CN106365973B - 一种硫辛酸中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种硫辛酸中间体2‑(2‑乙氧基乙基)环己酮的合成方法，以双氧水和臭氧为引发剂，环己酮和乙烯基***发生自由基加成反应得到目的物，其特征在于，采用列管式反应器，将环己酮从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***和双氧水从物料进口2加入，臭氧从物料进口3通入，在反应器中连续混合反应，在列管式反应器物料出口收集产品，直至反应完全结束。本发明方法解决了制备2‑(2‑乙氧基乙基)环己酮诸多产业化问题，可实现连续反应，易于自动化操作，反应条件温和易控，产品收率及纯度较高，适于大规模工业化生产。

Description

一种硫辛酸中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的制备方法。
背景技术
2-(2-乙氧基乙基)环己酮，其结构如下式所示，是一种用于合成硫辛酸的重要中间体。
已报道的硫辛酸合成方法之一，是以环己酮为起始原料，先与乙烯基***进行自由基加成，然后再经过Baeyer-Villiger氧化得到内酯，接着内酯开环得到二氢硫辛酸，最后环合得到硫辛酸。
上述硫辛酸的合成路线如下：
其中第一步为自由基加成反应，采用环己酮与乙烯基***为原料，以二叔丁基过氧化物为引发剂发生自由基加成反应，反应结束后经蒸馏得到2-(2-乙氧基乙基)环己酮。为保证反应完全，现有的常规生产工艺中，加入了大大过量的环己酮，一方面导致了成本过高，另一方面，中间体粗品纯度偏低，需要蒸馏才能用于后续反应。此外，该步反应优化后的温度为140℃，反应时间6~8小时，能耗较高，且收率仅约60%（李传莹等，《α-硫辛酸的合成》，浙江大学硕士毕业论文，2002）。
所以有必要寻求一种操作更加简便，副反应更少，周期短，成本低的硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮合成新方法，对于促进硫辛酸原料药的经济技术发展有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，该制备方法简便、经济、环保安全性高，有利于该药品的工业化生产，能促进硫辛酸原料药的经济技术发展。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，以双氧水和臭氧为引发剂，环己酮和乙烯基***发生自由基加成反应得到目的物，其特征在于，采用列管式反应器，将环己酮从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***和双氧水从物料进口2加入，臭氧从物料进口3通入，在反应器中连续混合反应，在列管式反应器物料出口收集产品，直至反应完全结束。
所述自由基加成反应中原料环己酮与乙烯基***的投料摩尔比为1:1-1.5,优选1:0.8-1.2。
所述自由基加成反应中自由基引发试剂为过氧化氢/臭氧体系。
所述自由基加成反应中原料环己酮与过氧化氢的投料摩尔比为1:0.05-0.15，优选1:0.08-0.11。
所述自由基加成反应中自由基引发剂臭氧的浓度为11-16mg/L，优选13-15mg/L。
所述自由基加成反应的温度为：80-120℃，优选90-110℃。
所述自由基加成反应的时间为：1-2小时。
相比于文献报道技术，本发明所涉及的硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的制备方法，采用管式反应器，以双氧水和臭氧为引发剂，环己酮和乙烯基***发生自由基加成反应得到目的物，工艺过程简单，周期短，成本低，安全性高。本发明方法具体包括以下优点：
a)本发明方法与传统搅拌式反应比较，经管式反应器制备2-(2-乙氧基乙基)环己酮合成步骤简洁，操作简便，可连续反应，易于实现自动化操作；
b)本发明方法与传统的二叔丁基过氧化物反应体系比较，采用过氧化氢/臭氧体系作为自由基引发试剂条件温和易控，反应温度在80~120℃，且反应时间短，整个反应时间在1~2小时；
c) 本发明方法与在管式反应器中连续反应，充分完全，产品收率较文献提高了近20%；
d) 本发明方法由于不需要过量使用环己酮，产品纯度高，减少了蒸馏步骤，适于大规模工业化生产。
附图说明
图1 本发明硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮合成方法的工艺设备示意图。
具体实施方式
实施例1：
将环己酮（50.0kg，0.51mol）从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***（36.8kg，0.51mol）和过氧化氢（1.7kg，0.05mol）从物料进口2加入，进口3通入15mg/L的气态臭氧，在反应器中连续混合反应，反应温度保持90℃，停留时间2小时，在列管式反应器物料出口收集产品，得到2-（2-乙氧基乙基）环己酮76.4kg，纯度96.3%，收率88.0%。
实施例2：
将环己酮（50.0kg，0.51mol）从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***（29.6kg，0.41mol）和过氧化氢（1.7kg，0.05mol）从物料进口2加入，进口3通入13mg/L的气态臭氧，在反应器中连续混合反应，反应温度保持100℃，停留时间1.5小时，在列管式反应器物料出口收集产品，得到2-（2-乙氧基乙基）环己酮57.9kg，纯度95.5%，收率82.9%。
实施例3：
将环己酮（50.0kg，0.51mol）从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***（40.5kg，0.56mol）和过氧化氢（1.7kg，0.05mol）从物料进口2加入，进口3通入14mg/L的气态臭氧，在反应器中连续混合反应，反应温度保持110℃，停留时间1小时，在列管式反应器物料出口收集产品，得到2-（2-乙氧基乙基）环己酮73.8kg，纯度96.1%，收率85.0%。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，以双氧水和臭氧为引发剂，环己酮和乙烯基***发生自由基加成反应得到目的物，其特征在于，采用列管式反应器，将环己酮从物料进口1加入，将混匀的乙烯基***和双氧水从物料进口2加入，臭氧从物料进口3通入，在反应器中连续混合反应，物料在列管式反应器中反应完全后从物料出口放出收集直至反应完全结束。
2.根据权利要求1所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应中原料环己酮与乙烯基***的投料摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应中自由基引发试剂为过氧化氢/臭氧体系。
4.根据权利要求1所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应中原料环己酮与过氧化氢的投料摩尔比为1:0.05-0.15。
5.根据权利要求1所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应中自由基引发剂臭氧的浓度为11-16mg/L。
6.根据权利要求1所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应的温度为：80-120℃。
7.根据权利要求4所述硫辛酸中间体2-(2-乙氧基乙基)环己酮的合成方法，其特征在于：自由基加成反应的时间为：1-2小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1272487A (zh) * 1999-04-29 2000-11-08 国家医药管理局上海医药工业研究院 2－(2－取代乙基)环己酮新合成法
CN101607955A (zh) * 2008-06-18 2009-12-23 上海津力化工有限公司 一种低残留硫辛酸的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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微波辐射合成a-硫辛酸;周国平等;《化学试剂,》;20090331;第31卷(第3期);207-208，235 *

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