CN106432136B - 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法 - Google Patents

一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106432136B
CN106432136B CN201610512904.1A CN201610512904A CN106432136B CN 106432136 B CN106432136 B CN 106432136B CN 201610512904 A CN201610512904 A CN 201610512904A CN 106432136 B CN106432136 B CN 106432136B
Authority
CN
China
Prior art keywords
unformed
atenolol
hydrochioro
total
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610512904.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106432136A (zh
Inventor
蔡挺
阮思达
沙克布
金亮
曹征宇
吴照球
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201610512904.1A priority Critical patent/CN106432136B/zh
Publication of CN106432136A publication Critical patent/CN106432136A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106432136B publication Critical patent/CN106432136B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
    • C07D285/28—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法,该无定形***从粉末X‑射线衍射光谱结果来看并未出现尖锐的衍射峰，差示扫描量热仪发现单一的玻璃化转变温度，红外光谱仪发现吸收峰的展宽以及峰位移的变化，从以上的结果可以确定形成了一种具有很强的分子间相互作用的共无定型体系。并且对得到的共无定型进行溶解度和固有溶出速率的实验，与晶体药物相比，溶解度和溶出速率得到了明显的提高。同时也对共无定型体系的物理稳定性进行表征，结果表明该体系可以在4℃和25℃干燥条件下稳定保存三十天。本发明还涉及两种共无定型的制备方法，冷冻研磨法与溶剂蒸发法为制备共无定型体系提供了两种途径。

