质量浓度为10％的氢氧化钾溶液，磁力搅拌下于90℃油浴中回流反应，反应过程TLC跟踪监测至原料反应完全，降至室温后，以摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液淬灭反应，反应容器中出现大量黄色固体，至溶液呈中性后室温搅拌混合均匀，抽滤，水洗，得到黄褐色固体吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐；
(6)6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成
向反应容器中加入吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐和四氢呋喃，再滴加水合肼，于45℃的油浴中加热，回流条件下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，减压蒸去溶剂，加水出现大量黄色沉淀，抽滤，石油醚洗，得到黄色固体6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮。
本发明所述的抗癌药物组合物，其特征在于包括具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物或和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的制备方法原料价廉易得，操作简单，制备的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6缩氨基硫脲类化合物具有较好的生物活性，在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
(1)2,3-二氯马来酐的合成
反应路线：
反应步骤：
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入9.8g(0.1mol)马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜100mL(1.38mol)，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶16.6mL(0.2mol)，1h滴加完毕。滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌1h。撤去冰浴，油浴加热到75℃，回流40min。减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体。用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止。合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品10.9g，收率65.9％。
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成
反应路线：
反应步骤：
向250mL圆底烧瓶中加入2,3-二氯马来酐10.9g(65.9mmol)和甲胺盐酸盐4.42g(65.9mmol)，加入冰乙酸100mL，回流条件下磁力搅拌6h，TLC跟踪检测至反应完全。溶液呈暗褐色，降至室温后，加水100mL，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得到褐色粗品，柱层析分离(体积比石油醚：乙酸乙酯＝9:1，硅胶200-300目)得到白色片状固体7.3g，收率62％。
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
反应路线：
反应步骤：
a溴乙烷格氏试剂的制备
N2保护下，向250mL三颈瓶中加入镁条1.5g(61.6mmol)，加入无水***10mL，滴加溴乙烷4.56mL(61.6mmol)，微热使引发后，剧烈搅拌，缓慢滴加溴乙烷，使溶剂保持微沸状态。滴加完毕，补加无水***10mL，于40℃回流约1h使反应充分，得到烟灰色溴乙烷格氏试剂。
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备
先向反应瓶中加入THF(10mL)，加入40mL吲哚和7.2g(61.6mmol)溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，于40℃反应约1h。加入40mL2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺5g(28mmol)的甲苯溶液，约40min滴加完毕，溶液呈红黑色。回流条件下反应约6h反应完全。降至室温后，加入80mL饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(5×50mL)，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离(体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1，硅胶200-300目)得到红色固体5.26g，收率55.1％。
(4)6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成
反应路线：
在250mL圆底烧瓶中加入2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺2.0g(5.87mmol)，并加200mL丁酮使其溶解，再加入碳酸钾4.0g(29mmol)和氯化铜1.58g(11.73mmol)，将反应装置于85℃油浴锅中反应，反应过程中TLC跟踪监测，2h基本反应完全。冷却至室温，抽滤，萃取，用摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液清洗有机相，然后水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏蒸去溶剂，得到浅黄色固体1.59g，收率80％。
(5)吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐的合成
反应路线：
在25mL圆底瓶中加入6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮238mg(0.70mmol)，加入质量浓度为10％的氢氧化钾溶液10mL，磁力搅拌下于90℃的油浴锅中回流反应约3h，TLC跟踪监测至原料反应完全。降至室温后，以摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液猝灭反应，烧瓶内出现大量黄色固体，至溶液呈中性后室温搅拌1h，抽滤，然后水洗，得到黄褐色固体205mg(90％)。
(6)6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成。
反应路线：
反应步骤：
在50mL圆底烧瓶中加入吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐56mg(0.17mmol)和THF(10mL)，滴加水合肼，溶液由浑浊变澄清，于45℃的油浴中加热，回流条件下反应。TLC跟踪监测至原料反应完全，减压蒸去溶剂，加入约30mL水，出现大量黄色沉淀，抽滤，石油醚洗，得到黄色固体20mg，收率34％。
(7)吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物的合成
反应路线：
反应步骤：
在25mL圆底烧瓶里加入51.2mg(0.15mmol)6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和离子液体BMIM·BF4 5mL，然后加入不同取代的苯基异硫氰酸酯(0.15mmol)，于85℃回流条件下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全。反应结束后，冷至室温，拌样，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到黄色固体。原料不同，对应的产物见下表：
吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲的合成
产物数据表征：
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-phenylthiourea(3a)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,2H),10.37(s,1H),10.09(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.40(ddd,J＝24.0,16.0,8.0Hz,6H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H)。
1-(2-chlorophenyl)-3-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)thiourea(3b)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,2H),10.33(s,1H),10.22(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(t,J＝6.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),7.34–7.26(m,1H)。
1-(3-chlorophenyl)-3-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)thiourea(3c)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H),10.44(s,1H),10.26(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(t,J＝10.0Hz,3H),7.64–7.57(m,3H),7.43–7.38(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H)。
1-(4-chlorophenyl)-3-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)thiourea(3d)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,2H),10.42(s,1H),10.21(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.93–7.81(m,3H),7.61(t,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,4H)。
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-(2-fluorophenyl)thiourea(3e)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,2H),10.28(s,1H),10.25(s,1H),9.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(t,J＝6.0Hz,2H),7.45–7.21(m,6H)。
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-(4-fluorophenyl)thiourea(3f)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,2H),10.38(s,1H),10.14(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,3H),7.39(dd,J＝12.0,8.0Hz,3H),7.28–7.09(m,2H)。
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-(3-methoxyphenyl)thiourea(3g)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,2H),10.34(s,1H),10.07(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,2H),7.38(s,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.80–3.72(m,3H)。
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-(3-nitrophenyl)thiourea(3h)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H),10.67(s,1H),10.44(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,2H),8.47(s,1H),8.08–8.01(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.64–7.55(m,3H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H)。
1-(4-bromophenyl)-3-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)thiourea(3i)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,2H),10.40(s,1H),10.19(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(t,J＝12.0Hz,2H),7.63–7.36(m,8H)。
1-(5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6(7H,12H,13H)-yl)-3-(pyridin-3-yl)thiourea(3j)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,2H),10.50(s,1H),10.34(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.94–7.82(m,4H),7.60(t,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.36(m,4H)。
化合物高分辨数据
活性研究
初步的生物活性测试表明，3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮-1-氨基硫脲类化合物对细胞周期***蛋白25B(CDC 25B)有很好的抑制作用，3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮-1-氨基硫脲类化合物对CDC 25B抑制率见下表。测试浓度均在20μg/mL。
吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6缩氨基硫脲对CDC25B抑制率
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (5)
1.具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物，其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮为原料制备而成的，其结构通式为：其中R为
2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和离子液体，然后加入取代异硫氰酸酯类化合物，于85℃回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后晾至室温，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到黄色固体吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物，具体反应方程式为：
其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种：
3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的投料摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮是由以下方法制备而成的：
(1)2,3-二氯马来酐的合成
在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，然后用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成
向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，溶液呈暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得到褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
a溴乙烷格氏试剂的制备
N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水***，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕后补加无水***，回流使反应充分，得到烟灰色溴乙烷格氏试剂，
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备
先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，于40℃反应，然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液呈红黑色，在回流条件下反应完全，降至室温后加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺；
(4)6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成
向反应容器中加入2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺，并加入丁酮使其溶解，再加入碳酸钾和氯化铜，将反应装置于85℃油浴锅中反应，反应过程中TLC跟踪监测至原料反应完全，冷却至室温，抽滤，萃取，用摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液清洗有机相，然后水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到浅黄色固体6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮；
(5)吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐的合成
向反应容器中加入6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和质量浓度为10％的氢氧化钾溶液，磁力搅拌下于90℃油浴中回流反应，反应过程TLC跟踪监测至原料反应完全，降至室温后，以摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液淬灭反应，反应容器中出现大量黄色固体，至溶液呈中性后室温搅拌混合均匀，抽滤，水洗，得到黄褐色固体吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐；
(6)6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成
向反应容器中加入吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐和四氢呋喃，再滴加水合肼，于45℃的油浴中加热，回流条件下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，减压蒸去溶剂，加水出现大量黄色沉淀，抽滤，石油醚洗，得到黄色固体6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮。
5.一种抗癌药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物或/和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610808997.2A CN106432250B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610808997.2A CN106432250B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106432250A true CN106432250A (zh) | 2017-02-22 |
| CN106432250B CN106432250B (zh) | 2018-07-10 |
Family
ID=58165120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610808997.2A Active CN106432250B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 具有抗癌活性的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106432250B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114394971A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-26 | 云南大学 | 一种吲哚咔唑类化合物的制备方法 |
| CN116041248A (zh) * | 2023-04-03 | 2023-05-02 | 成都摩诃大龙医药科技有限公司 | 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018766A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| EP0602597A2 (en) * | 1992-12-14 | 1994-06-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives |
-
2016
- 2016-09-07 CN CN201610808997.2A patent/CN106432250B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018766A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| EP0602597A2 (en) * | 1992-12-14 | 1994-06-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ELISABETE RODRIGUES PEREIRA，等: "Structure-Activity Relationships in a Series of Substituted Indolocarbazoles：Topoisomerase I and Protein Kinase C Inhibition and Antitumoral and Antimicrobial Properties", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114394971A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-26 | 云南大学 | 一种吲哚咔唑类化合物的制备方法 |
| CN114394971B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-01-31 | 云南大学 | 一种吲哚咔唑类化合物的制备方法 |
| CN116041248A (zh) * | 2023-04-03 | 2023-05-02 | 成都摩诃大龙医药科技有限公司 | 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
| CN116041248B (zh) * | 2023-04-03 | 2023-06-06 | 成都摩诃大龙医药科技有限公司 | 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106432250B (zh) | 2018-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8247421B2 (en) | 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3B] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
| EP3344624B1 (en) | Tyk2 inhibitors and uses thereof | |
| CN106661039B (zh) | 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 | |
| CN113105454B (zh) | Fgfr4抑制剂、其制备方法和应用 | |
| CN106132957B (zh) | 2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP3546460B1 (en) | Pyrimido[5,4-b]indolizine or pyrimido[5,4-b]pyrrolizine compound, preparation method and use thereof | |
| CN108137497A (zh) | 新的二环衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CA2908098A1 (en) | Mk2 inhibitors and uses thereof | |
| JP2023546996A (ja) | Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用 | |
| CN108689994A (zh) | 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN112979679B (zh) | 具有大环结构的含氟并杂环衍生物及其用途 | |
| CN107698593A (zh) | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 | |
| CN107848986A (zh) | 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN105712998A (zh) | 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CA3147998A1 (en) | Crystalline forms of 5-[5-[2-isopropylcyclopropyl]-6-methyl-pyridazin-3-yl]-ih-pyrimidine-2,4-dione, a cd73 inhibitor | |
| Tasker et al. | In-flow photooxygenation of aminothienopyridinones generates iminopyridinedione PTP4A3 phosphatase inhibitors | |
| CN111171019A (zh) | 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 | |
| CN106432250A (zh) | 具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP2321319B1 (en) | Antiviral compounds | |
| JP6900406B2 (ja) | Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 | |
| CN114437113B (zh) | 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106478643B (zh) | 吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-芳腙类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用 | |
| EP4074700A1 (en) | Histone deacetylase inhibitor having nitrogen-containing aromatic heterocyclic group | |
| CN115667257A (zh) | 用于抑制cdk7的化合物 | |
| TW202222797A (zh) | 吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物及其製備方法和應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |