CN106432076B - 一种环丙沙星c3酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙沙星C3酰胺衍生物及其制备方法和应用。环丙沙星C3酰胺衍生物具有通式(Ⅰ)的结构。将盐酸环丙沙星加入到过量的二氯甲烷中，滴加三乙胺调节反应液的pH为7.5‑8.5，然后加适量的氯甲酸乙酯，20℃下回流搅拌至反应液变澄清，再向反应液中滴加三乙胺使pH为7.5‑8.5，再加入芳胺，继续回流1‑2小时，冷却，减压蒸馏，浓缩，得目标产物。本发明提供的环丙沙星C3酰胺衍生物有较好的声动力活性，与超声协同抑菌效果明显优于环丙沙星。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种环丙沙星C3酰胺衍生物及其制备方法和在医药领域中的应用。
背景技术
声动力疗法是利用超声穿透力强的特点，结合声敏剂***的新方法，超声波穿透组织激发聚集在肿瘤组织中的声敏剂，产生具有强氧化活性的活性氧，如单线态氧、自由基等，氧化破坏肿瘤细胞增殖的底物，导致肿瘤细胞死亡。近年来，研究结果发现环丙沙星不但表现出一定的抗肿瘤活性，还具有一定的声敏性，对环丙沙星进行一定的结构修饰有可能得到抗肿瘤作用较好的具有临床应用前景的声敏剂。目前，尚未有环丙沙星C3酰胺衍生物及其声动力活性的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种环丙沙星C3酰胺衍生物。
本发明的目的还在于提供一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种环丙沙星C3酰胺衍生物在超声协同抑菌中的应用。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种环丙沙星C3酰胺衍生物，具有通式(Ⅰ)的结构：
其中，Ar为苯基，取代苯基，杂环芳烃或取代杂环芳烃。优选的，所述的Ar选自对甲苯基、对氯苯基、间甲氧基苯基、苄基或萘胺基。
一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：将盐酸环丙沙星加入到过量的二氯甲烷中，滴加三乙胺调节反应液的pH为7.5-8.5，然后加适量的氯甲酸乙酯，20℃下回流搅拌至反应液变澄清，向反应液中滴加三乙胺使pH为7.5-8.5，加入芳胺，继续回流0.5-1小时，冷却，减压蒸馏，浓缩，得目标产物。
上述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，包括纯化步骤：将目标产物采用柱层析分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液。优选的，按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝1:1
上述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，所述的芳胺是对氨基甲苯、对氨基氯苯、间甲氧基苯胺、苄胺或1-萘胺。
上述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，按摩尔比，盐酸环丙沙星：氯甲酸乙酯：芳胺＝1:1-2:1-1.5。
本发明的环丙沙星C3酰胺衍生物在制备声动力抗肿瘤药物及抑菌药物中的应用。用于制备声敏剂药物。
本发明的反应式如下：
本发明的有益效果是：本发明合成方法简便、安全，后处理容易。且目标产物与超声协同作用下的抑菌能力高于环丙沙星母核，较环丙沙星具有更好的声动力活性。所以本发明提供的目标化合物与超声协同作用于细菌时具有更高的抑菌活性。可通过与人体可接受的酸成盐或与药物载体混合用于声动力治疗方法下的高效率抑菌药物。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
(一)本实施例提供的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-对甲苯基)甲酰胺，其结构式如下：
(二)制备方法
称取3.8582g的盐酸环丙沙星加入到圆底烧瓶中，加入50mL无水硫酸钠干燥后的二氯甲烷，38℃加热搅拌，逐渐将20mmol无水硫酸钠干燥后的三乙胺滴加至反应液，调节反应液pH为7.5-8.5。然后，半小时内将15mmol氯甲酸乙酯缓慢滴加至反应液，20℃下回流搅拌至反应液变澄清。向反应液中滴加适量三乙胺使pH为7.5-8.5，再加入10mmol的对氨基甲苯，继续回流半小时。反应液冷却后，减压蒸馏，浓缩，得到灰白色粗品。采用柱层析分离纯化(洗脱剂为，乙酸乙酯：石油醚1:1)得最终产物0.8g，收率13.33％。
熔点为202℃。
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MS(m/z):493.28[M+H]+，计算492.22。
实施例2
(一)本实施例提供的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-对氯苯基)甲酰胺，其结构式为：
(二)制备方法
称取3.8582g的盐酸环丙沙星加入到圆底烧瓶中，加入50mL无水硫酸钠干燥后的二氯甲烷，38℃加热搅拌，逐渐将20mmol无水硫酸钠干燥后的三乙胺滴加至反应液，调节反应液pH为7.5-8.5。然后，半小时内将15mmol氯甲酸乙酯缓慢滴加至反应液，20℃下回流搅拌至反应液变澄清。向反应液中滴加适量三乙胺使pH为7.5-8.5，再加入10mmol的对氨基氯苯，继续回流半小时。反应液冷却后液减压蒸馏，浓缩，得到灰白色粗品。采用柱层析分离纯化(洗脱剂为，乙酸乙酯：石油醚1:1)得最终产物0.8g，收率15.68％。
熔点为243℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.28(t,1H,-CONH-),8.87(s,1H,喹啉环2-H),8.06-8.08(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉环5-H),7.70-7.71(d,2H,J＝8.8Hz,苯环-H),7.34-7.35(d,1H,J＝7.0Hz,喹啉环8-H),7.29-7.30(d,2H,J＝8.8Hz,苯环-H),4.18-4.22(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71-3.72(t,4H,哌嗪环-H),3.49-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,环丙环1'-H),3.26-3.27(t,4H,哌嗪环-H),1.35-1.38(q,2H,J＝6.7Hz,环丙环3'-H),1.29-1.32(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,环丙环2'-H)。
MS(m/z):513.16[M+H]+，计算512.16。
实施例3
(一)本实施例提供的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-甲氧基苯基)甲酰胺，其结构式为：
(二)制备方法
称取3.8582g的盐酸环丙沙星加入到圆底烧瓶中，加入50mL无水硫酸钠干燥后的二氯甲烷，38℃加热搅拌，逐渐将20mmol无水硫酸钠干燥后的三乙胺滴加至反应液，调节反应液pH为7.5-8.5。然后，半小时内将15mmol氯甲酸乙酯缓慢滴加至反应液，20℃下回流搅拌至反应液变澄清。向反应液中滴加适量三乙胺使pH为7.5-8.5，再加入10mmol的间甲氧基苯胺，继续回流半小时。反应液冷却后液减压蒸馏，浓缩，得到灰白色粗品。采用柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最终产物0.8g，收率12.61％。
熔点为211℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.20(t,1H,-CONH-),8.86(s,1H,喹啉环2-H),8.05-8.07(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉环5-H),7.51(s,1H,苯环-H),7.31-7.33(d,1H,J＝7.0Hz,苯环-H),7.27(s,1H,喹啉环8-H),7.21-7.22(d,1H,J＝7.9Hz,苯环-H),6.65-6.66(d,1H,J＝7.1Hz,苯环-H),4.18-4.21(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.83(s,3H,-OCH3),3.71(t,4H,哌嗪环-H),3.48-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,环丙环1'-H),3.23-3.25(t,4H,哌嗪环H),1.33-1.37(q,2H,J＝6.6Hz,环丙环3'-H),1.29-1.31(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,环丙环2'-H)。
MS(m/z):509.19[M+H]+。计算508.21
实施例4
(一)本实施例提供的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-甲酰苄胺，其结构式为：
(二)制备方法
称取3.8582g的盐酸环丙沙星加入到圆底烧瓶中，加入50mL无水硫酸钠干燥后的二氯甲烷，38℃加热搅拌，逐渐将20mmol无水硫酸钠干燥后的三乙胺滴加至反应液，调节反应液pH为7.5-8.5。然后，半小时内将15mmol氯甲酸乙酯缓慢滴加至反应液，20℃下回流搅拌至反应液变澄清。向反应液中滴加适量三乙胺使pH为7.5-8.5，再加入10mmol的苄胺，继续回流半小时。反应液冷却后液减压蒸馏，浓缩，得到灰白色粗品。采用柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最终产物0.8g，收率19.29％。
熔点为140-142℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.36(t,1H,-CONH-),8.86(s,1H,喹啉环2-H),8.02-8.05(d,1H,J＝13.1Hz,喹啉环5-H),7.37-7.38(d,1H,J＝7.5Hz,苯环-H),7.33(dd,2H,J＝7.3Hz,苯环-H),7.31(s,1H,喹啉环8-H),7.23-7.25(d,1H,苯环-H),4.18-4.21(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71(t,2H,-CH2-),3.44-3.47(dt,1H,J＝10.8Hz,环丙环1'-H),3.24-3.26(t,4H,哌嗪环-H),1.33-1.35(q,2H,J＝6.7Hz,环丙环3'-H),1.29-131(t,3H,-CH3),1.17(q,2H,J＝2.9Hz,环丙环2'-H)。
MS(m/z):493.31[M+H]+，计算492.22。
实施例5
(一)本实施例提供的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-甲酰甲萘胺，其结构式为：
(二)制备方法
称取3.8582g的盐酸环丙沙星加入到圆底烧瓶中，加入50mL无水硫酸钠干燥后的二氯甲烷，38℃加热搅拌，逐渐将20mmol无水硫酸钠干燥后的三乙胺滴加至反应液，调节反应液pH为7.5-8.5。然后，半小时内将15mmol氯甲酸乙酯缓慢滴加至反应液，20℃下回流搅拌至反应液变澄清。向反应液中滴加适量三乙胺使pH为7.5-8.5，再加入10mmol的1-萘胺，继续回流半小时。反应液冷却后液减压蒸馏，浓缩，得到灰白色粗品。采用柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最终产物0.8g，收率9.21％。
熔点为236-238℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.84(t,1H-CONH-),8.97(s,1H,喹啉环2-H),8.51-8.52(d,1H,J＝7.5Hz,萘环-H),8.39-8.40(d,1H,J＝8.5Hz,萘环-H),8.18-8.20(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉环5-H),7.86-7.87(d,1H,J＝8.1Hz,萘环-H),7.62-7.65(dd,2H,J＝11.7Hz,萘环-H),7.35-7.36(d,1H,J＝7.0Hz,喹啉环8-H),4.18-4.22(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71-3.72(t,4H,哌嗪环-H),3.49-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,环丙环1'-H),3.26-3.27(t,4H,哌嗪环-H),1.35-1.38(q,2H,J＝6.6Hz,环丙环3'-H),1.30-1.32(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,环丙环2'-H)；
MS(m/z):529.22[M+H]+，计算528.22。
实施例6环丙沙星C3酰胺衍生物与超声协同作用下的抑菌活性
以实施例1、2、4和5提供的环丙沙星C3酰胺衍生物及其结构相近的对照环丙沙星为供试样品，分别用二甲基亚砜(DMSO)配成0.5g/L浓度的药物储备液。
分别取药物储备液60μl移入10ml灭菌生理盐水中进行稀释，然后将该药物溶液与cfu值为107数量级的大肠杆菌混匀并进行超声照射45min。将超声照射后的菌液进行分级稀释至可数范围内后，进行涂板培养，于37℃培养箱内培养24小时。并对培养好的细菌进行计数。按照下列公式计算出各药物对细菌的抑菌率。
细菌抑菌率(％)＝[(未加药组细菌数-加药组细菌数)/未加药组细菌数]×100％
然后按照各种衍生物超声处理后细菌数进行计算，得出不同衍生物与超声协同作用条件下的抑菌率。结果见表1，为各实施例提供的环丙沙星C3酰胺衍生物与超声协同条件下的抑菌率数据。
表1在超声环境和20℃下对大肠杆菌超声照射45min后抑菌情况
| 药物名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例4 | 实施例5 | 环丙沙星 |
| 抑菌率 | 94.97％ | 88.67％ | 98.05％ | 93.33％ | 75％ |
从表1中可以看出，实施例1，2，4，5提供的各环丙沙星C3衍生物与超声协同作用后的抑菌情况均好于对照药品环丙沙星的抑菌效果，这表明实施例1，2，4，5提供的各环丙沙星C3衍生物与超声结合，可产生明显的协同抑菌作用。所以本发明提供的化合物与超声结合可产生明显的协同抑菌效果，因此，可通过与人体可接受的酸成盐或与药物载体混合制备成用于声动力治疗方法下的高效率抑菌药物。
Claims (8)
1.一种环丙沙星C3酰胺衍生物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)的结构：
其中，Ar为对甲苯基、对氯苯基、间甲氧基苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸环丙沙星加入到过量的二氯甲烷中，滴加三乙胺调节反应液的pH为7.5-8.5，然后加适量的氯甲酸乙酯，20℃下回流搅拌至反应液变澄清，向反应液中滴加三乙胺使pH为7.5-8.5，加入芳胺，继续回流0.5-1小时，冷却，减压蒸馏，浓缩，得目标产物。
3.根据权利要求2所述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括纯化步骤，将目标产物采用柱层析分离纯化,洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液。
4.根据权利要求3所述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝1:1。
5.根据权利要求2、3或4所述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳胺是对氨基甲苯、对氨基氯苯、间甲氧基苯胺或苄胺。
6.根据权利要求2、3或4所述的一种环丙沙星C3酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，按摩尔比，盐酸环丙沙星：氯甲酸乙酯：芳胺＝1:1-2:1-1.5。
7.根据权利要求1所述的环丙沙星C3酰胺衍生物在制备声动力抗肿瘤药物及抑菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，环丙沙星C3酰胺衍生物在制备声敏剂药物中的应用。
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Non-Patent Citations (10)
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| Enhanced antitumor activity of ultrasonic irradiation in the presence of new quinolone antibiotics in vitro;Deqing Huang,et al.;《Cancer Sci》;20041031;第95卷(第10期);第845-849页 |
| Sound ing the death knell for microbes?;Frederick Harris, et al.;《Trends in Molecular Medicine》;20140731;第20卷(第7期);第363-367页 |
| Spectroscopic investigation on protein damage by ciprofloxacin under ultrasonic irradiation;Bin Liu, et al.;《Spectrochimica Acta Part A》;20111231;第78卷;第712-717页 |
| The influence of ultrasound on the fluoroquinolones antibacterial activity;Bin Liu, et al.;《Ultrasonic Sonochemistry》;20110215;第18卷;第1053页图1、第1054页图3、第1055页右栏结论段 |
| The influence of ultrasound on the fluoroquinolones antibacterial activity;Bin Liu, et al.;《Ultrasonics Sonochemistry》;20110215;第18卷;第1053页图1、第1054页图3、第1055页右栏结论段 |
| 以光动力理论为基础的声动力抗菌化学疗法展望;侯春艳,等.;《中国实用口腔科杂志》;20140430;第7卷(第4期);第200-203页 |
| 低频超声与抗菌药物协同增效研究进展;刘旭,等.;《中国药物应用与监测》;20130228;第10卷(第1期);第55-58页 |
| 低频超声联合环丙沙星对铜绿假单胞菌生物被膜的杀菌作用及其结构的影响;刘立婷.;《中国优秀硕士学位论文全文数据库·医药科技辑》;20111115(第11期);E059-128 |
| 氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性V.环丙沙星酰腙的合成及构效关系;陈淑敏,等.;《中国药科大学学报》;20140430;第45卷(第2期);第162页Scheme1 |
| 超声抗菌研究进展;于勇,等.;《大连医科大学学报》;20151031;第37卷(第5期);第511-514页 |
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