Description

一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢***和阿替洛尔的共无定型***以及其两种制备方法。
背景技术
按照世界卫生组织(WHO)建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg(18.6kPa)，舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。国际高血压协会规定未应用降压药者的血压持续≥140/90mmHg即可诊断为高血压。高血压是一种以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的疾病。高血压的发病机制尚未完全清楚，现在普遍认为涉及多种因素包括神经机制紊乱，外周自身调节机制减弱，激素或局部活性物质异常以及电解质失衡等。
目前高血压在我国发病率极高，而由高血压引起的心脑血管并发症的死亡人数也在逐年上升，高血压已经成为威胁人类健康的一大杀手。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。
目前，高血压是一种不能够根治的疾病，需要患者通过服用药物以及注意饮食来进行血压的调节与控制。现在临床上常用的抗高血压药物包括以下几类：利尿降压药，交感神经抑制药，钙离子通道阻滞药，肾素-血管紧张素***抑制 药以及血管扩张管。抗高血压药物通常采用联合用药，即不同降压机制的药物一同服用，从而来更好的控制血压，常见的联合用药方案包括噻嗪类利尿剂与血管紧张素受体拮抗剂联用；噻嗪类利尿剂与β受体阻滞剂联用；噻嗪类药物与钙拮抗剂联用；以及血管紧张素受体拮抗剂与钙拮抗剂联用等等。因此市场上也通常将这些联合用药组合制备成复方制剂，来增加患者的服用方便。这些常用的复方制剂也对控制患者的血压起到至关重要的作用。
氢***(Hydrochlorothiazide)是一种利尿降压药，也是治疗高血压的基础药物，安全有效，价廉。氢***化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。分子结构如下：
氢***降低动脉血压的确切机制尚不清楚，比较认可的说法是通过排钠利尿，引起体内钠、水的负平衡，减少细胞外液以及降低外周血管阻力来起到的降压效果。可单用或与其他抗高血压药物联合使用。单用使用于轻、中度高血压。在老年高血压患者，因肾单位减少，水钠容量增加，血浆肾素活性降低，这类药物疗效更佳。氢***属于生物药剂学分类中的Ⅱ类药物，药物水溶性极低，约为0.7mg/ml。由于其较低的溶解度，也降低了该药物的口服生物利用度。因此如何增强药物的水溶性以提高其生物利用度就变得尤为重要。
阿替洛尔属于肾上腺素受体阻断药，除用于治疗心绞痛及心律失常外，也是治疗高血压的一线用药。该药物价格低廉，治疗高血压安全有效，能降低心 血管并发症的发生率及病死率。该药的降压机制主要是能阻断心脏β1受体，抑制心肌收缩，减慢心率，降低心排出量。该药对于各型高血压效果较好。与其他抗高血压药(利尿药，钙通道阻滞药等)合用可治疗中重度或顽固性高血压。
高血压的治疗主要以联合用药为主，目前也有许多抗高血压复方制剂的问世。氢***与阿替洛尔联合用药水溶性差的问题目前还未解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能显著增强氢***与阿替洛尔联合用药水溶性以及提高药物固有溶出速率的共无定型***。
本发明的还一个目的在于提供了该共无定型***的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供了一种含有该共无定型***的药物组合物。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种氢***和阿替洛尔共无定型体系，该共无定型***以氢***与阿替洛尔为药物活性成分，采用溶剂蒸发法或冷冻研磨法制备得到；所形成的共无定型***中氢***和阿替洛尔的药物分子均以无定型形式存在，所述的氢***与阿替洛尔的摩尔比为1:0.25～1.5，优选1:0.5～1.25，进一步优选1:0.5～1，最优选氢***与阿替洛尔的摩尔比为1:1。
氢***与阿替洛尔共无定型***主要以粉末形式存在，且粒径小于150μm。
所述的溶剂蒸发法是将氢***和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再加热减压蒸干溶剂。所述加热温度为35-60℃，有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，正丙醇、正丁醇、四氢呋喃，乙酸乙酯中任意一种，优选有机溶剂为甲醇。
溶剂蒸发法制备的氢***和阿替洛尔共无定型***使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3367、1664、1559、1522、1399、1327、1240、1156、1060、1027、605、539cm-1处有吸收峰。
冷冻研磨法是将氢***与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟，干燥后即得氢***与阿替洛尔的共无定型***；优选研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。
冷冻研磨法制备的氢***和阿替洛尔共无定型***使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3358、1664、1559、1512、1399、1326、1243、1169、1058、1028、674、605、539cm-1处有吸收峰。
上述氢***和阿替洛尔共无定型***的制备方法包括以下步骤：将氢***和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再减压加热蒸干溶剂。
上述氢***和阿替洛尔共无定型***的制备方法包括以下步骤：将氢***与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟；优选研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。
本发明所述的共无定型***由氢***和阿替洛尔组成。两种药物都为降血压药物。两种药物都以无定型形式存在。彼此间具有较强的分子间作用力。通过粉末X-射线衍射技术确定两种药物都以无定型形式存在。通过差示扫描量热技术发现单一的玻璃化转变温度，说明形成了均一的无定型***。通过红外光谱技术发现两种药物之间具有比较强烈的相互作用。该无定型物解决了氢***与阿替洛尔联合用药水溶性差的问题，并非任意与两种物质混合均能有效 结合成共无定型***。
对用两种方法制备的共无定型进行溶解度和固有溶出速率的测定，发现在共无定型体系中氢***的溶解度是晶态药物的4.44～4.72倍，并且溶出速率也提高了6.5倍以上。
与现有技术比较本发明的有益效果：本发明解决了现有氢***与阿替洛尔联合用药溶解度差的问题，为以后解决联合用药的问题提供了新思路。
附图说明
图1按照实施例溶剂蒸发法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系X-射线粉末衍射图谱；
图2按照实施例冷冻研磨法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系X-射线粉末衍射图谱；
图3按照实施例溶剂蒸发法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系差示扫描量热图谱；
图4按照实施例冷冻研磨法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系差示扫描量热图谱；
图5单一氢***药物的红外光谱；
图6单一阿替洛尔药物的红外光谱；
图7按照实施例溶剂蒸发法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系红外光谱；
图8按照实施例冷冻研磨法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系红外光谱；
图9按照实施例溶剂蒸发法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系三十天后的稳定性结果；
图10按照实施例冷冻研磨法制备的氢***-阿替洛尔共无定型体系三十天后的稳定性结果；
图11按照实施例冷冻研磨法和溶剂蒸发法制备得到的共无定型***中氢***的固有溶出曲线；
图12按照实施例冷冻研磨法和溶剂蒸发法制备得到的共无定型***中阿替洛尔的固有溶出曲线；
图13按照对比例所述阿替洛尔与硝苯地平以摩尔比1:1比例制备样品的X-射线粉末衍射图谱；
图14按照对比例所述阿替洛尔与硝苯地平以摩尔比2:1比例制备样品的X-射线粉末衍射图谱；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，绝不意味着它以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例
将下列分析方法用于表征本发明的氢***-阿替洛尔共无定型：
1.X射线粉末衍射:
仪器:XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)，靶:Cu-Kα辐射，波长:1.5406A，管压:40KV，管流:40mA，步长:0.02°，扫描速度:1.2°/min，扫描范围为3°～40°。
2.差示扫描量热仪：
仪器：TA DSC2000差示扫描热分析仪(American)，范围：-20-280℃，升温速度： 10℃/min，氢***的吸热转变在266.06℃。阿替洛尔的吸热转变在153.12℃。3、红外光谱
仪器：Nicolet IS10型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
实施例1
称取氢***0.299g，加入30ml甲醇中，搅拌得澄清溶液。再将阿替洛尔0.2663g加入上述澄清溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得氢***和阿替洛尔共无定型***。
实施例2
称取氢***0.4485g，加入50ml乙醇中，搅拌得澄清溶液。再将阿替洛尔0.3994g加入上述澄清溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24小时，即得氢***和阿替洛尔共无定型***。
实施例3
称取氢***0.299g，称取阿替洛尔0.2663g，将两种粉末进行混合，并在涡旋仪上涡旋一分钟，使之混合均匀。之后将混合物置于充满液氮的冷冻研磨机内(Freezer Mill6770,USA)，将频率调至10Hz，研磨10个循环，每个循环研磨2分钟，冷却1分钟。经过研磨后取出样品置于硅胶干燥器内放置1小时后，即可得到氢***和阿替洛尔共无定型***。
实施例4
称取氢***0.299g，称取阿替洛尔0.2663g，将两种粉末进行混合，并在涡旋仪上涡旋一分钟，使之混合均匀。之后将混合物置于充满液氮的冷冻研磨 机内(FreezerMill 6770,USA)，将频率调至10Hz，研磨15个循环，每个循环研磨2分钟，冷却1分钟。经过研磨后取出样品置于硅胶干燥器内放置1小时后，即可得到氢***和阿替洛尔共无定型***。
对比例
硝苯地平与氢***一样也是一种治疗高血压的常用药物，然而当利用阿替洛尔与硝苯地平以2:1的摩尔比进行共无定型的制备时，从X-射线粉末衍射的结果来看，该体系中存在较强的晶体衍射峰，说明在体系中有部分药物是以晶体形式存在的，而不能形成稳定的共无定型***。
当阿替洛尔与硝苯地平以1:1的摩尔比混合制备共无定型时，从X-射线粉末衍射的结果来看，虽然可以得到共无定型样品，但是该共无定型体系的物理稳定性极差，一天以后，体系中无定型态药物就会发生重结晶，从而失去了共无定型体系在溶解度及溶出行为上的优势。
上述两个对比项说明并非任意两种药物以任意比例混合采用本发明方法制备均能有效结合形成稳定的共无定型***。
X-射线粉末衍射结果
利用上述方法制备得到的共无定型体系在PXRD结果中均未出现尖锐的衍射峰，说明在体系中并不存在晶态药物。(见图1与图2)
差示扫描量热结果
上述方法制备得到的共无定型在DSC结果中均只出现单一的玻璃化转变温度，说明形成了均一的单相体系。(见图3与图4)
红外光谱结果
相比于单一药物的红外光谱(见图5和图6)，共无定型体系的红外光谱峰 发生明显展宽，且峰位移发生了偏移，这说明体系中药物分子间存在着强烈的相互作用。其中利用溶剂蒸发法(实施例1和实施例2)所制备的样品红外吸收光谱在3367、1664、1559、1522、1399、1327、1240、1156、1060、1027、605、539cm-1处有吸收峰；利用冷冻研磨法(实施例3和实施例4)制备的样品在在3358、1664、1559、1512、1399、1326、1243、1169、1058、1028、674、605、539cm-1处有吸收峰。(见图7和图8)
物理稳定性实验
将按照实施例方法制备得到的共无定型样品放置于4℃和25℃的干燥环境性，分别在第一天，七天，十四天，三十天的时间点取出样品，进行X-射线粉末衍射实验，观察是否样品发生重结晶。从结果我们发现两种方法制备的共无定型均可以在以上条件下稳定存在三十天。(见图9和附图10)
溶解度实验
称取过量的纯氢***原料药以及用实施例两种方法分别制备的氢***-阿替洛尔共无定型样品置于40ml纯水中，在37℃的温度条件和120rpm的转速条件下测定三个体系中氢***的溶解度。从表一的结果中我们可以发现，相比于纯氢***原料药，由冷冻研磨法和溶剂蒸发法制备得到的共无定型体系中的氢***的溶解度有了显著的提高。
表一：氢***溶解度
固有溶出速率实验
本实验应用PIONμDiss profiler微量溶出仪进行固有溶出度的检测。取10mg的样品(氢***原料药以及用实施例两种方法分别制备的氢***-阿替洛尔共无定型样品)置于100bar的压力条件下保持30秒，将样品压制成表面积为0.0707cm2的小片，把样品小片投至10ml的纯水溶剂中(保证样品小片只有一个表面暴露在溶出介质中)，并在300rpm的搅拌条件下利用仪器自带的原位紫外检测器进行药物浓度的测定。从表二的固有溶出速率的实验结果可以看出，相比于原料药，共无定型体系中两种药物的固有溶出速率都得到了显著的提高。(图11，图12分别为氢***与阿替洛尔固有溶出曲线)
表二：两种药物在不同体系中的固有溶出速率

Claims (10)

1.一种氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于，该共无定型***以氢***与阿替洛尔为药物活性成分，采用溶剂蒸发法或冷冻研磨法制备得到；所形成的共无定型***中氢***和阿替洛尔的药物分子均以无定型形式存在，所述的氢***与阿替洛尔的摩尔比为1:1～1.25；其中，溶剂蒸发法制备的氢***和阿替洛尔共无定型***使用Cu-Kα辐射，以度 2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3367、1664、1559、1522、1399、1327、1240、1156、1060、1027、605、539cm-1处有吸收峰；冷冻研磨法制备的氢***和阿替洛尔共无定型***使用 Cu-Kα辐射，以度 2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3358、1664、1559、1512、 1399、1326、1243、1169、1058、1028、674、605、539cm-1处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于氢***与阿替洛尔共无定型***粒径小于150μm。
3.根据权利要求1所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于，所述的溶剂蒸发法是将氢***和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再减压加热蒸干溶剂。
4.根据权利要求3所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于，所述加热温度为35-60℃，有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，正丙醇、正丁醇、四氢呋喃，乙酸乙酯中任意一种。
5.根据权利要求4所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于，所述的冷冻研磨法是将氢***与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟。
7.根据权利要求6所述的氢***和阿替洛尔共无定型***，其特征在于，所述的研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。
8.一种权利要求1所述的氢***和阿替洛尔共无定型***的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将氢***和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再减压加热蒸干溶剂。
9.一种权利要求1所述的氢***和阿替洛尔共无定型***的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将氢***与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟。
10.根据权利要求9所述的氢***和阿替洛尔共无定型***的制备方法，其特征在于所述的研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。
CN201610512904.1A 2016-06-30 2016-06-30 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法 Active CN106432136B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610512904.1A CN106432136B (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610512904.1A CN106432136B (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106432136A CN106432136A (zh) 2017-02-22
CN106432136B true CN106432136B (zh) 2018-12-25

Family

ID=58183231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610512904.1A Active CN106432136B (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106432136B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107308181A (zh) * 2017-07-18 2017-11-03 卢广荣 治疗难治性高血压的复方药物制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CN103006566A (zh) * 2012-12-27 2013-04-03 惠州市九惠制药股份有限公司 氯沙坦钾与氢***固体分散体或包合物的渗透泵控释片
CN104744404A (zh) * 2015-02-27 2015-07-01 张旻 稳定的氢***晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CN103006566A (zh) * 2012-12-27 2013-04-03 惠州市九惠制药股份有限公司 氯沙坦钾与氢***固体分散体或包合物的渗透泵控释片
CN104744404A (zh) * 2015-02-27 2015-07-01 张旻 稳定的氢***晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Co-Amorphous Combination of Nateglinide-Metformin Hydrochloride for Dissolution Enhancement;Sarika Wairkar等;《AAPS PharmSciTech》;20150828;第17卷(第3期);第673-681页 *
Recent advances in co-amorphous drug formulations;Swapnil Jayant Dengale等;《Advanced Drug Delivery Reviews》;20160121;第100卷;第116-125页 *
共无定型药物***的研究进展;姚静等;《药学学报》;20131231;第48卷(第5期);第648-654页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106432136A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5005812B2 (ja) Ｃｄｄｏメチルエステルの新規形態
US10150729B2 (en) Tranilast compositions and cocrystals
CN102939089A (zh) 使用抗氧化剂炎症调节剂治疗肥胖症的方法
EP3858830B1 (en) Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof
CN110799501B (zh) 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
WO2021136477A1 (zh) 化合物i二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途
WO2019190822A1 (en) Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
Wang et al. Simultaneous improvement of physical stability, dissolution, bioavailability, and antithrombus efficacy of Aspirin and Ligustrazine through cocrystallization
CN106432136B (zh) 一种氢***和阿替洛尔共无定型***及其制备方法
WO2018103726A1 (zh) 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途
US20210155577A1 (en) Crystalline tranilast salts and their pharmaceutical use
TWI540131B (zh) 阿瑞吡坦（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）ｌ－脯胺酸組成物及共晶體
WO2018188495A1 (zh) EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN102603575B (zh) 大精酸共晶物、其制备方法、纯化方法及其在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用
CN109010348A (zh) 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备
CN112592328A (zh) 草豆蔻中二芳基庚烷-查尔酮聚合物及其药物组合物与应用
CN107260747B (zh) 一种协同抗***癌的药物组合物
CA2983475C (en) Fumarate and crystals of pyridylamine compound
CN111888361A (zh) 坎地沙坦酯氢***共无定形物及其制备方法
CN117924064A (zh) 一种共价结合Keap1新型萘环查尔酮类衍生物的合成及其应用
CN111557933A (zh) 一种促进吸收牛磺酸的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant