CN106413741A - 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂 - Google Patents

含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供新颖的无白蛋白因子VIII制剂，其具有高量的盐和低浓度的糖及甘氨酸。作为主要的晶体成分，高盐提供稳定性和优良的糕体结构。低量的糖和甘氨酸与一些无定形非结晶盐共同提供复合的无定形基质以稳定因子VIII。该制剂特别适于为了稳定而需要高离子强度环境的B结构域缺失的因子VIII。将低量的甘氨酸添加至蔗糖防止盐结晶。这样的结果是无定形基质包含甘氨酸、蔗糖以及盐。该无定形基质提供稳定的环境，其中因子VIII由以下三种稳定剂保护：氨基酸(甘氨酸)，糖(蔗糖或海藻糖)，以及盐(NaCl)。这样的无定形基质能够在经过冻干以及作为冻干物的储存过程中稳定因子VIII。

Description

含低糖-甘氨酸的稳定因子VIII制剂
相关申请的交叉引用
该申请基于2014年4月1日提交的61/973,281，并要求其优先权。
技术领域
该申请总体上涉及药学制剂，特别是涉及稳定化的因子VIII(FVIII)的冻干制剂，其在高离子强度基质中含有低量的作为蛋白稳定剂的糖和甘氨酸，但是不含白蛋白(无白蛋白)。
背景技术
在市场上有很多无白蛋白的重组FVIII(rFVIII)制剂，其使用稳定和配制基质的赋形剂，例如氯化钠、甘氨酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、组氨酸、以及氯化钙。因子VIII的无白蛋白制剂被认为在大量结晶的赋形剂存在下需要用于蛋白的无定形基质以提供精致的糕体结构(cake structure)。因此，已以高盐制剂、高甘氨酸、以及高甘露醇制剂配制因子VIII，其中在冻干的冷冻阶段中通过使冷冻的基质退火至结晶赋形剂的共晶结晶温度而对这些赋形剂刻意进行结晶。将少量的稳定剂，优选蔗糖或海藻糖添加至制剂以保护和稳定在冻干物的无定形基质中的因子VIII。
发明内容
在高盐、低蔗糖和低甘氨酸基质中的因子VIII的无白蛋白制剂为冻干制剂，所述冻干制剂为药学上可接受的适于治疗血友病的药物产品。将少量甘氨酸添加至制剂预料不到地引起良好的糕体结构、经过冻干FVIII活性的高回收率、以及与在高盐基质中仅含有蔗糖的制剂相似的稳定性曲线。少量甘氨酸(3至6mg/ml，40至80mM)的添加也预料不到地将冷冻的基质的初始玻璃化转变温度从-45℃增加至-38℃，从而使得制剂更易于冻干。因为因子VIII喜欢含高NaCl的环境，所以蔗糖/甘氨酸的冷冻基质似乎也比单独的蔗糖基质具有更高的NaCl含量。该预料不到的观察结果还可支持对于冻干的因子VIII制剂来说增强的稳定性。
本发明提供稳定、无白蛋白的冻干FVIII制剂，当在水中进行重构时，其包含：至多约300至320mM的NaCl；至多约50mM的缓冲剂，优选组氨酸，其能够提供约6.5至约7.5的pH；至多约1至5mM的CaCl2；至多约10至25mM的二糖，优选蔗糖或海藻糖；至多约20至80mM的甘氨酸；以及至多每毫升约50至2000IU的因子VIII。此外，组合物还可包含非离子表面活性剂，优选Tween-20(聚山梨醇酯20)或Tween-80(聚山梨醇酯80)，其量为在临界胶束浓度以上，优选在50至150ppm之间的浓度。优选的FVIII为B-结构域缺失的rFVIII，其具有随显色测定所确定的每毫克在8000和15000IU之间的比活性(specific activity)。
优选的稳定、无白蛋白的冻干重组FVIII制剂，当在水中进行重构时，其包含：至多约308mM的NaCl；至多约50mM的组氨酸，其能够提供6.5至7.5的pH；至多约1至5mM的CaCl2；至多约10至25mM的蔗糖或海藻糖；至多约40至80mM的甘氨酸；以及至多约50至3000IU的B结构域缺失的重组因子VIII。
附图说明
图1示出用差示扫描量热法(DSC)所获得的FVIII制剂的升温热谱图，所述FVIII制剂包含18mg/ml NaCl和6mg/ml蔗糖，并且不含甘氨酸。Y轴是热流量(mW)；以及x轴是以摄氏度计的温度。两个主要的热事件标示为“A”和“B”。初始玻璃化转变(Tg′)标示为“A”，其具有Tg′为-45.5℃的中点。事件“B”示出在冷冻的基质中结晶的NaCl在-21.8℃下共晶熔化。NaCl熔化的热焓为12焦耳每克(J/g)。
图2示出用差示扫描量热法(DSC)所获得的FVIII制剂的升温热谱图，所述FVIII制剂包含18mg/ml NaCl和6mg/ml蔗糖以及6mg/ml甘氨酸。Y轴是热流量(mW)；以及x轴是以摄氏度计的温度。两个主要的热事件标示为“A”和“B”。初始玻璃化转变(Tg′)标示为“A”，其具有Tg′为-38.3℃的中点。事件“B”示出在冷冻的基质中结晶的NaCl在-23.4℃下共晶熔化。NaCl熔化的热焓为6.4J/g。
图3是关于经过冻干因子VIII活性的回收率的响应曲面图。响应曲面的曲线示出低量的蔗糖和甘氨酸在FVIII的高盐制剂中的相互作用，所述相互作用引起经过冷冻-干燥的高回收率，如由圆圈所示。以mM计的糖(蔗糖)浓度在x轴上；以mM计的甘氨酸浓度在y轴上；垂直的z轴为关于初始因子VIII活性量(IU/ml)的回收率的量。响应曲面表示包含208mMNaCl而不含甘露醇的所有制剂。阴影区域表示具有经过冷冻的高回收率的设计空间。
图4是关于随着冻干的糕体外观的响应曲面图。以mM计的糖(蔗糖)浓度在x轴上；以mM计的甘氨酸浓度在y轴上。垂直的z轴为糕体结构的定性外观，其中5是优良的糕体外观，而1是不好/坍塌的糕体外观。响应曲面表示包含248mM NaCl而不含甘露醇的所有制剂。复合响应曲面示出低量的蔗糖和甘氨酸在FVIII的高盐制剂中的相互作用，所述相互作用引起经过冷冻-干燥的良好糕体结构，如由阴影圈所示。
图5是示出低量的蔗糖和甘氨酸在FVIII的高盐制剂中的相互作用的轮廓曲面图，所述相互作用引起FVIII活性大于初始活性的90％的优良稳定性，如由阴影圈所示。响应曲面表示包含228mM NaCl而不含甘露醇的所有制剂。以mM计的甘氨酸浓度在x轴上；以mM计的糖(蔗糖)浓度在y轴上。轮廓线表示因子VIII活性(IU/ml)相对于初始值(在时间＝零时)的比值的量。例如，0.90轮廓线表示在40℃下储存8周之后初始效能的90％。在粗线内的区域表示所测试的制剂的实际设计空间，而外面的区域表示从实验设计尝试的统计学分析所预测的值。
图6示出FVIII的制剂在25℃下储存12周的稳定性，所述FVIII的制剂包含308mMNaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)(用实心菱形的线)以及和低量的蔗糖(6mg/ml)及甘氨酸(3mg/ml)(用实心方块的虚线)。在x轴上以周计示出在25℃下的储存时间；在y轴上示出初始FVIII活性的百分数。
图7示出FVIII的制剂在40℃下储存12周的稳定性，所述FVIII的制剂包含308mMNaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)(用实心菱形的线)以及和低量的蔗糖(6mg/ml)及甘氨酸(3mg/ml)(用实心方块的虚线)。在x轴上以周计示出在40℃下的储存时间；在y轴上示出初始FVIII活性的百分数。
图8示出当为在5℃下的储存进行测试时，以两种不同剂量形式的冻干B结构域缺失的重组FVIII(BDDrFVIII)制剂中蔗糖配制和蔗糖/甘氨酸配制的稳定性。图A(顶部)示出2000IU剂量形式；图B示出250IU剂量形式。有点的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)的FVIII的制剂，而含水平线的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)及甘氨酸(3mg/ml)的FVIII的制剂。X轴示出在5℃下以周计的储存时间；y轴示出效能(初始的百分数)。误差棒是来自一式三份小瓶的标准差。
图9示出当为在25℃下的储存进行测试时，以两种不同剂量形式的冻干B结构域缺失的rFVIII制剂中蔗糖配制和蔗糖/甘氨酸配制的稳定性。图A(顶部)示出2000IU剂量形式；图B示出250IU剂量形式。有点的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)的FVIII的制剂，而含水平线的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)及甘氨酸(3mg/ml)的FVIII的制剂。X轴示出在25℃下以周计的储存时间；y轴示出效能(初始的百分数)。误差棒是来自一式三份小瓶的标准差。
图10示出当为在加速的温度40℃下的储存进行测试时，以两种不同剂量形式的冻干B结构域缺失的rFVIII制剂中蔗糖配制和蔗糖/甘氨酸配制的稳定性。图A(顶部)示出2000IU剂量形式；图B示出250IU剂量形式。有点的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)的FVIII的制剂，而含水平线的条是包含308mM NaCl和低量的蔗糖(6mg/ml)及甘氨酸(3mg/ml)的FVIII的制剂。X轴示出在40℃下以周计的储存时间；y轴示出效能(初始的百分数)。误差棒是来自一式三份小瓶的标准差。
具体实施方式
目的
该工作的目的是为了提供在药学上可接受的因子VIII的制剂，其在白蛋白不存在下是稳定的。FVIII优选为重组FVIII(rFVIII)，最优选为B结构域缺失的rFVIII(BDDrFVIII)。我们发现在冻干之后糖，优选二糖，最优选蔗糖或海藻糖与甘氨酸的结合使用提供这样的稳定性并提供良好的糕体构造。优选的糖浓度为10至25mM。
特别地，本发明包含少量的甘氨酸，20至80mM，优选40至80mM，0.3至0.6wt％，将其添加至包含约250至400mM NaCl，优选250至320mM NaCl，最优选308mM(18mg/ml)的高离子强度制剂。甘氨酸的添加预料不到地似乎防止NaCl在冷冻过程中结晶并因此为FVIII提供稳定无定形的盐/蔗糖/甘氨酸基质。
将甘氨酸添加至制剂使制剂基质的初始玻璃化转变温度增加近乎7℃，因此使得制剂在初始干燥过程中于较高搁板温度下更易于冻干。少量的甘氨酸还引起使该制剂产生良好的糕体结构，而其并不构成冻干产品的整体稳定性。NaCl/蔗糖制剂和NaCl/蔗糖/甘氨酸制剂均具有相似的稳定性曲线。
可添加其它成分，例如能够提供约6.5至约7.5pH的缓冲剂。优选的缓冲剂为组氨酸。还可以以在临界胶束浓度以上的浓度添加非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80(Tween 80)或聚山梨醇酯20(Tween 20)。此外，还可将浓度为1至5mM的CaCl2添加至优选的制剂中。
具体实施方案
实施例1
通过差示扫描量热法(DSC)表征在高离子强度下仅包含蔗糖的FVIII制剂和以蔗糖/甘氨酸的FVIII制剂的热性能。如在图1和图2中所示，低量甘氨酸的添加预料不到地引起使制剂基质的初始玻璃化转变增加近乎7℃。如通过NaCl在-21℃至-23℃下共晶熔化的热焓能所示，在蔗糖/甘氨酸基质中结晶的NaCl的量为在仅蔗糖的制剂中结晶的几乎一半。这些结果有力地表明蔗糖/甘氨酸基质包含明显更高量的无定形NaCl。
实施例2
在FVIII制剂上进行多变量试验设计(DOE)来评价多重赋形剂对冻干制剂的影响。在加速条件下(在40℃下储存8周)评价参数例如经过冻干FVIII活性的回收率、糕体结构的外观以及稳定性。
图3至图5示出这些制剂的DOE分析。在图3中，图上的阴影区域示出经过冻干的高回收率区域。通过从1至5的定性分级***来评价良好的糕体结构，其中5为良好的立体糕体(solid cake)而1为坍塌的糕体。图4示出糕体结构的DOE结果。在盐浓度下，在制剂具有低量蔗糖和甘氨酸的阴影圈中观察到优良的糕体结构。图5示出稳定性数据，如由图上阴影圈区域所示在具有低量蔗糖和甘氨酸的制剂中观察到良好的稳定性。
结果共同表明在加速的温度(40℃)下通过8周的储存期，具有低量蔗糖和甘氨酸的制剂给出经过冻干的高回收率、良好的糕体结构以及优良的稳定性。
实施例3
在2-8℃下以及在加速的温度40℃下储存12周，对在高盐(308mM)和低量蔗糖(18mM)(在图6和图7中的实线)或低量蔗糖(6mg/ml，18mM)及甘氨酸(3mg/ml，80mM)(在图6和图7中的实线)的制剂中的FVIII稳定性进行评价。图6示出2-8℃稳定性数据，图7示出40℃稳定性数据。对于通过12周研究的两种制剂来说，该两种制剂均显示相似的稳定性曲线。
实施例4
在图8、图9和图10中示出在不同的储存条件下，在高剂量形式2000IU/小瓶的制剂和低剂量形式250IU/小瓶的制剂中的FVIII稳定性。在2-8℃下储存16周以及在加速的温度25℃和40℃下储存12周，对包含高盐308mM)和低量蔗糖(18mM)(在图8、图9和图10中含点的条)或包含高盐(308mM)和低量蔗糖(6mg/ml，18mM)及甘氨酸(3mg/ml，80mM)(在图8、图9和图10中含水平线的条)的两种制剂进行评价。对于通过12周研究的两种制剂来说，该两种制剂均显示相似的稳定性曲线。
以上实施例旨在说明本发明，可认为的是本领域技术人员会想到变体形式。因此，本发明的范围意在应由以下权利要求书所限定。

Claims (9)

1.一种稳定的无白蛋白冻干因子VIII制剂，其在水中重构时包含，
至多约250至320mM的NaCl，
至多约50mM的缓冲剂，其能够提供6.5至7.5的pH，
至多约1至5mM的CaCl2，
至多约10至25mM的二糖，
至多约20至80mM的甘氨酸，
至多每毫升约50至3000IU的因子VIII。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中缓冲剂为组氨酸。
3.根据权利要求2所述的组合物，其还包含在临界胶束浓度以上的量的非离子表面活性剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中二糖为蔗糖或海藻糖。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中FVIII为重组FVIII。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中rFVIII为比活性在8000至15000IU/mg之间的B结构域缺失的蛋白。
8.一种稳定的无白蛋白冻干重组因子VIII制剂，其在水中重构时包含，
至多约308mM的NaCl，
至多约50mM的组氨酸，其能够提供6.5至7.5的pH，
至多约1至5mM的CaCl2，
至多约10至25mM的蔗糖或海藻糖，
至多约40至80mM的甘氨酸，以及至多约50至3000IU的B结构域缺失的重组因子VIII。
9.如在权利要求1至8中任一项所限定的制剂或组合物用于治疗血友病的用途。
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